李浩詣，汪 云，黃 科

(第三軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，重慶 400038)

聯(lián)合用藥靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞的治療進(jìn)展

李浩詣，汪 云，黃 科

(第三軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，重慶 400038)

腫瘤干細(xì)胞；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；聯(lián)合用藥；惡性膠質(zhì)瘤；腫瘤靶向治療

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作為常見(jiàn)的惡性膠質(zhì)瘤，其等級(jí)系數(shù)高，致死性強(qiáng)。隨著腫瘤干細(xì)胞理論的提出，為腫瘤靶向治療提供了新的途徑。通過(guò)聯(lián)合用藥抑制生長(zhǎng)機(jī)制，阻止膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞的增殖，從而為靶向治療惡性膠質(zhì)瘤提供了可能。本文就聯(lián)合用藥靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 介紹

腫瘤的發(fā)生是一群失控的同質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞所組成，每個(gè)腫瘤細(xì)胞都具有獨(dú)立無(wú)限增殖的能力，并且通過(guò)轉(zhuǎn)移侵入其他機(jī)體組織造成腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散[1]。近年來(lái)，由于有些腫瘤細(xì)胞與干細(xì)胞具有相似的特性包括信號(hào)傳導(dǎo)通路、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞表面受體等，并提出了腫瘤干細(xì)胞的假說(shuō)。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生與腫瘤干細(xì)胞有關(guān)，為腫瘤靶向治療提供了新的突破點(diǎn)。傳統(tǒng)意義上的腫瘤治療包括手術(shù)切除、化療和放療，針對(duì)性并不強(qiáng)，惡性腫瘤的預(yù)后較差，術(shù)后生存率不高，復(fù)發(fā)的可能性也較大[2-4]。并且腫瘤細(xì)胞伴有較強(qiáng)的耐藥性機(jī)制，對(duì)傳統(tǒng)療法并不敏感[5]。因此，聯(lián)合靶向療法為腫瘤治療提供了新的途徑。

2 干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞

2.1 干細(xì)胞 干細(xì)胞具有持續(xù)自我更新并能夠促使同類細(xì)胞的成熟以及暫時(shí)擴(kuò)增細(xì)胞子代數(shù)量的潛能和相應(yīng)機(jī)體細(xì)胞的增殖能力。另外，這類干細(xì)胞擁有分化潛能，可以分化成體內(nèi)的各類組織，主要負(fù)責(zé)組織的再生和修復(fù)[6-8]。總之，干細(xì)胞是一類高等動(dòng)物體內(nèi)未充分分化、具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞。

2.2 腫瘤干細(xì)胞 在CD34+/CD38-表型的人急性髓性白血病、乳腺癌以及各細(xì)胞層次間都發(fā)現(xiàn)了一類具有自我更新、增殖能力，并與腫瘤細(xì)胞有相似特性的異質(zhì)性細(xì)胞[8-10]。在惡性腫瘤初期的生長(zhǎng)發(fā)育中，由一群在形態(tài)和表型方面具有致瘤性潛能的細(xì)胞亞群所構(gòu)成[11-15]，在一定程度上具由自我更新、不定向分化潛能[16-17]、異位再生性及高度耐藥性。腫瘤干細(xì)胞通過(guò)不對(duì)稱分裂方式進(jìn)行增殖，在不同的環(huán)境內(nèi)具有成瘤特性，其細(xì)胞膜表面的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體異常的發(fā)達(dá)，抗藥性較強(qiáng)[18]。同樣，腫瘤干細(xì)胞是一群具有異質(zhì)性的細(xì)胞群體，其細(xì)胞膜表面抗原、細(xì)胞漿內(nèi)的蛋白、生物效應(yīng)、增殖速率、代謝程度以及系統(tǒng)抗藥性各不相同[8,19-20]。多數(shù)信號(hào)級(jí)聯(lián)因子和能夠介導(dǎo)正常生理干細(xì)胞行為的基質(zhì)原件間相互作用及其正常發(fā)展過(guò)程都已被認(rèn)為在腫瘤生長(zhǎng)初期和發(fā)展過(guò)程中扮演了不可缺少的角色[21]。目前對(duì)于膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的研究表明，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞常用的標(biāo)志物是CD133+和CD15+,而CD15+是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞的特征且具有更高的致瘤性[22-24]。根據(jù)目前已達(dá)成的共識(shí)定論，腫瘤干細(xì)胞是一類在腫瘤組織內(nèi)擁有自我更新、不對(duì)稱分化并具有致瘤潛能的異質(zhì)性干細(xì)胞[25],其結(jié)果是維持腫瘤干細(xì)胞數(shù)目穩(wěn)定并產(chǎn)生腫瘤。

