楊鵬，武志峰

（1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，山西太原03000；2.山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院CT室，山西太原030000）

肺間質(zhì)性疾病合并肺癌CT表現(xiàn)進展

楊鵬1，武志峰2

（1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，山西太原03000；2.山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院CT室，山西太原030000）

肺間質(zhì)纖維化患者的肺癌患病率（9.8%～38.0%）高于普通人群（2.0%～6.4%），在肺纖維化患者中不僅檢出高表達的癌標(biāo)志物，還檢測出標(biāo)志基因的異常表達，其他影響肺間質(zhì)的疾病有同樣趨勢。對肺間質(zhì)性疾病若能通過影像學(xué)表現(xiàn)準(zhǔn)確診斷早期肺癌，將極有利于臨床早期診斷、治療及判斷預(yù)后。認(rèn)識肺間質(zhì)纖維化背景下早期肺癌的CT表現(xiàn)及相關(guān)可能的病理基礎(chǔ)，將有助于對其進行早期診斷。

肺疾病，間質(zhì)性；肺腫瘤；體層攝影術(shù)，X線計算機；病理學(xué)

20世紀(jì)中葉，國外學(xué)者就已認(rèn)識到肺纖維化患者具有較高的肺癌發(fā)病率，經(jīng)常在特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者尸體解剖中發(fā)現(xiàn)有下呼吸道上皮細胞的化生與增生，而在纖維化患者中，部分患者同時患有肺癌［1］，這提示肺纖維化的發(fā)生可能與肺癌的早期活動有關(guān)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在肺纖維化患者的纖維化區(qū)域中常可見多種不典型上皮增生，往往進展為具有侵襲性的腫瘤細胞。這提示了肺間質(zhì)纖維化臨床演變過程中有發(fā)生惡變的可能。隨著流行病學(xué)的調(diào)查，這一觀點也逐漸得到了證實。

1 流行病學(xué)

流行病學(xué)顯示多種危險因素都可直接或間接增加肺纖維化患者肺癌的發(fā)病率，如吸煙、男性、高齡、職業(yè)接觸及暴露在某種環(huán)境之中等［2］。反之，導(dǎo)致人類肺癌的職業(yè)因素同時也可導(dǎo)致肺纖維化的產(chǎn)生，如石棉、金屬粉塵、無機砷化合物等，說明肺纖維化與肺癌之間有某些共性和聯(lián)系［3］。IPF合并肺癌多發(fā)生于50歲以上，平均發(fā)病年齡為57歲，男性多于女性；臨床癥狀主要為干咳、活動后呼吸困難及吸氣性爆裂音，25%～50%的患者可出現(xiàn)杵狀指，并伴肺功能異常，肺功能異常主要為中重度限制性通氣功能障礙和（或）彌散功能障礙。

關(guān)于肺間質(zhì)纖維化伴發(fā)肺癌發(fā)病率的研究在不同的國家均有報道，但不同機構(gòu)間的報道各有差異。英國等西方國家間質(zhì)纖維化并發(fā)肺癌的發(fā)病率為4.8%～8.0%，韓國為13.1%，日本為48.2%，中國為12.2%～16.5%，均高于普通人群的發(fā)病率（2.0%～6.4%）［4-6］。

2 基因、細胞及蛋白水平的聯(lián)系

以往的大量文獻已證實肺纖維化與肺癌之間的密切關(guān)系。大量學(xué)者在分子水平及行為習(xí)慣發(fā)病因素等方面進行研究的同時，對間質(zhì)纖維化伴肺癌的基因水平發(fā)病因素及可能的原因亦進行深度的研究，其中常見的幾種與肺癌相關(guān)的基因及關(guān)聯(lián)可能如下：p53基因是目前人類所發(fā)現(xiàn)的與腫瘤發(fā)病相關(guān)性最大的抑癌基因；以往研究發(fā)現(xiàn)肺纖維化疾病中存在p53基因突變及變異的p53蛋白積累，而p53蛋白的積累和變異發(fā)生在肺癌的早期階段［7］；Kuwano等［8］研究發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)性肺疾病患者纖維化周邊鱗狀上皮化生中p53基因變異率較高，且多見于肺周邊。這些都提示肺纖維化與肺癌的早期活動有關(guān)。

