陳海冰

糖尿病腎病的發(fā)病率在糖尿病患者中高達(dá)30%～40%，在美國(guó)，糖尿病是引起腎衰的最主要原因。由于糖尿病為終身性疾病，降糖藥物需終身使用，藥物使用的安全性就顯得尤為重要。

糖尿病合并腎臟損害的患者該如何合理選用降糖藥物？在合理降糖的同時(shí)又如何不加重腎臟負(fù)擔(dān)？

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，強(qiáng)化降糖可有效延緩腎臟病變的發(fā)生和發(fā)展。糖化血紅蛋白（HbA1c）降至7%可有效降低微量白蛋白尿的發(fā)生、降低大量蛋白尿的發(fā)展以及延緩腎小球?yàn)V過率下降的速率。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)指南推薦：成人糖尿病患者應(yīng)將糖化血紅蛋白控制在7%以下；在沒有嚴(yán)重低血糖發(fā)生的情況下，盡可能地將糖化血紅蛋白控制得接近正常值。

糖尿病腎病患者一旦出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率的下降，達(dá)到慢性腎臟疾病 （CKD） 3～5期（腎小球?yàn)V過率<60毫升/分鐘）時(shí)，降糖藥物使用需謹(jǐn)慎。慢性腎臟疾病3～5期時(shí)由于胰島素和有些口服降糖藥清除率的降低，腎糖異生功能受損等原因，易使患者低血糖的發(fā)生率增加。1型糖尿病患者如果平均血肌酐在2.2毫克/分升時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重低血糖的概率就會(huì)增加5倍。2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性相對(duì)1型糖尿病患者低。

因此，伴有糖尿病的腎臟病患者必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血糖水平，必要時(shí)減少胰島素和口服藥物的劑量以避免低血糖的發(fā)生。不同的抗糖尿病藥物由于其代謝通路和排泄途徑各不相同，其在慢性腎臟疾病3～5期患者中使用時(shí)也有不同的要求。

磺脲類藥物

磺脲類藥物主要在肝臟代謝，藥物以原型或活性的代謝產(chǎn)物自腎臟排泄。隨著腎臟功能的逐漸下降，磺脲類藥物的清除率也逐漸下降，因此要減少藥物劑量以避免低血糖的發(fā)生。

第一代磺脲類藥物，如氯磺丙脲和妥拉磺脲已經(jīng)退出歷史舞臺(tái)，慢性腎臟疾病3～5期患者應(yīng)當(dāng)避免使用這類藥物。

第二代磺脲類藥物，如格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲及格列喹酮等。

格列本脲 主要經(jīng)肝臟代謝為兩種活性較弱的物質(zhì)，其中一種為4-羥基格列本脲，活性為格列本脲的15%，通過腎臟排泄，增加了腎功能不全患者低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因而腎功能不全患者應(yīng)避免使用。

格列吡嗪 主要通過肝臟生物轉(zhuǎn)化而清除，少于10%劑量的格列吡嗪以原形從尿和糞便中排出，約90%的劑量經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后從尿（80%）和糞便（10%）排出。格列吡嗪的主要代謝產(chǎn)物是芳香羥基化反應(yīng)產(chǎn)物，無降糖活性，在慢性腎功能不全患者中低血糖的發(fā)生率較低，慢性腎臟疾病3～4期及透析患者使用時(shí)無需劑量的調(diào)整。

格列齊特 在胃腸道快速吸收，經(jīng)肝臟代謝為無活性的物質(zhì)，一般認(rèn)為慢性腎功能不全者可以使用。

格列美脲 經(jīng)肝臟生成兩種代謝產(chǎn)物，其中一種具有較弱活性且經(jīng)尿液排除，增加了腎功能不全患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性。

2007年美國(guó)糖尿病及慢性腎病臨床實(shí)踐指南推薦：慢性腎臟疾病3～4期及腎移植的患者格列美脲開始使用的最低劑量為1毫克/天，透析患者禁止使用。

格列喹酮 其所有代謝產(chǎn)物幾乎無降血糖活性，95%以上由膽汁入腸道排出。腎功能不全時(shí)格列喹酮的代謝無改變，因此腎小球?yàn)V過率<60毫升/分鐘時(shí)仍可服用。

α-糖苷酶抑制劑

α-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制是，通過在小腸黏膜刷狀緣競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和異生麥芽糖酶，從而延緩葡萄糖和果糖等的吸收，以降低餐后血糖。

該類藥物發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)性比較小。阿卡波糖約有<2%的原形或活性代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排除。目前還沒有關(guān)于血肌酐>2 毫克/分升（>177微摩/升）時(shí)α-糖苷酶抑制劑應(yīng)用的相關(guān)臨床研究。腎功能不全者注意調(diào)整劑量并監(jiān)測(cè)肝功能，嚴(yán)重腎功能損害（腎小球?yàn)V過率≤25毫升/分鐘）的患者禁用。