2.3 干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞的異同 腫瘤干細(xì)胞與干細(xì)胞之間的相似點(diǎn)：1)干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞之間具有相似的表面抗原；2)兩者生長(zhǎng)發(fā)育都具有較高的端粒酶活性；3)干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞都具有自我更新、無(wú)限增殖和不對(duì)稱分化的能力；4)具有相似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其代表性的通路包括Wnt、Notch、Sonic Hedgehog、EGFR等通路，這些都是目前認(rèn)為在干細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育及分化中其重要作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；5)兩者具有多數(shù)相同的轉(zhuǎn)錄因子，包括Sox2、Oct4、Nanog等，對(duì)維持干細(xì)胞的干性，調(diào)節(jié)干細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育具有重要的意義[26-27]；6)干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞有相似的重力密度。但兩者之間依然存在不同的特點(diǎn)：1)腫瘤干細(xì)胞通過(guò)不對(duì)稱分化，增殖產(chǎn)生異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞；2)腫瘤干細(xì)胞在腫瘤中含量非常低，但其致瘤性強(qiáng)[28-29]；而在機(jī)體各個(gè)組織中，都存在干細(xì)胞，其作用一般是對(duì)機(jī)體損傷進(jìn)行一定的修復(fù)作用；3)腫瘤干細(xì)胞的細(xì)胞膜表面ABCG2異?；钴S，其耐藥機(jī)制較強(qiáng)[18]。

2.4 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤被WHO組織認(rèn)定為第4級(jí)星形膠質(zhì)瘤，即使通過(guò)外科手術(shù)切除，放療和化療的方式來(lái)抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖，然而其治療效果并不明顯[5,30]。早期研究[31-32]證明膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)化療及放療都有一定的抵抗特性。由于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞可能與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)有一定的內(nèi)在聯(lián)系[33-36]。因此，傳統(tǒng)療法已經(jīng)不能滿足治療的需求。

3 聯(lián)合靶向治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞

3.1 阿司匹林聯(lián)合替莫唑胺靶向治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞 目前，在臨床膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中，廣泛使用且能夠抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖的藥物是替莫唑胺。替莫唑胺的用藥標(biāo)準(zhǔn)是每周期28 d以內(nèi)，每次持續(xù)用藥5 d，每天使用150～200 mg·m-2[37]。然而惡性膠質(zhì)瘤的多抗藥性較強(qiáng)，替莫唑胺半壽期短，不良反應(yīng)較明顯，對(duì)腫瘤的殺傷力較弱，靶向治療并不明顯。在膠質(zhì)瘤樣干細(xì)胞中，Wnt、STAT3通路活性較為明顯。因此,Shi等[38]提出利用阿司匹林聯(lián)合替莫唑胺用藥通過(guò)抑制Wnt通路治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。有研究[39-40]通過(guò)poly誘導(dǎo)合成微球，利用噴霧干燥技術(shù)，將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞毒性分別注入含有阿司匹林、替莫唑胺以及阿司匹林聯(lián)合替莫唑胺的微球中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：利用阿司匹林微球治療通過(guò)抑制Wnt通路的轉(zhuǎn)錄活性，可誘導(dǎo)體外具有活性的Ln229和U87細(xì)胞輕微的凋亡，并抑制其輕微的增殖。然而，與替莫唑胺單獨(dú)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相比，阿司匹林與替莫唑胺的聯(lián)合用藥對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抑制更加明顯。其可誘導(dǎo)Ln229和U87細(xì)胞較明顯的凋亡并抑制其增殖，對(duì)β-catenin信號(hào)、β-catenin/TCF4轉(zhuǎn)錄活性的抑制應(yīng)答、STAT3熒光素酶都具有較強(qiáng)的抑制作用以及下游的靶基因在一定程度上具有下調(diào)的趨勢(shì)，在腫瘤干細(xì)胞中β-catenin/tcf4轉(zhuǎn)錄活性較高。