FHIT基因被認(rèn)為是多種腫瘤的抑癌基因，Uematsu等［9］發(fā)現(xiàn)在IPF患者損傷后的化生組織與細支氣管上皮中，F(xiàn)HIT位點的雜合性丟失發(fā)生的頻率達52%。73%的IPF合并肺癌者FHIT基因表現(xiàn)出雜合性丟失，不合并肺癌的IPF患者僅為17%，且在IPF患者中FHIT蛋白表達減少。這說明FHIT等位基因的缺失可能參與IPF患者并發(fā)肺癌的發(fā)病機制。研究［10］表明肺間質(zhì)纖維化和肺癌患者都有SFTPA2基因的改變，而在正常及散發(fā)的間質(zhì)纖維化患者中無SFTPA2突變，說明肺纖維化和肺癌在發(fā)病機制上存在必然聯(lián)系。

Takahashi等［11］在類似研究中不僅發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病伴肺癌者p53基因突變，還發(fā)現(xiàn)其Ⅰ型肺泡上皮細胞ras蛋白表達頻率明顯高于單純間質(zhì)性肺疾病患者，還檢測到K-ras基因12密碼變異，并認(rèn)為Ⅰ型肺泡上皮ras蛋白過度表達和肺組織K-ras基因12密碼變異可能誘導(dǎo)間質(zhì)肺疾病發(fā)生肺癌。脆性組氨酸三聯(lián)體是抑癌基因，研究［11］發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)性肺疾病肺損傷后的化生組織及支氣管上皮中可見該基因的缺失和突變，此被認(rèn)為是肺癌發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

此外，p16INK4基因、Fas/Fas配體、SPARC蛋白、轉(zhuǎn)化因子β、表皮生長因子（EGFR）等表達異常均被認(rèn)為與肺纖維化及肺癌的發(fā)生有一定關(guān)系［12-15］。

3 間質(zhì)性改變的病因分析

肺間質(zhì)改變在CT圖像上主要表現(xiàn)為小葉間隔及小葉內(nèi)間隔增厚，同時伴肺內(nèi)廣泛的纖維索條影及囊腔形成，雙肺外周伴磨玻璃密度影、網(wǎng)格狀影，晚期可伴肺結(jié)構(gòu)變形、支氣管牽拉性擴張及細支氣管擴張、蜂窩肺的改變。作為肺部常見的影像征象，肺間質(zhì)性改變的形成原因常較復(fù)雜，主要有以下幾個方面：①特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，是一種無明確原因的間質(zhì)性肺炎和纖維化疾病，可能與免疫、基因異常和病毒有關(guān)；②肺泡的長期慢性炎性改變，肺泡內(nèi)淋巴細胞浸潤，嚴(yán)重者出現(xiàn)肺泡彌漫出血，成纖維細胞增殖，膠原沉積，形成間質(zhì)纖維化，病情進展出現(xiàn)肺泡腔內(nèi)機化，間質(zhì)纖維化肺泡塌陷，甚至蜂窩肺的形成；③粉塵接觸或職業(yè)暴露的并發(fā)癥，長期存在粉塵接觸史的患者，由于外來粉塵長期積聚于小葉間隔及小葉內(nèi)間質(zhì)，導(dǎo)致肺內(nèi)巨噬細胞、成纖維細胞增生及纖維膠質(zhì)增多，隨病程進展，雙肺小葉間隔增厚伴彌漫的纖維化［16-18］。

4 CT征象及相關(guān)病理基礎(chǔ)分析

典型早期肺癌的HRCT征象多為實性的圓形或類圓形腫塊，可位于肺門周圍或外周肺野。對于間質(zhì)性肺疾病基礎(chǔ)上伴發(fā)肺癌的患者，其CT圖像的特點常與典型肺癌表現(xiàn)不完全相同，前者腫瘤病灶多位于肺外周帶、鄰近纖維化或肺氣腫的囊腔周圍，且形態(tài)多發(fā)不規(guī)則，很難見類似于典型肺癌的形狀。Yoshida等［19］研究表明，48%的肺癌患者中腫瘤表現(xiàn)為不規(guī)則形（通常是星狀、片狀或不規(guī)則的磨玻璃密度影）和缺乏典型原發(fā)性肺癌的表現(xiàn)（如毛刺、分葉等）。隨著病程進展，這些不規(guī)則形腫瘤會逐漸生長，形成圓形或類圓形，此時與典型的肺癌表現(xiàn)類似。早期或體積小的肺癌病灶常由于其不規(guī)則的形態(tài)導(dǎo)致漏診或誤診［8，19］。

