高海波， 張雅微， 胡建康， 楊 洲， 蘇曉清

江西萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，萍鄉(xiāng) 337000

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短篇報(bào)道

IL-2和IL-6水平對(duì)Graves病患者131碘治療預(yù)后的影響

高海波， 張雅微， 胡建康， 楊 洲， 蘇曉清

江西萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，萍鄉(xiāng) 337000

Graves病； 甲亢； 白細(xì)胞介素-2； 白細(xì)胞介素-6；131碘治療； 預(yù)后

Graves病(簡(jiǎn)稱(chēng)GD)系一種器官特異性自身免疫性疾病，與機(jī)體免疫功能紊亂有關(guān)，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前的研究表明，細(xì)胞因子尤其是IL-2、IL-6參與了其發(fā)生、發(fā)展，與GD131碘治療預(yù)后密切相關(guān)。但關(guān)于131碘治療后不同時(shí)期、不同預(yù)后間細(xì)胞因子變化的研究較少，且GD患者治療前后IL-2濃度變化現(xiàn)有的研究結(jié)果不一。本研究通過(guò)檢測(cè)GD患者131碘治療前及治療后不同時(shí)期、不同預(yù)后IL-2、IL-6濃度的變化，旨在探討細(xì)胞因子與GD發(fā)生、發(fā)展及與131碘治療后疾病預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 病例資料及分組

選取2013年7月～2015年1月在萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院采用131碘治療的初治GD患者61例，其中男25例，女36例，平均年齡(38±21)歲，對(duì)照組10例來(lái)自該院健康體檢者，排除甲亢及其它自身免疫性疾病，平均年齡(40±22)歲。GD診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有高代謝癥群；②有甲亢相關(guān)體征；③甲狀腺功能及抗體檢查提示FT3、FT4升高，TSH降低，TRAb升高；④排除甲狀腺炎所致一過(guò)性甲亢。61例GD患者131碘治療后第3、6個(gè)月隨訪(fǎng)，按第6個(gè)月甲狀腺功能檢查結(jié)果不同分為3組：甲亢治愈組(甲亢臨床癥狀、體征消失，F(xiàn)T3、FT4、TSH均恢復(fù)正常)33例；甲亢緩解組(甲亢臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，F(xiàn)T3、FT4升高，但較前下降，TSH仍降低)12例；甲減組(無(wú)或有甲減相關(guān)癥狀，F(xiàn)T3、FT4降低，TSH升高)16例。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)

61例GD患者于治療前、治療后第3個(gè)月、6個(gè)月清晨空腹抽取靜脈血5 mL，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)FT3、FT4、TSH水平，試劑盒由羅氏公司提供；采用放射免疫分析法檢測(cè)IL-2、IL-6濃度，試劑盒由北京華英生物科技有限公司提供，按說(shuō)明書(shū)操作。批內(nèi)差異<6%，批間差異<10 %。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 GD患者治療前后各指標(biāo)比較

與對(duì)照組比較，GD患者治療前IL-2、IL-6均明顯升高(均P<0.05)；治療后3個(gè)月、6個(gè)月均明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；治療6個(gè)月后進(jìn)一步下降，與治療3個(gè)月比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 不同預(yù)后GD患者各指標(biāo)比較

3組中IL-2、IL-6水平治療前均明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)，治療后逐步下降，治療后6個(gè)月時(shí)與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。甲亢緩解組IL-2、IL-6水平在治療后6個(gè)月較治療前下降(均P<0.05)；甲減組治療后3個(gè)月、6個(gè)月較治療前下降(均P<0.05)；甲亢治愈組IL-2水平治療前與治療后各時(shí)期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，但I(xiàn)L-6水平在治療后6個(gè)月時(shí)較治療前下降(P<0.05)。組間比較，各組IL-2水平于治療各時(shí)期無(wú)顯著差異，甲亢緩解組治療前IL-6水平明顯高于甲減組(P<0.05)，治療后6個(gè)月，甲亢緩解組IL-6水平明顯高于治愈組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

檢測(cè)時(shí)點(diǎn)nIL-2(pg/mL)IL-6(pg/mL)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(μU/mL)對(duì)照組1032.78±4.86129.32±12.755.31±1.0618.37±3.522.10±0.95治療前6140.39±6.55*158.50±22.86*26.38±12.6659.14±22.130.01±0.00治后3個(gè)月6136.47±7.94*#141.96±21.22*#10.07±4.9219.93±14.973.89±3.64治后6個(gè)月6133.99±5.01#△132.70±16.36#△6.28±3.6317.85±16.104.63±1.74

與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05；與治后3個(gè)月時(shí)比較，△P<0.05；FT3、FT4正常值范圍分別為3.1～6.8 pmol/L、12～22 pmol/L，TSH正常值范圍為0.27～4.2 μU/mL。

組別IL-2(pg/mL)IL-6(pg/mL)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(μU/mL)對(duì)照組(n=10)32.78±4.80129.32±12.755.31±1.0618.37±3.522.10±0.95甲亢緩解組(n=12) 治療前42.78±7.65*164.92±18.03*24.57±14.5657.09±26.710.01±0.00 治療后3個(gè)月42.52±10.61160.74±7.9616.58±5.1239.52±10.300.18±0.09 治療后6個(gè)月36.69±6.41#135.21±10.28#13.31±3.7027.38±2.610.20±0.11甲減組(n=16) 治療前41.43±6.07*158.80±18.90*27.44±12.3460.82±22.830.01±0.00 治療后3個(gè)月35.02±6.77#136.84±24.08#2.64±2.138.15±6.7338.31±33.46 治療后6個(gè)月33.80±5.21#135.16±17.24#2.52±1.068.09±4.2844.06±33.06甲亢治愈組(n=33) 治療前38.17±6.28*155.18±28.75*26.09±12.8958.32±20.590.01±0.00 治療后3個(gè)月34.86±7.27137.98±16.617.48±2.9921.34±3.481.09±0.35 治療后6個(gè)月32.68±3.84126.85±17.93#5.33±1.2217.83±3.002.17±0.45

