張亮，張健

· 綜述 ·

基因表達(dá)評(píng)分在非糖尿病冠心病診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

張亮1，張健1

現(xiàn)有的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┰\斷手段主要有心電圖、心臟超聲、冠狀動(dòng)脈造影、冠狀動(dòng)脈CTA及心肌灌注成像（MPI）等，其中冠狀動(dòng)脈造影是診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床中在冠狀動(dòng)脈造影檢查前通常使用非侵入性檢查手段進(jìn)行危險(xiǎn)因素評(píng)估，但均存在特異性差或敏感度低等缺陷，不利于冠心病的早期診斷。

基因表達(dá)評(píng)分（GES）是基于患者年齡、性別以及通過(guò)qRT-PCR的方法定量檢測(cè)患者外周血中23個(gè)基因表達(dá)水平使用特定公式（表1）進(jìn)行計(jì)算從而得出相應(yīng)評(píng)分，其用于非糖尿病患者冠心病檢測(cè)已被多中心研究證實(shí)。

1 基礎(chǔ)研究

1.1 研究背景 冠心病及其并發(fā)癥，如急性心肌梗死、心力衰竭，具有極高的致死率和致殘率。在當(dāng)今心臟病學(xué)實(shí)踐中，治療指南[1]建議對(duì)于中危患者推薦無(wú)創(chuàng)性影像檢查，對(duì)于高?；颊咄扑]行冠狀動(dòng)脈造影。然而在實(shí)際臨床工作中，對(duì)于可疑胸痛患者的危險(xiǎn)分層缺少明確指征，且無(wú)創(chuàng)性影像檢查僅能篩查出不到40%的冠心病患者[2,3]。另外在女性可疑胸痛患者中，使用如心電圖、心臟超聲等無(wú)創(chuàng)性檢查并不能很好的排除非冠心病患者[4]，因此一種無(wú)創(chuàng)準(zhǔn)確的冠心病早期檢測(cè)手段在冠心病診療中顯得更為迫切需要，COURAGE（Clinical Trials Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation）研究[5]也推薦盡量使用創(chuàng)傷性較小的診斷手段來(lái)確診疾病。外周血的基因表達(dá)變化非常靈敏的反應(yīng)冠心病的發(fā)生發(fā)展?fàn)顟B(tài)[6]，目前已有研究[7,8]表明，定量測(cè)定外周血中相關(guān)基因的表達(dá)量可反應(yīng)冠心病的嚴(yán)重程度，因此通過(guò)非侵入性的血液檢查，可以可靠的評(píng)估冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 基因選擇 冠心病的主要發(fā)病因素是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與炎癥密切相關(guān)[9]。一些炎癥細(xì)胞與因子聚集在損傷的內(nèi)皮周?chē)?，促使?dòng)脈粥樣硬化的形成和易損斑塊的破裂。由于血液循環(huán)，動(dòng)脈粥樣硬化的先天性免疫應(yīng)答和適應(yīng)性相關(guān)的循環(huán)血細(xì)胞包括嗜中粒細(xì)胞，NK細(xì)胞，B、T淋巴細(xì)胞特異性表達(dá)相關(guān)的基因間接的表現(xiàn)在外周血中，如CASP5[10]在脂核進(jìn)展的過(guò)程中表達(dá)水平明顯上調(diào)；KLRC4[11]通過(guò)激活NK細(xì)胞進(jìn)而減少動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

DUKE大學(xué)CATHGEN實(shí)驗(yàn)室展開(kāi)一項(xiàng)研究，共納入195例患者，經(jīng)過(guò)微陣列分析篩選出2438個(gè)冠心病相關(guān)基因，進(jìn)行相關(guān)性分析后選出88個(gè)基因用于RT-PCR，分別對(duì)非糖尿病和糖尿病患者進(jìn)行冠心病相關(guān)基因表達(dá)量分析（其中非糖尿病患者124例，糖尿病患者71例），陽(yáng)性組判定標(biāo)準(zhǔn)：在一個(gè)主要的器官中有一處最大狹窄≥75%，或有兩處≥50%為病例組，對(duì)照組為所有主要血管中＜25%狹窄。最終在非糖尿病人群與糖尿病人群中分別確定42和12個(gè)顯著相關(guān)的基因（P＜0.05）且兩者之間沒(méi)有重疊基因，所以后續(xù)臨床研究只針對(duì)非糖尿病患者。PREDICT（Personalized Risk Evaluation and Diagnosis in the Coronary Tree）研究【http://www.clinicaltrials.gov, NCT00500617】中納入198例非糖尿病冠心病患者，經(jīng)過(guò)微陣列分析篩選出5935個(gè)冠心病相關(guān)基因，通過(guò)生物相關(guān)性分析數(shù)據(jù)特異、生物相關(guān)性以及RT-PCR后基因表達(dá)水平測(cè)定共篩選出113個(gè)冠心病基因。選擇PREDICT組[12]中640例非糖尿病樣本（病例組/對(duì)照組：210/430），用RT-PCR分析這113個(gè)基因，從而進(jìn)行算法開(kāi)發(fā)。用LASSO分析基因表達(dá)的相關(guān)性，將基因進(jìn)行分類(lèi)，用嶺回歸分析（Ridge Regression），基于基因表達(dá)相關(guān)聚類(lèi)和細(xì)胞類(lèi)型分析，最終確定與冠心病相關(guān)的類(lèi)群，包括性別、年齡以及6個(gè)基因組23個(gè)基因，包括20個(gè)冠心病相關(guān)基因及3個(gè)管家校準(zhǔn)基因。

