鄧秀梅綜述， 毛詩賢審校

腦微出血危險因素和預(yù)防的研究進展

鄧秀梅1綜述， 毛詩賢2，3審校

腦微出血(cerebral microbleed，CMB)是腦小血管病在影像學(xué)上的表現(xiàn)之一，它是由于腦小血管壁嚴(yán)重?fù)p害，血液從血管壁滲出，形成含鐵血黃素在腦實質(zhì)沉積為主要特征的亞臨床損害，其在頭部MRI的T2加權(quán)梯度回波序列(Gradient-Recall Echo，GRE)及磁敏感加權(quán)成像序列(susceptibilit weighted imaging，SWI)表現(xiàn)為直徑為2～5 mm，最大不超過10 mm、圓形或卵圓形的、性質(zhì)均一的低信號病灶，且周圍無水腫現(xiàn)象，目前推薦SWI作為CMB標(biāo)準(zhǔn)檢測序列[1]。CMB不僅可增加繼發(fā)性腦出血、缺血性腦卒中或TIA的發(fā)生風(fēng)險[2]，還能促進癡呆的進展，預(yù)示非AD型癡呆的發(fā)展[3]。同時，腦葉CMB和卒中發(fā)生率、卒中相關(guān)死亡率的增加有關(guān)，非腦葉CMB和心血管事件的發(fā)生和死亡率有關(guān)[4]，有研究發(fā)現(xiàn)，在老年人群中，腦葉CMB可使腦卒中相關(guān)的死亡率風(fēng)險增加6倍以上，而非腦葉CMB使心血管病死亡率增加2倍以上[5]。其中Song等[6]對CMB的數(shù)目及部位進行分析后發(fā)現(xiàn)，在非瓣膜性房顫的患者中，多發(fā)CMBs(≥5個)是全因死亡率和缺血性腦卒中死亡率的預(yù)測因素，僅腦葉部位有CMB的患者會增加腦出血(Intracerebral Hemorrhage，ICH)的死亡率。但目前對CMB的發(fā)病機制尚不明確，且治療方法仍存在爭議?，F(xiàn)將CMB的危險因素、相關(guān)治療情況及可能的預(yù)防方案綜述如下。

1 腦微出血的危險因素

CMB的危險因素復(fù)雜多樣，它既包括高齡(>70歲)、高血壓、糖尿病、高脂血癥等大血管病危險因素，還包括淀粉樣物質(zhì)沉積、內(nèi)皮細(xì)胞損害、房顫等小血管病危險因素，甚至腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)高信號及他汀類藥物、溶栓、抗凝等治療都有可能增加CMB的風(fēng)險[7～9]。另一方面，從遺傳學(xué)角度，基因的多態(tài)性也與CMB相關(guān)，它們會通過相應(yīng)蛋白和功能區(qū)域的修飾來影響CMB的發(fā)生，但基因可能僅起到很小的作用[7]。

2 腦微出血的發(fā)病機制

腦微出血的發(fā)病機制尚不明確，但目前認(rèn)為CMB除了和高血壓及腦淀粉樣血管病相關(guān)，還可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥反應(yīng)有關(guān)。其中高血壓動脈病變主要影響CMB在深部、幕下的分布，而腦血管淀粉樣變主要影響CMB在皮質(zhì)的分布[3]。有研究者認(rèn)為CMB可能是出血性微梗死的一種征兆，它可能是由缺血性損害引起，而并非真正的出血[10]。Schreiber等[11]用有自發(fā)性高血壓的卒中易感型大鼠作為人類腦小血管病的模型，發(fā)現(xiàn)在腦組織損害前，紅細(xì)胞聚集是高血壓血管病理改變的第一步，并伴隨著血腦屏障的破壞和CMB的發(fā)生，最后引起微血栓的形成、腦血流量下降和組織梗死。同時，血管內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)可能也在CMB的發(fā)病機制中起著重要作用，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的主要改變包括內(nèi)皮細(xì)胞的激活、局部腦脊液調(diào)節(jié)障礙、血-腦屏障功能紊亂，并且不同的炎癥反應(yīng)可能參與到腦梗死和腦出血的各種亞型中，這涉及到代表全身炎癥反應(yīng)(如腫瘤壞死因子受體2、超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素18等)、血管炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激(髓過氧化物酶)的生物標(biāo)記[7]，并且認(rèn)為CMB可能會誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進氧自由基的形成，導(dǎo)致腦組織結(jié)構(gòu)的損害[10]。