間質(zhì)性肺改變特殊影像表現(xiàn)與其病理過程關(guān)系密切，而蜂窩肺區(qū)的上皮不典型增生是發(fā)生肺癌的關(guān)鍵，并被認(rèn)為是肺癌的癌前病變［20］。以往研究［20］表明肺癌多發(fā)生于肺的周邊區(qū)域，且腫瘤位于肺纖維化區(qū)域的比例遠高于中心肺區(qū)域。Sakai等［21］通過觀察普通型間質(zhì)性肺炎蜂窩區(qū)的上皮不典型增生，推測肺癌的發(fā)生與肺纖維化的原發(fā)部位有密切關(guān)系。以往研究多強調(diào)病灶以下葉為主，且在纖維化區(qū)域更常見，特別是在正常肺組織與肺纖維化囊腔之間的移行區(qū)［22］。在腫瘤生長過程中，起源于肺纖維化區(qū)域的腫瘤細胞可能避開陳舊的纖維化區(qū)域，這可能是由于纖維化區(qū)域質(zhì)地較硬，不利于腫瘤細胞生長［23］。同時這也是對肺癌病灶呈不規(guī)則形狀的一個解釋，在Kishi等［23］的研究中僅少數(shù)腫瘤發(fā)生在間質(zhì)性病灶中間的蜂窩囊腫區(qū)，通常認(rèn)為在纖維囊腔之間無正常肺組織，該區(qū)域聚集大量纖維化組織結(jié)構(gòu)而缺乏肺組織，這也是肺癌很少發(fā)生在相鄰囊腔之間的原因［23-24］。因此，仔細觀察肺纖維化區(qū)域及周圍肺組織才能為發(fā)現(xiàn)腫瘤提供有力證據(jù)。日常工作中，若發(fā)現(xiàn)肺纖維化囊變區(qū)域的肺野內(nèi)出現(xiàn)局部密度增高時，即使不是典型的腫塊或僅表現(xiàn)為斑片狀高密度影，也應(yīng)引起足夠重視。

纖維性肺泡炎（又稱IPF）患者的支氣管肺泡灌洗液中癌胚抗原濃度較高，特別是伴肺癌者也有報道。這樣高水平的癌胚抗原可能是癌前上皮化生和增生的一個標(biāo)志，可能反映了在肺間質(zhì)纖維化的臨床過程中肺癌的更大風(fēng)險。肺纖維化引發(fā)癌癥的確切機制仍未知，其中一種推測為，肺纖維化的瘢痕可引起淋巴管阻塞，致使局部潛在致癌的物質(zhì)增加［3］。此外，隱源性纖維性肺泡炎所引起的肺泡內(nèi)皮細胞的增生可能會導(dǎo)致肺泡細胞癌發(fā)病率增加［4］。

Sakai等［21］的研究表明，肺間質(zhì)纖維化伴肺癌者病灶中出現(xiàn)的透亮區(qū)常是病灶內(nèi)的含氣支氣管或是間質(zhì)纖維化形成的蜂窩肺的囊腔，而非常見的腫瘤細胞缺血壞死后排出所形成的空洞結(jié)構(gòu)。另外，腫瘤邊緣較毛糙，常提示原位癌或者鱗狀上皮化生的細胞延肺泡壁生長。肺間質(zhì)纖維化伴肺癌者的雙肺中，腫瘤一側(cè)肺組織密度高于對側(cè)，此現(xiàn)象被認(rèn)為是由于腫瘤周圍蜂窩肺的間隔增厚導(dǎo)致［25］；增厚的肺間隔則是腫瘤細胞沿蜂窩肺壁生長或蜂窩壁細胞的化生而來；阻塞性肺炎及蜂窩區(qū)小葉間隔增厚是鄰近腫瘤蜂窩肺間隔增厚的組織學(xué)病因。