3.1.1 阿司匹林與替莫唑胺用藥與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

3.1.1.1 Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Wnt信號(hào)通路在多數(shù)器官組織中具有高度的保守性，對(duì)胚胎學(xué)的發(fā)展具有重要的意義，并且在控制細(xì)胞自我更新、調(diào)節(jié)干細(xì)胞以及腫瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育中維持相對(duì)穩(wěn)定的平衡[41-43]。Wnt信號(hào)通路通常被Wnt信號(hào)配體激活，Wnt蛋白可與細(xì)胞表面Frizzled家族特殊受體及LRP家族相關(guān)的低密度脂蛋白受體復(fù)合物結(jié)合。促使細(xì)胞質(zhì)中的松散蛋白聚集至細(xì)胞膜下，松散蛋白可誘導(dǎo)GSK-3β發(fā)生磷酸化，使其與Axin脫離，拮抗Axin/GSK-3β復(fù)合物的形成，進(jìn)而阻斷β-catenin的磷酸化、泛素化降解，使得大量游離的β-catenin在細(xì)胞質(zhì)聚集并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。在細(xì)胞核內(nèi)，β-catenin將會(huì)與TCF/LEF家族的轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合，并啟動(dòng)激活下游的靶基因[43]。轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖及分化。在阿司匹林與替莫唑胺聯(lián)合用藥的治療中，阿司匹林可抑制Wnt通路中β-catenin/tcf4的轉(zhuǎn)導(dǎo)活性，同時(shí)能夠提高替莫唑胺對(duì)β-catenin轉(zhuǎn)錄活性的抑制效應(yīng)。通過(guò)測(cè)定Ln229和U87細(xì)胞，不難發(fā)現(xiàn)，阿司匹林通過(guò)抑制β-catenin轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡[38]。

3.1.1.2 STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 STAT3在神經(jīng)干細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育中具有重要的作用[44]，其依據(jù)腫瘤的基因型，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤致瘤和抑瘤方面扮演著重要的角色[45]。在神經(jīng)細(xì)胞中，STAT3能夠被睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子家族細(xì)胞活素受體激活，目的是STAT3能夠激活與絡(luò)氨酸激酶相關(guān)的JAK細(xì)胞活素受體。隨后，STAT3被募集到細(xì)胞活素受體上，當(dāng)?shù)?05號(hào)Tyr殘基被磷酸化后，STAT3被激活[44]。STAT3也可以被具有絡(luò)氨酸激酶活性的生長(zhǎng)因子受體直接激活，例如EGFR。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中STAT3的mRNA的水平與患者無(wú)進(jìn)展生存期以及總存活數(shù)有關(guān)[46]。STAT3也可與誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶和EGFR相互作用提高膠質(zhì)瘤的形成[47]。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞中，STAT3信號(hào)通路是非?；钴S的，其能夠保持細(xì)胞的存活，增殖能力以及多功能干性，并對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)有著重要的作用[48-50]。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞中通過(guò)誘導(dǎo)G1期阻滯并造成Cyclin D1下調(diào)和p21WAF1/CIP1上調(diào)來(lái)抑制STAT3通路，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。STAT3的抑制也可造成在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞中CD133+和c-Myc表達(dá)下調(diào)，并造成細(xì)胞凋亡[51]。

3.1.2 阿司匹林與替莫唑胺聯(lián)合用藥對(duì)腫瘤干細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響 惡性膠質(zhì)瘤的表型源于與細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)節(jié)通路有內(nèi)在關(guān)系的多能機(jī)制障礙[52]，其中對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞生長(zhǎng)最具影響的通路之一是Wnt/β-catenin信號(hào)通路，其通過(guò)β-catenin/TCF4轉(zhuǎn)錄復(fù)合體激活并作為下游相關(guān)效應(yīng)物激活的中心信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括AKT1[53]、AKT2[54]、和STAT3[55]。β-catenin的過(guò)度表達(dá)，不僅能維持惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的表型，也能通過(guò)抑制惡性膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡從而提高細(xì)胞的活性并提升細(xì)胞的多抗藥性能力[56-57]。

