阮雯聰，陳彤，李海峰

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院，浙江 杭州 310003）

托吡酯誘發(fā)高氯血癥1例

阮雯聰，陳彤，李海峰

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院，浙江 杭州 310003）

通過(guò)分析本院收治的1例部分性發(fā)作癲患兒服用托吡酯后誘發(fā)高氯血癥，旨在提高對(duì)托吡酯用藥的安全性，為臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)。

癲；托吡酯；高氯血癥；不良反應(yīng)

1 病例介紹

患兒，男，4歲4個(gè)月，因“反復(fù)抽搐2年余”于2017年1月來(lái)本院就診。患兒反復(fù)抽搐2年余，表現(xiàn)為四肢抽搐，意識(shí)喪失，頭眼右偏，持續(xù)約1～5分鐘后抽搐能自行緩解。既往無(wú)高血壓病、糖尿病等病史，無(wú)外傷、手術(shù)史。曾口服丙戊酸（VPA）治療癲發(fā)作，效果不佳，每月仍有1～3次發(fā)作，于2月前改用丙戊酸鈉200mg/次，2次/d加用TPM逐漸增量至50mg/次，2次/d治療，加用TPM后患無(wú)食欲減退、反應(yīng)遲鈍等明顯不適。查體：P 90次/min，R 22次/min，BP 90/60mmHg，T 37.0℃。神清，精神可，對(duì)答切題。發(fā)育正常，心肺聽(tīng)診無(wú)殊，頭、頸、胸、腹部未見(jiàn)明顯異常。四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，雙側(cè)巴氏征（-），共濟(jì)運(yùn)動(dòng)穩(wěn)準(zhǔn)。輔助檢查：電解質(zhì)：Na+142mmol/L（正常 135～145mmol/L），K+3.6mmol/L（正常3.5～5.5mmol/L），Cl-160mmol/L（正常98～106mmol/L），Ca2+1.06mmol/L（正常1.05～1.35mmol/ L）。血常規(guī)無(wú)明顯異常。頭顱磁共振未見(jiàn)明顯異常?？紤]TPM導(dǎo)致的高氯血癥。予以停用TPM，加用卡馬西平150mg/次，2次/d。3日后復(fù)查血常規(guī)、電解質(zhì)未見(jiàn)明顯異常，繼續(xù)服用丙戊酸鈉200mg/次，2次/d，卡馬西平150mg/次，2次/d。隨訪1個(gè)月無(wú)癲發(fā)作，亦無(wú)血電解質(zhì)異常。

2 討論

TPM于20世紀(jì)90年代開(kāi)始用于臨床，是一個(gè)由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲藥物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)為吡喃果糖氨基磺酸酯，具有多種抗癲機(jī)制[1]：阻斷鈉通道；增強(qiáng)抑制性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用；降低興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用。TPM對(duì)部分性發(fā)作、全身性發(fā)作及綜合征等多種類(lèi)型的癲均有效，用于長(zhǎng)期治療兒童部分性發(fā)作具有良好的療效和較高的安全性及耐受性。但有研究發(fā)現(xiàn)[2]，TPM可以通過(guò)8個(gè)氫鍵和CAⅡ氨基酸側(cè)鏈上關(guān)鍵的活性位點(diǎn)結(jié)合，具有較強(qiáng)的碳酸酐酶（CA）抑制作用，可以導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)離子間隙正常的高氯性腎小管性酸中毒。近端腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣富含CA，主要通過(guò)Na+-H+的交換將H2CO3降解成CO2和H2O，回吸收85%～90%濾過(guò)的重碳酸鹽。其對(duì)H+和HCO3-的重吸收依賴(lài)于其頂端膜存在的CAIV和胞漿中的CAII，而Cl--HCO3-交換則與集合管A、B型間介細(xì)胞CAII有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[3]，TPM主要抑制CAIV和CAII活性，導(dǎo)致Na+-H+、Cl--HCO3-交換體功能障礙，影響了HCO3-的重吸收，從而導(dǎo)致Na+與K+競(jìng)爭(zhēng)吸收，K+吸收減少；同時(shí)為維持電中性促進(jìn)Cl-的吸收，血Cl-增高，可以導(dǎo)致離子間隙正常的高氯性腎小管性酸中毒。急、慢性代謝性酸中毒不僅會(huì)導(dǎo)致過(guò)度呼吸及疲勞、厭食等非特異性癥狀，還會(huì)引起更嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如心律失常和昏迷。臨床也有報(bào)道[4]，服用TPM后發(fā)生突然近視及閉合性青光眼的病例，也與TPM對(duì)CA的抑制作用有關(guān)。TPM引起的電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂大多數(shù)不會(huì)出現(xiàn)明顯癥狀。本例在合用VPA與TPM時(shí)，無(wú)食欲下降、反應(yīng)遲鈍等不良反應(yīng)的表現(xiàn)，未定期檢查血電解質(zhì)，極易漏診，甚至造成生命危險(xiǎn)。因此，在臨床使用時(shí)，應(yīng)警惕TPM引起代謝性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，在使用TPM治療前對(duì)患者發(fā)生代謝性酸中毒或并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)作系統(tǒng)地評(píng)價(jià)，在治療中監(jiān)測(cè)血?dú)夥治黾半娊赓|(zhì)功能，發(fā)生電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂時(shí)，及時(shí)停用托吡酯，換抗癲藥，一般停藥數(shù)天后，其電解質(zhì)紊亂癥狀會(huì)很快消失，酸堿平衡恢復(fù)正常。

[2] Recacha R，Costanzo MJ，Maryanoff BE，et al.Crystal structure of human carbonic anhydrase II complexed with an anticonvulsant sugar sulphamate.The Journal of Biochemistry，2002，361：437

[3] Dodgson SJ，ShankRP，Maryanoff BE.Topiramate as an inhibitor of carbonic anhydrase isoenzymes．Epilepsia，2000，41（s）：35

[4] Chen TC，Chao CW，Sorkin JA.Topiramate induced myopic shift and angle closure glaucoma．Br JOphthalmol，2003，87（5）：648