3 腦微出血與治療

3.1 腦微出血和血壓、降壓治療 高血壓是血管病，特別是腦小血管病最常見的可控性危險因素，高血壓可增加任何部位CMB的風(fēng)險，但深部CMB和高血壓關(guān)系尤其密切[12]。收縮壓的變異性是深部和幕下CMB進展的獨立性危險因素，和疾病的預(yù)后有關(guān)，而舒張壓的變異性是深部CMB進展的獨立性危險因素[13]。深部CMB與收縮壓的最大值、標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)和舒張壓的標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)、平均值相關(guān)，而幕下CMB與收縮壓的最大值、平均值和舒張壓的標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)獨立相關(guān)，腦葉CMB與舒張壓的平均值獨立相關(guān)[14]。從血壓的晝夜節(jié)律上看，Kwon等[15]對急性缺血性腦卒中患者進行24 h血壓監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)夜間反杓型高血壓與CMB獨立相關(guān)，Ali等[16]也發(fā)現(xiàn)，在基線狀態(tài)下非杓型高血壓、反杓型高血壓比杓型高血壓和嚴(yán)重的卒中關(guān)系更密切。因此恢復(fù)血壓正常節(jié)律及降壓治療很有必要，雖然Li等[17]發(fā)現(xiàn)，相較于鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可改善外周血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，但該作用不能長期維持，且血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑間無差異性。但高血壓作為腦出血最常見的原因，因此，無論何種情況，都應(yīng)對血壓進行治療、恢復(fù)血壓節(jié)律性，其中降壓的時間治療學(xué)可能起著一定的作用。

3.2 腦微出血和血脂、他汀類降脂藥物 高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和低密度脂蛋白(LDL-C)水平的升高是動脈粥樣硬化的危險因素，在腦血管的預(yù)防中，不斷提及降脂治療，并且強調(diào)LDL-C≤1.8 mmol/L作為降脂的最佳的目標(biāo)值。在弗萊明漢的一項研究中發(fā)現(xiàn)頸動脈粥樣硬化(以測量頸內(nèi)動脈作為評估標(biāo)準(zhǔn))和CMB的發(fā)生率增加有關(guān)，CMB主要出現(xiàn)在深部腦組織區(qū)域，且動脈粥樣硬化越嚴(yán)重，關(guān)系就越密切，并且指出頸內(nèi)動脈內(nèi)中膜的厚度改變越大，深部和混合型CMB的發(fā)病風(fēng)險越高，當(dāng)頸內(nèi)動脈狹窄≥25%時，和CMB的患病率增加更為密切，原因可能與斑塊成分有關(guān)，認(rèn)為脂肪斑塊會增加CMB發(fā)生率，而鈣化的斑塊不會[18]。他汀類藥物除了有降脂作用，還對斑塊有一定作用，他汀類藥物已成為腦血管病的一級、二級預(yù)防，除此外，在進行血管內(nèi)檢查或治療前還強調(diào)了他汀的強化治療。而和既往的研究結(jié)果不同的是，最近有研究者對卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)CMB數(shù)目的降低可能與LDL-C升高有關(guān)，高水平的LDL-C可能是CMB的一個保護性因素，原因可能是高水平的低密度脂蛋白水平能阻止腦小血管的破裂[19]，而Romero等發(fā)現(xiàn)低總膽固醇水平增加了腦葉CMB的風(fēng)險，甚至他汀類的使用和腦葉、混合型CMB的風(fēng)險增加有關(guān)[12]，這和之前McKinney等學(xué)者[20]的研究中提出的積極的他汀治療不會增加ICH的發(fā)病率，甚至還能降低所有類型卒中的死亡率和全因死亡率的結(jié)論完全相悖。針對他汀藥物的使用情況，Jouvent等[21]指出，有缺血性腦卒中、TIA病史或者作為一級預(yù)防的高危人群可以接受他汀治療，無需考慮CMB的數(shù)量及位置，而既往有ICH的患者，如目前未服用他汀，則暫不推薦加用，若目前正在服用他汀，則需對他汀類藥物使用后是否有獲益的進行評估來決定是否停服。