阿司匹林不僅對(duì)β-catenin信號(hào)有較明顯的抑制，而且也是作為臨床上廣泛使用的抗炎類藥物。服用阿司匹林能夠減少某些長(zhǎng)期腺癌的發(fā)病率，并且在藥理學(xué)方面能證明，阿司匹林對(duì)腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移有一定的阻礙作用[58]。因此選用阿司匹林治療惡性膠質(zhì)瘤，目的是為了提高替莫唑胺的藥效，對(duì)β-catenin通路的靶向抑制，從而提高惡性膠質(zhì)瘤的治療效果。

通過(guò)研究膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的表型發(fā)現(xiàn)，AKT信號(hào)的過(guò)度表達(dá)，能抵抗替莫唑胺的藥性[59-60]，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和惡性黑素瘤中，敲除PI3K/AKT信號(hào)因子能夠提高替莫唑胺的治療效果[61-62]。STAT3在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在一定程度的表達(dá)，其是致瘤的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，能夠提高惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和侵入力，亦能提高血管的再生能力，為惡性腫瘤的生長(zhǎng)提供豐富的血供[63]。Bcl-2是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因子，其表達(dá)與惡性腫瘤的發(fā)展與多抗藥性有關(guān)[64]， AKT與STAT3的表達(dá)下調(diào)，同樣可抑制Bcl-2的表達(dá)[57,65]。因此通過(guò)阿司匹林和替莫唑胺微球?qū)嶒?yàn)后，發(fā)現(xiàn)AKT的表達(dá)在Ln229和U87膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)都有下調(diào)，STAT3對(duì)替莫唑胺烷基化能力下降，說(shuō)明STAT3在一定程度上減少。阿司匹林和替莫唑胺微球?qū)嶒?yàn)證明，通過(guò)敲除β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而介導(dǎo)減少Bcl-2的表達(dá)、降低膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞的多抗藥性、抑制其增殖并促進(jìn)凋亡，提高替莫唑胺的治療效果。

3.2 Anti- galectin-1 siRNA與Anti-EGFR siRNA聯(lián)合降低膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的抗藥性 EGFR在腫瘤的發(fā)展中起到了關(guān)鍵的因素，能夠提高腫瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)及對(duì)藥物的抗性，galectin-1是一種細(xì)胞表面的糖蛋白，在肝腫瘤干細(xì)胞中的表達(dá)可能較活躍[66-67]。因此，Danhier等[68]提出利用Anti-galectin-1 siRNA和Anti-EGFR siRNA聯(lián)合，以殼聚糖接枝脂質(zhì)納米膠囊為載體，通過(guò)CED方式將藥物注入到小鼠體內(nèi)以及U87細(xì)胞培養(yǎng)基中，再將替莫唑胺注入，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤生長(zhǎng)明顯被抑制，從腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)角度說(shuō)明，此聯(lián)合用藥對(duì)腫瘤干細(xì)胞的增殖起到了明顯的抑制。

3.2.1 siRNA與殼聚糖接枝脂質(zhì)納米膠囊靶向腫瘤干細(xì)胞的特點(diǎn) siRNA是由21～23個(gè)核苷酸組成的雙鏈RNA，其能夠激發(fā)與之互補(bǔ)的目標(biāo)mRNA的沉默。單獨(dú)使用siRNA治療是有幾個(gè)不利的條件：1)siRNA帶負(fù)電荷，無(wú)法穿過(guò)細(xì)胞膜與胞漿內(nèi)的靶分子結(jié)合[69-71]；2)siRNA被注入到血液中后，呈現(xiàn)在血液和細(xì)胞漿中的核酸酶會(huì)使siRNA快速變性失活；3)血液中的免疫作用可能也會(huì)使siRNA變性失活[72]。殼聚糖接枝脂質(zhì)納米膠囊作為EGFR抗體和galectin-1抗體siRNA的載體，其有利條件：1)移接的幾丁聚糖具有正電性；2)無(wú)毒性并具有生物學(xué)適應(yīng)性[73]。目前，siRNA治療成為現(xiàn)今醫(yī)學(xué)抑制腫瘤增殖的熱點(diǎn)，利用siRNA靶向治療腫瘤干細(xì)胞，干擾其細(xì)胞漿內(nèi)具有分裂，增殖表達(dá)的mRNA,從而達(dá)到對(duì)腫瘤治療的目的。