雙胍類藥物

雙胍類藥物主要通過肝細(xì)胞膜G蛋白恢復(fù)胰島素對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制，減少肝糖異生和肝糖輸出，促進(jìn)無氧糖酵解，增加肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，抑制或延緩葡萄糖在胃腸道的吸收等來改善糖代謝。

服用二甲雙胍的患者很少發(fā)生低血糖，其主要的不良反應(yīng)是乳酸酸中毒。二甲雙胍是以原形在腎臟清除，而且有可能加重腎臟的損害，從而增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)性。因此，在腎小球?yàn)V過率≤60毫升/分鐘時(shí)，二甲雙胍禁止使用。

格列奈類藥物

在格列奈類藥物中，那格列奈主要經(jīng)肝臟代謝，83%自腎臟排出（其中有12%～14%為藥物原形），<10%自糞便排出。當(dāng)腎功能降低時(shí)，那格列奈的活性代謝產(chǎn)物增加。故慢性腎臟疾病3～4期以及腎移植的患者使用該藥時(shí)應(yīng)減少劑量，透析患者避免使用該藥。

瑞格列奈92%的代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入糞便，8%的代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄進(jìn)入尿液，該藥快速起效、作用時(shí)間短，低血糖發(fā)生相對(duì)少。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，各期腎功能不全的患者對(duì)瑞格列奈都有很好的耐受性，腎功能不全和腎衰患者無需調(diào)整劑量，但對(duì)重度腎功能不全的患者向上調(diào)整劑量時(shí)應(yīng)特別小心。

噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類藥物具有降低蛋白尿的作用，可能是與噻唑烷二酮類的強(qiáng)效降糖作用有關(guān)，或者和降低血壓有關(guān)。該類藥經(jīng)肝臟清除，在腎損害的患者中其清除率不會(huì)降低，不會(huì)增加腎功能不全患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)性，在慢性腎功能不全時(shí)無需調(diào)整劑量，但存在潛在的導(dǎo)致液體潴留的副作用，因此在腎功能不全患者中要慎用。

腸源性促胰島素分泌劑

腸源性促胰島素分泌劑包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動(dòng)劑類藥（如依澤那肽）和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑（如西列他汀）。

依澤那肽的代謝產(chǎn)物幾乎完全經(jīng)腎臟排泄，但肌酐清除率>30毫升/分鐘時(shí)劑量無需調(diào)整。慢性腎臟疾病4～5期的患者，依澤那肽的清除率有大幅度降低，因此該類患者禁止使用。西列他汀有很好的耐受性，低血糖發(fā)生率低，主要以原形經(jīng)尿液排泄。

目前有研究報(bào)道，胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑可增加急性腎小管損傷的發(fā)生率。

胰島素

糖尿病伴有慢性腎臟疾病3～5期患者推薦使用胰島素。但是，晚期腎病患者應(yīng)當(dāng)減少胰島素用量。美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦，腎小球?yàn)V過率下降到10～50毫升/分鐘時(shí)，胰島素用量減少25%；下降到<10毫升/分鐘時(shí)，減少50%。對(duì)于血液透析的患者，在透析過程中容易發(fā)生低血糖癥，而透析結(jié)束后易發(fā)生高血糖的情況，推薦在進(jìn)行血透時(shí)使用含糖透析液，常規(guī)透析治療應(yīng)用含1克/升葡萄糖的透析液。同時(shí)，放寬血糖控制標(biāo)準(zhǔn)，血液透析階段空腹血糖水平控制在8.25～11.1毫摩/升，餐后2小時(shí)控制在11.1～16.5毫摩/升較為安全。透析當(dāng)日胰島素應(yīng)減量或上機(jī)后進(jìn)食少量的食物，可避免胰島素相對(duì)過量而發(fā)生的低血糖。透析后胰島素劑量增加以防止高血糖的發(fā)生。而腹膜透析后胰島素的使用劑量，國(guó)外通常透析后使用劑量為透析前皮下應(yīng)用劑量的2～3倍。

總之，糖尿病腎臟疾病患者的降糖治療，要兼顧降糖治療的有效性和安全性，在整個(gè)治療過程中重視自我血糖監(jiān)測(cè)。對(duì)于慢性腎臟疾病1～2期的糖尿病患者強(qiáng)化血糖治療，有效延緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。對(duì)于慢性腎臟疾病3～5期的糖尿病患者，應(yīng)正確評(píng)估糖尿病腎臟疾病患者的腎臟損害程度，合理選用藥物。對(duì)于透析患者的降糖治療首選胰島素，透析中及透析后需密切監(jiān)測(cè)血糖的變化，及時(shí)調(diào)整胰島素劑量，防止低血糖或高血糖的發(fā)生。

（作者每周四上午有專家門診）