3.3 腦微出血與抗血栓形成藥物 CMB和抗血栓形成藥物的使用一直存在爭議，Lovelock等[22]發(fā)現(xiàn)不管在發(fā)病前使用何種抗栓藥物，CMB在ICH患者中發(fā)病率更高，其中，腦微出血在未使用抗血栓形成藥物、使用抗血小板聚集藥物、使用華法林中的幾率分別為2.8%、5.7%、8.0%，并且基線CMB的存在會增加繼發(fā)性ICH的風(fēng)險。與不服用抗血小板聚集治療相比，服用抗血小板聚集治療不僅會增加CMB的發(fā)生率和數(shù)量，還會增加患者ICH的風(fēng)險及死亡率[8]；其中，針對45歲以上無腦卒中人群的一項研究中提示，使用氯吡格雷者比沒有使用氯吡格雷者發(fā)生CMB的幾率更高，尤其是>4個的CMBs，并且CMB易發(fā)生在幕下和深部腦組織[23]。和阿司匹林相比，高劑量的華法林(INR 3.0～4.5)可增加ICH的風(fēng)險[24]；在一般人群中，華法林的使用可增加任何部位CMB的風(fēng)險，特別是深部或幕下CMB，并且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)的最大值越高或INR的變異性越大，幕下或深部CMB的患病率就越高[25]。Horstman等也發(fā)現(xiàn)服用維生素K拮抗劑抗凝藥物的患者更易發(fā)生CMB，在調(diào)整年齡因素后發(fā)現(xiàn)CMBs>10個更易出現(xiàn)在抗凝治療的患者中[26]，Imaizumi等[27]指出大量腦葉CMBs(CMB的平均數(shù)目為10個)的腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)患者后期發(fā)生ICH的風(fēng)險很高，華法林的使用會增加ICH的風(fēng)險，建議單純腦葉CMB不應(yīng)使用抗凝治療，它可能是CAA相關(guān)性ICH潛在的前驅(qū)表現(xiàn)或早期表現(xiàn)。但也有研究者認(rèn)為阿司匹林或華法林的使用并不會增加已存在深部CMB的卒中患者ICH的發(fā)生[28]。在臨床中，對反復(fù)出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作或急性腦梗死的患者，若存在大量腦葉CMBs，停用抗凝治療可能有益的，但具體情況也需根據(jù)患者病情及抗凝可能帶來的益處來綜合評估；據(jù)此，有研究者提出，由于CAA可引起自發(fā)性ICH，可通過CMB分布的位置及其他診斷標(biāo)志物(如腦脊液中淀粉樣蛋白含量、匹茲堡復(fù)合物B正電子發(fā)射斷層顯像)來進一步排除CAA；對于房顫腦卒中患者，如果對診斷CAA仍有疑慮，但證據(jù)很低情況，經(jīng)治醫(yī)師應(yīng)與家屬及患者商議后決定是否使用抗凝劑，并推薦使用非維生素K拮抗劑抗凝[29，30]，CMB可能作為ICH后抗凝藥物重新使用監(jiān)控指標(biāo)[31]。目前有幾項研究提示，和華法林相比，非維生素K拮抗劑(如阿哌沙班)不會增加CMB，甚至能降低ICH的發(fā)生[32～34]。但Jouvent等[21]研究者提出，無論腦微出血的數(shù)目及位置如何，除非腦出血風(fēng)險增加3倍，否則都不應(yīng)停用維生素K拮抗劑。