以往研究［26］中，在慢性間質(zhì)性肺炎的背景下，含有空氣支氣管征的結(jié)節(jié)常被認(rèn)為是肺癌。一般來說，腫瘤的磨玻璃部分對應(yīng)為部分充氣的肺組織或支氣管肺泡細胞癌的腫瘤細胞，腫瘤細胞沿蜂窩壁生長，不形成腫塊。同樣，Henschke等［27］報道的彌漫性細支氣管肺泡癌患者CT圖像也僅表現(xiàn)為充氣實變影。彌漫的實性混雜密度影也被看作是肺癌伴IPF可能的CT表現(xiàn)。而實性部分或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)可能對應(yīng)的是腺癌和其他組織學(xué)類型的腫瘤。結(jié)節(jié)類型出現(xiàn)的頻率可能取決于癌組織病理亞型的發(fā)病率。另一個解釋是：在間質(zhì)性肺炎的背景下磨玻璃密度結(jié)節(jié)未能明確顯示，直到周圍間質(zhì)性肺炎由磨玻璃密度演變?yōu)閷嵭浴?/p>

對伴發(fā)纖維化的肺癌患者腫瘤的組織學(xué)類型在許多報道中也是有差異的，一些研究［21］認(rèn)為，鱗狀細胞癌是伴發(fā)纖維化肺癌患者最常見的組織學(xué)類型；結(jié)合既往的大量文獻，多數(shù)報道以腺癌為最常見，其次為鱗癌，同時還存在相對少見的其他肺癌的組織學(xué)類型，如小細胞癌、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等［6］。

總之，間質(zhì)纖維化基礎(chǔ)上伴發(fā)早期肺癌時，其CT圖像往往是典型肺癌的征象，可能僅表現(xiàn)為一個星芒狀、帶狀的不規(guī)則形態(tài)病灶，多位于雙肺外周，并多與肺纖維化的囊腔（即蜂窩肺）毗鄰；早期腫瘤不僅無規(guī)則的形態(tài)，且其密度也與典型的實性腫塊不同，可僅表現(xiàn)為磨玻璃密度影，隨著腫瘤的生長密度逐漸增大，表現(xiàn)為實性腫塊，同時可能伴病灶內(nèi)的透亮區(qū)及同側(cè)肺組織的密度增高。這些均為間質(zhì)纖維化伴發(fā)肺癌的間接征象，應(yīng)引起注意。

5 展望

肺間質(zhì)纖維化基礎(chǔ)上的早期肺癌做到早期發(fā)現(xiàn)及診斷較困難，肺間質(zhì)纖維化患者本身有氣短、咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀。當(dāng)伴發(fā)肺癌時，通常肺纖維化所帶來的癥狀會掩蓋早期肺癌臨床癥狀，從而延誤肺癌的早期診斷。胸部CT作為肺部腫瘤的篩選手段，具有獨特優(yōu)勢，可有效顯示肺癌的形態(tài)、大小、部位、范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移等。此外，MSCT具有很高的空間分辨力和迅速的掃描速度，幾乎不受呼吸運動影響，能夠很好地顯示病灶及周圍肺組織的其他細節(jié)，這對于腫瘤手術(shù)方案的制訂非常重要。

［1］Haddad R，Massaro D.Idiopathic diffuse interstitial pulmonary fibrosis（fibrosing alveolitis），atypical epithelial proliferation and lung cancer［J］.Am JMed，1968，45：211-219.

［2］Li J，Yang M，Li P，et al.Idiopathic pulmonary fibrosis will increase the risk of lung cancer［J］.Chin Med J（Engl），2014，127：3142-3149.

［3］Kwak N，Park CM，Lee J，et al.Lung cancer risk among patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema［J］.Respir Med，2014，108：524-530.

［4］Bouros D，Hatzakis K，Labrakis H，et al.Association of malignancy with diseases causing interstitial pulmonary changes［J］.Chest，2002，121：1278-1289.

［5］Ma Y，Seneviratne CK，Koss M.Idiopathic pulmonary fibrosis and malignancy［J］.Curr Opin Pulm Med，2001，7：278-282.