3.2.2 Anti-galectin-1 siRNA與Anti-EGFR siRNA聯(lián)合替莫唑胺治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 在腫瘤細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)的EGFR和galectin-1能夠?qū)е聦?duì)替莫唑胺明顯的抗藥性[74]。在40%～70%的腫瘤患者中，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的EGFR都存在過(guò)表達(dá)和較活躍的特性。這說(shuō)明特異性的突變EGFR形成和表達(dá)將提高腫瘤的增殖能力[75-76]。同樣，EGFR在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中也起到了關(guān)鍵性的因素，其在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中的mRNA分子水平較高[75]。利用siRNA治療后，將腫瘤中EGFR和galactin-1敲除,我們發(fā)現(xiàn)，siRNA的活性效應(yīng)持續(xù)近1周，這說(shuō)明了siRNA活性的短暫特性[66]。因此，依據(jù)腫瘤是否被治療，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的組成成分不盡相同[77]。

利用Anti-galactin-1 siRNA與Anti-EGFR siRNA聯(lián)合治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖抑制較明顯，通過(guò)上述研究得知，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中g(shù)alactin-1與EGFR的mRNA表達(dá)水平明顯降低[68]?？傊?，Anti-galectin-1 siRNA與Anti-EGFR siRNA聯(lián)合能夠降低膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的抗藥性，從而達(dá)到抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖的目的。

4 聯(lián)合用藥靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞的治療意義

聯(lián)合用藥治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞是當(dāng)今的腫瘤醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)。Zhao等[78]通過(guò)鹽酸厄洛替尼與紫草醌聯(lián)合降低EGFR的磷酸化，從而有可能降低膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)鹽酸厄洛替尼的抗藥性，達(dá)到治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效。EGFR在腫瘤干細(xì)胞中表達(dá)較高，很可能是降低腫瘤干細(xì)胞表面的EGFR，來(lái)抑制腫瘤干細(xì)胞的增殖,導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)停滯。聯(lián)合用藥靶向治療惡性腫瘤的意義：1)從根源上抑制腫瘤的增殖;2)對(duì)腫瘤干細(xì)胞細(xì)胞表面的標(biāo)志物靶向性更強(qiáng);3)通過(guò)聯(lián)合用藥能夠增加腫瘤干細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞表面的通透性，降低其抗藥能力，利于藥物的吸收;4)聯(lián)合用藥能夠提高藥物的藥效特性，對(duì)惡性膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的殺傷力更強(qiáng)。目前，聯(lián)合用藥治療針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞治療依然處于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中，尚未在臨床中施行。

5 問(wèn)題與展望

隨著目前腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)的興起，對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療也不僅局限于單一的藥物。雖然如此，但仍有許多關(guān)鍵問(wèn)題尚未解決，如聯(lián)合用藥是否對(duì)血腦屏障起到一定的損傷作用，對(duì)機(jī)體的毒副反應(yīng)是否更強(qiáng)，以及靶點(diǎn)是否有效等問(wèn)題，目前還尚未研究清楚，因此，聯(lián)合用藥治療腫瘤干細(xì)胞可以說(shuō)打破了傳統(tǒng)的治療方式，但是更多的機(jī)制需要進(jìn)一步的研究才有可能從根本上找到治療腫瘤的方法。

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李浩詣(1995-)，男，學(xué)士在讀，參與膠質(zhì)瘤干細(xì)胞增殖分化相關(guān)研究。E-mail:627269051@qq.com

汪云(1980-)，女，博士，講師，主要從事膠質(zhì)瘤干細(xì)胞增殖分化相關(guān)研究。E-mail：yunwang30@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.01.029

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1673-5412(2017)01-0088-06

2015-07-23)