3.4 腦微出血和溶栓治療 CMB可能會增加靜脈溶栓患者ICH的風(fēng)險。其中，關(guān)于靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者的一項研究中發(fā)現(xiàn)，≥2個CMBs會增加腦實質(zhì)血腫的形成或癥狀性ICH事件的發(fā)生，而僅1個CMB不會顱內(nèi)出血事件[35]，同樣，一項對急性腦梗死患者進行溶栓的Meta分析中也提到，CMB的存在使患者靜脈溶栓后出現(xiàn)癥狀性ICH的風(fēng)險高，其中高負(fù)荷的CMBs(>10個)有增加癥狀性ICH的可能，并強調(diào)高負(fù)荷CMBs應(yīng)該包括在預(yù)測靜脈溶栓的急性腦梗死患者癥狀性ICH的個人風(fēng)險分層中[36]。而機械取栓治療，目前的一項研究提示，有CMB的急性腦卒中患者機械溶栓不會增加出血轉(zhuǎn)歸或死亡率，但CMBs>5個仍不明確[37]。從CMB發(fā)生的位置來看，Prats-Sánchez等[38]對急性缺血性腦卒中的患者進行靜脈溶栓后，發(fā)現(xiàn)腦葉微出血和遠(yuǎn)端腦實質(zhì)內(nèi)出血有關(guān)，遠(yuǎn)端腦實質(zhì)內(nèi)出血與不良結(jié)局和死亡率有關(guān)。但目前尚無足夠證據(jù)表明CMB的存在與否及其數(shù)目和溶栓間的確切聯(lián)系，CMB的數(shù)目及部位是否應(yīng)加入到溶栓前ICH風(fēng)險評估中，目前尚無結(jié)論，因此，對于急性缺血性腦卒中患者，CMB的存在與否可能并不是終止其使用溶栓治療的理由。

3.5 腦微出血和抗抑郁藥 一項對45歲以上無CMB的鹿特丹人群進行隨訪后發(fā)現(xiàn)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和非選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑抗抑郁藥的使用和CMB的發(fā)病率增加有關(guān)，中度親和力的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥的使用和CMB的進展有關(guān)，認(rèn)為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑阻止了5-羥色胺的再攝取，并降低了血清中血小板的濃度，這引起了出血時間的延長，使CMB的發(fā)病率增加[39]。

4 腦微出血預(yù)防的新方向

腦小血管病為慢性病，其預(yù)防或治療的措施都應(yīng)是長期的。目前對血管病的預(yù)防主要是針對大血管疾病和心源性栓塞，包括抗血栓形成藥物、降壓、降脂等常規(guī)治療方案，但這些方法對CMB的預(yù)防仍需進一步研究。目前研究中提示強化抗血小板聚集治療和他汀類藥物治療在CMB的治療中可能存在風(fēng)險。從CMB的發(fā)病機制上看，針對腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、血-腦屏障功能、微血管功能及神經(jīng)炎癥的靶向治療可能是CMB潛在的預(yù)防和治療方法，具體措施可能包括內(nèi)皮素拮抗劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、5型磷酸二酯酶抑制劑、過氧化物酶小體生長因子活化受體-γ的激活、前列環(huán)素類似物、3型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、煙花苷、米諾環(huán)素和松弛素等藥物，其中內(nèi)皮素受體拮抗劑(克拉生坦和TAK-004)已用于蛛網(wǎng)膜下腔出血中，但在腦小血管病中的使用仍無報道；而5型磷酸二酯酶抑制劑(雙嘧達莫)、3型磷酸二酯酶抑制劑(西洛他唑、己酮可可堿)也許能改善血腦屏障的完整性，但仍在研究中；一氧化氮、免疫調(diào)節(jié)制劑、類固醇類和非甾體類抗炎藥對血管炎癥有一定的作用，而煙花苷、米諾環(huán)素和松弛素等在人類腦小血管病的模型還未建立[24]。

5 展 望

腦微出血的病因復(fù)雜多樣，而發(fā)病機制尚不明確，它的存在對腦出血、缺血性腦卒中、癡呆的發(fā)生及疾病的預(yù)后有一定的預(yù)測作用，目前針對腦血管病的預(yù)防和治療方法在CMB中的作用存在尚不明確，而新型藥物的研究也需進一步的深入探索，在各種治療中對疾病帶來益處的同時，也可能出現(xiàn)其他的問題，這給我們臨床工作帶來了極大的挑戰(zhàn)，同時有待各科研究者們的共同參與。

[1]Norrving B. Evolving Concept of Small Vessel Disease through Advanced Brain Imaging[J]. J Stroke，2015，17(2)：94-100.