與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05；FT3、FT4正常值范圍分別為3.1～6.8 pmol/L、12～22 pmol/L，TSH正常值范圍為0.27～4.2 μU/mL。

2.3 相關(guān)性分析

IL-2水平與IL-6水平呈正相關(guān)(r=0.56，P<0.05)，然而IL-2、IL-6水平與FT3、FT4水平均無(wú)明顯相關(guān)性。

3 討論

GD的發(fā)病有逐年升高的趨勢(shì)，131碘治療GD因其優(yōu)點(diǎn)眾多而被越來(lái)越多的患者和醫(yī)生所采用[1]。131碘治療GD的最大缺點(diǎn)為甲狀腺機(jī)能減退癥發(fā)生率較高[2]，哪些因素影響GD發(fā)生、發(fā)展及131碘治療的預(yù)后仍不太明確。近來(lái)的研究表明細(xì)胞因子參與了GD的發(fā)病機(jī)制，與GD131碘治療的預(yù)后有關(guān)，但相關(guān)研究較少，且結(jié)果并不一致。

細(xì)胞因子在參與GD等自身免疫性疾病的啟動(dòng)、進(jìn)展和臨床終結(jié)的過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)和介導(dǎo)作用。Th1主要分泌IL-2、IFN-γ和腫瘤壞死因子等，介導(dǎo)細(xì)胞免疫，而Th2主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等，與體液免疫相關(guān)，其主要功能為刺激B細(xì)胞增殖并產(chǎn)生抗體。

IL-2可激活T細(xì)胞，并能促進(jìn)其生長(zhǎng)，刺激T細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞分裂周期。IL-2能增強(qiáng)T細(xì)胞的殺傷活性，在體外它與IL-4、IL-5和IL-6一起共同誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc)的產(chǎn)生，并使其活性大大增強(qiáng)，延長(zhǎng)其生長(zhǎng)期。在體內(nèi)IL-2也能增強(qiáng)抗原誘導(dǎo)的Tc活性，甚至可以輔助抗原和半抗原直接在祼鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生Tc[3-4]。治療前GD患者IL-2水平是否高于對(duì)照組文獻(xiàn)報(bào)道并不一致[5-10]，本研究中，治療前GD患者IL-2水平明顯高于對(duì)照組，131碘治療后IL-2濃度逐步降低，與治療前比較治療后3個(gè)月、6個(gè)月其濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后6個(gè)月與3個(gè)月相比差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后6個(gè)月IL-2濃度與對(duì)照組相比差異已無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明GD患者131碘治療后其免疫指標(biāo)恢復(fù)需一定時(shí)間。相關(guān)性研究表明，IL-2水平與FT3、FT4水平均無(wú)相關(guān)性，與崔巍等[5]的研究一致，與張?jiān)拭鞯萚7]的研究結(jié)果不一致。而IL-2與IL-6水平呈正相關(guān)關(guān)系，表明GD時(shí)IL-2與IL-6均增高，共同誘導(dǎo)Tc的產(chǎn)生，協(xié)同發(fā)揮抗炎作用。

IL-6可以增加T細(xì)胞表達(dá)IL-2及IL-2受體，參與自身免疫性疾病的發(fā)病[7]，并且主要與自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)。研究表明，GD患者治療前IL-6顯著增高，治療后可明顯下降[7-10]。本研究結(jié)果與之相同，即GD患者治療前IL-6水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，治療后3個(gè)月、6個(gè)月逐步降低，治療后3個(gè)月、治療6個(gè)月與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且治療后6個(gè)月其水平進(jìn)一步降低，與治療后3個(gè)月相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示GD患者經(jīng)過(guò)131碘治療其免疫學(xué)異常逐步得以糾正，但其完全恢復(fù)應(yīng)在半年以后。分組研究中，發(fā)現(xiàn)治療前甲亢緩解組IL-6水平明顯高于甲減組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后6個(gè)月甲亢緩解組IL-6水平明顯高于甲亢治愈組，提示治療前IL-6水平越高，131碘治療效果越差，治療后其水平越低，甲亢治愈的可能性越大。相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)IL-6水平與FT3、FT4水平無(wú)明顯相關(guān)性，與張?jiān)拭?、張金山等[7，11]研究不一致，可能與樣本量不夠大有關(guān)，有待于擴(kuò)大樣本量的進(jìn)一步研究。

總之，131碘治療GD的治療結(jié)果乃呈多樣性，即治療后的臨床轉(zhuǎn)歸為大部分患者臨床治愈，部分出現(xiàn)甲減，少部分好轉(zhuǎn)未愈，極少病例治愈后復(fù)發(fā)。如前所述，細(xì)胞因子不僅參與了免疫病理過(guò)程，而且還影響著甲狀腺細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)和分泌功能，故細(xì)胞因子的表達(dá)與GD的發(fā)生、進(jìn)展及治療后臨床轉(zhuǎn)歸有密切關(guān)系。

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(2015-09-16 收稿)

R581.11

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.06.025

高海波，男，1977年生，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，E-mail：gaobo92500@163.com