［6］Goto T，Maeshima A，Oyamada Y，et al.Idiopathic pulmonary fibrosis as a prognostic factor in non-small cell lung cancer［J］.Int J Clin Oncol，2014，19：266-273.

［7］BennettWP，Colby TV，Travis WD，et al.p53 protein accumu lates frequently in early bronchial neoplasia［J］．Cancer Res，1993，53：4817-4822．

［8］Kuwano K，Hagimoto N，Tanaka T，et al．Expression of apoptosisregulatory genes in epithelial cells in pulmonary fIbrosis inmice［J］．J Pathol，2000，190：221-229．

［9］Uematsu K，Yoshimura A，Gemma A，et al.Aberrations in the fragile histidine triad（FHIT）gene in idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Cancer Res，2001，61：8527-8533.

［10］Wang Y，Kuan PJ，Xing C，et al.Genetic defects in surfactant protein A2 are associated with pulmonary fibrosis and lung cancer［J］.Am J Hum Genet，2009，84：52-59.

［11］Takahashi T，Munakata M，Ohtsuka Y，et al.Expression and alteration of ras and p53 proteins in patients with lung carcinoma accompanied by idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Cancer，2002，95：624-633.

［12］Golan-Gerstl R，Wallach-Dayan SB，Amir G，et al.Epithelial cell apoptosis by fas ligand-positive myofibroblasts in lung fibrosis［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2007，36：270-275.

［13］Wallach-Dayan SB，Golan-Gerstl R，Breuer R.Evasion of myofibroblasts from immune surveillance：a mechanism for tissue fibrosis［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2007，104：20460-20465.

［14］Demopoulos K，Arvanitis DA，Vassilakis DA，et al.MYCL1，F(xiàn)HIT，SPARC，p16（INK4）and TP53 genes associated to lung cancer in idiopathic pulmonary fibrosis［J］.J Cell Mol Med，2002，6：215-222.

［15］Lee T，Park JY，Lee HY，et al.Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis：clinical characteristics and impact on survival［J］.Respir Med，2014，108：1549-1555.

［16］Yamauchi H，Bando M，Baba T，et al.Clinical course and changes in high-resolution computed tomography findings in patients with idiopathic pulmonary fibrosis without honeycombing［J］.PLoS One，2016，11：e0166168.

［17］Webb WR，Muller NL，Naidich DP.高分辨率肺部CT［M］.潘紀(jì)戍，譯.3版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2007：8.

［18］Vancheri C.Common pathyways in idiopathic pulmonary fibrosis and cancer［J］.Eur Respir Rev，2013，22：265-272.

［19］Yoshida R，Arakawa H，Kaji Y.Lung cancer in chronic interstitial pneumonia：early manifestation from serial CT observations［J］.AJR Am J Roentgenol，2012，199：85-90.

［20］朱佳彤，呂卓.肺間質(zhì)纖維化合并肺癌的MSCT影像學(xué)表現(xiàn)［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（15）：110-111.

［21］Sakai S，Ono M，Nishio T，et al.Lung cancer associated with diffuse pulmonary fibrosis：CT-pathologic correlation［J］.J Thorac Imaging，2003，18：67-71.

［22］Khan KA，Kennedy MP，Moore E，et al.Radiological characteristics，histological features and clinical outcomes of lung cancer patients with coexistent idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Lung，2015，193：71-77.

［23］Kishi K，Homma S，Kurosaki A，et al.High-resolution computed tomography findings of lung cancer associated with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.J Comput Assist Tomogr，2006，30：95-99.

［24］Hansell DM，Bankier AA，MacMahon H，et al.Fleischner Society：glossary of terms for thoracic imaging［J］.Radiology，2008，246：697-722.

［25］Park J，Kim DS，Shim TS，et al.Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Eur Respir J，2001，17：1216-1219.

［26］Lee HJ，Im JG，Ahn JM，et al.Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis：CT findings［J］.J Comput Assist Tomogr，1996，20：979-982.

［27］Henschke CI，Yankelevitz DF，Mirtcheva R，et al.CT screening for lung cancer：frequency and significance of part-solid and nonsolid nodules［J］.AJR Am J Roentgenol，2002，178：1053-1057.

2016-10-20）

10.3969/j.issn.1672-0512.2017.04.037

武志峰，E-mail：wuzhifeng2004@126.com。