[2]Charidimou A，Kakar P，F(xiàn)ox Z，et al. Cerebral Microbleeds and Recurrent Stroke Risk：Systematic R eview and Meta-Analysis of Prospective Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack Cohorts[J]. Stroke，2013，44(4)：995-1001.

[3]Shams S，Wahlund LO. Cerebral microbleeds as a biomarker in Alzheimer’s disease：a review in the field[J]. Biomark Med，2016，10(1)：9-18.

[4]Benedictus MR，Prins ND，Goos JDC，et al. Microbleeds，Mortality，and Stroke in Alzheimer Disease：The MISTRAL Study[J]. JAMA Neurol，2015，72(5)：539-545.

[5]Altmann-Schneider I，Trompet S，de Craen AJM，et al. Cerebral Microbleeds Are Predictive of Mortality in the Elderly[J]. Stroke，2011，42(3)：638-644.

[6]Song TJ，Kim J，Song D，et al. Association of cerebral microbleeds with mortality in stroke patients having atrial fibrillation[J]. Neurology，2014，83(15)：1308-1315.

[7]Wu Y，Chen T. An Up-to-Date Review on Cerebral Microbleeds[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25(6)：1301-1306.

[8]Wobith M，Mayer C，Belke M，et al. Predictors of New Cerebral Microbleeds in Patients with Antiplatelet Drug Therapy[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，7(25)：1671-1677.

[9]Dupont G，Daubail B，Vergely C，et al. Cerebral microbleeds：A clinical issue for cardiologists?[J]. Arch Cardiovasc Dis，2016，109(5)：299-302.

[10]Li L，F(xiàn)isher M，Lau WL，et al. Cerebral Microbleeds and Cognitive Decline in a Hemodialysis Patient：Case Report and Review of Literature[J]. Hemodial Int，2015，19(3)：E1-E7.

[11]Schreiber S，Bueche CZ，Garz C，et al. The pathologic cascade of cerebrovascular lesions in SHRSP：is erythrocyte accumulation an early phase?[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2012，32(2)：278-290.

[12]Romero JR，Preis SR，Beiser A，et al. Risk Factors，Stroke Prevention Treatments，and Prevalence of Cerebral Microbleeds in the Framingham Heart Study[J]. Stroke，2014，45：1492-1494.

[13]Liu WH，Liu R，Sun W，et al. Different Impacts of Blood Pressure Variability on the Progression of Cerebral Microbleeds and White Matter Lesions[J]. Stroke，2012，43(11)：2916-2922.

[14]劉文宏，劉 冉，孫 葳，等. 長期血壓變異性及其與腦微出血的相關(guān)性[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2012，45(4)：259-263.

[15]Kwon HM，Lim JS，Kim YS. Cerebral microbleeds are associated with nocturnal reverse dipping in hypertensive patients with ischemic stroke[J]. BMC Neurol，2014，14(1)：1-7.

[16]Ali K，Leong KMW，Houlder S，et al. The relationship between dipping profile in blood pressure and neurologic deficit in early acute ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2011，20(1)：10-15.

[17]Li S，Wu Y，Yu G，et al. Angiotensin II Receptor Blockers Improve Peripheral Endothelial Function：A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. PLoS ONE，2014，9(3)：1-13.

[18]Romero JR，Preis SR，Beiser A，et al. Carotid Atherosclerosis and Cerebral Microbleeds：The Framingham Heart Study[J]. J Am Heart Assoc，2016，5(3)：e002377.

[19]Lee SH，Lee ST，Kim BJ，et al. Dynamic Temporal Change of Cerebral Microbleeds：Long-Term Follow-Up MRI Study[J]. PLoS ONE，2011，6(10)：e25930.

[20]McKinney JS，Kostis WJ. Statin Therapy and the Risk of Intracerebral Hemorrhage：A Meta-Analysis of 31 Randomized Controlled Trials[J]. Stroke，2012，43(8)：2149-2156.

[21]Jouvent E，Puy L，Chabriat H. Cerebral Microhemorrhages：Significance，Associations，Diagnosis，and Treatment[J]. Current Treatment Options in Neurology，2016，18(8)：1-8.

[22]Lovelock CE，Cordonnier C，Naka H，et al. Antithrombotic Drug Use，Cerebral Microbleeds，and Intracerebral Hemorrhage：A Systematic Review of Published and Unpublished Studies[J]. Stroke，2010，41(6)：1222-1228.

[23]Darweesh SKL，Leening MJG，Akoudad S，et al. Clopidogrel Use Is Associated With an Increased Prevalence of Cerebral Microbleeds in a Stroke-Free Population：The Rotterdam Study[J]. J Am Heart Assoc，2013，2(5)：e000359.

[24]Bath PM，Wardlaw JM. Pharmacological treatment and prevention of cerebral small vessel disease：a review of potential interventions[J]. Int J Stroke，2015，10(4)：469-478.

[25]Akoudad S，Darweesh SKL，Leening MJG，et al. Use of Coumarin Anticoagulants and Cerebral Microbleeds in the General Population[J]. Stroke，2014，45(11)：3436-3439.

[26]Horstmann S，M?hlenbruch M，Wegele C，et al. Prevalence of atrial fibrillation and association of prwevious antithrombotic treatment in patients with cerebral microbleeds[J]. Eur J Neurol，2015，22(11)：1355-1362.

[27]van Etten ES，Auriel E，Haley KE，et al. Incidence of Symptomatic Hemorrhage in Patients With Lobar Microbleeds[J]. Stroke，2014，45(8)：2280-2285.

[28]Imaizumi T，Inamura S，Kohama I，et al. Antithrombotic Drug Uses and Deep Intracerebral Hemorrhages in Stroke Patients With Deep Cerebral Microbleeds[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22(6)：869-875.

[29]Diener HC，Selim MH，Molina CA，et al. Embolic Stroke，Atrial Fibrillation，and Microbleeds：Is There a Role for Anticoagulation[J]? Stroke，2016，47(3)：904-907.

[30]Park JH，Seo SW，Kim C et al. Pathogenesis of cerebral microbleeds：in vivo imaging of amyloid and subcortical ischemic small vessel disease in 226 individuals with cognitive impairment[J]. Ann Neurol，2013，73(5)：584-593.

[31]Pasquini M，Benedictus MR，Boulouis G，et al. Incident Cerebral Microbleeds in a Cohort of Intracerebral Hemorrhage[J]. Stroke，2016，47(3)：689-694.

[32]Saito T，Kawamura Y，Sato N，et al. Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants Do Not Increase Cerebral Microbleeds[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24(6)：1373-1377.

[33]O’Donnell MJ，Eikelboom JW，Yusuf S，et al. Effect of apixaban on brain infarction and microbleeds：AVERROES-MRI assessment study[J]. Am Heart J，2016，178：145-150.

[34]Ruff CT，Giugliano RP，Braunwald E，et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation：a meta-analysis of randomized trials[J]. Lancet，2014，383(9921)：955-962.

[35]Dannenberg S，Scheitz JF，Rozanski M，et al. Number of Cerebral Microbleeds and Risk of Intracerebral Hemorrhage After Intravenous Thrombolysis[J]. Stroke，2014，45：2900-2905.

[36]Tsivgoulis G，Zand R，Aristeidis H. et al. Risk of Symptomatic Intracerebral Hemorrhage After Intravenous Thrombolysis in Patients With Acute Ischemic Stroke and High Cerebral Microbleed Burden：A Meta-analysis[J]. JAMA Neurol，2016，73(6)：675-683.

[37]Shi ZS，Duckwiler GR，Jahan R，et al，Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke with cerebral microbleeds[J]. J NeuroIntervent Surg，2016，8(6)：563-567.

[38]Prats-Sánchez L，Camps-Renom P，Sotoca-Fernández J，et al. Remote Intracerebral Hemorrhage After Intravenous Thrombolysis：Results From a Multicenter Study[J]. Stroke，2016，47(8)：2003-2009.

[39]Akoudad S，Aarts N，Noordam R，et al. Antidepressant Use Is Associated With an Increased Risk of Developing Microbleeds[J]. Stroke，2016，47(1)：251-254.

2017-01-10；

2017-04-23 作者單位：(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550000；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬白云醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 貴陽 550000；3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)教研室，貴州 貴陽 550000)

毛詩賢，E-mail：369891004@qq.com

1003-2754(2017)05-0466-03

R743.34