1.3 基因評(píng)分系統(tǒng) 以基因表達(dá)評(píng)分系統(tǒng)為基礎(chǔ)的Corus CAD算法包含患者年齡、性別以及全血中6個(gè)基因組共23個(gè)基因，它提供一個(gè)1-40的評(píng)分，其陰性預(yù)測(cè)值達(dá)95%；評(píng)分≤15分的患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度≤25%，且1年內(nèi)的血運(yùn)重建及不良事件的發(fā)生率極低，基因表達(dá)評(píng)分與心血管事件及血運(yùn)重建具有明顯的相關(guān)性[13]。隨著分?jǐn)?shù)增高，其冠狀動(dòng)脈狹窄程度越高，該評(píng)分可以預(yù)測(cè)冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)前瞻性實(shí)驗(yàn)中[14]，使用該算法用ROC分析交叉驗(yàn)證估計(jì)AUC=0.70（95%CI：0.65～0.75），在臨床中具有較好的應(yīng)用價(jià)值。另外，基因表達(dá)評(píng)分在女性人群中的應(yīng)用表現(xiàn)尤其出色[15]。

1.4 實(shí)驗(yàn)影響因素 一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)[16]通過(guò)全血質(zhì)控品來(lái)考察批內(nèi)變異及批間變異情況，包括人員，儀器，試劑在內(nèi)一共分析11個(gè)影響因素。批內(nèi)和批間變異性分別是0.092和0.059，總體變異性是0.11。將11個(gè)影響因素進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)板和cDNA試劑盒是主要的影響因素?？傮w上看，RNA提取試劑盒，cDNA合成以及qRT-PCR貢獻(xiàn)了大部分批間變異（52.3%），其次是操作和儀器（18.9%，9.2%），其余19.6%未知。批間變異中的PCR過(guò)程在總體變異中貢獻(xiàn)最大，試劑批次是批內(nèi)變異中的主要因素。

2 臨床研究

2.1 GES優(yōu)于核素心肌灌注顯像（MPI） COMPASS（Coronary Obstruction Detection by Molecular Personalized Gene Expression）[17]研究是一項(xiàng)多中心的前瞻性試驗(yàn)，共納入537例非糖尿病患者，將入選者外周血樣本用于GES檢測(cè)，之后這些患者又接受了MPI檢測(cè)。對(duì)于MPI檢測(cè)異常的患者接受冠狀動(dòng)脈造影或者冠狀動(dòng)脈CTA。最終431例患者完成了GES、MPI和冠狀動(dòng)脈成像（冠狀動(dòng)脈造影或CT血管成像）?；颊咂骄挲g56±10歲（48%為女性）。預(yù)先設(shè)定終點(diǎn)是GES受試者操作特性分析確定的＞50%狹窄。GES受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.79，靈敏度，特異性及陰性預(yù)測(cè)值分別為89%、52%和96%，對(duì)應(yīng)的閾值為＜15分，患者占比46%。通過(guò)受試者操作特性以及再分類(lèi)分析GES優(yōu)于其它臨床因子，并與最大動(dòng)脈狹窄程度呈高度相關(guān)關(guān)系。對(duì)患者進(jìn)行6個(gè)月的隨訪顯示，GES＞15的患者中，有97%的患者，即28名患者中有27例出現(xiàn)不良心血管事件或接受血管重建。GES在冠心病的檢測(cè)中有高靈敏度和高陰性預(yù)測(cè)值。在這項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中，GES優(yōu)于其它臨床因子和MPI。

2.2 GES與冠狀動(dòng)脈狹窄程度及斑塊負(fù)荷高度相關(guān) 為尋求確定GES與通過(guò)CT血管成像檢測(cè)得到的患者冠狀動(dòng)脈狹窄之間的相關(guān)性。在一項(xiàng)前瞻性實(shí)驗(yàn)中[18]，研究者對(duì)526例非糖尿病患者分別進(jìn)行冠狀動(dòng)脈CT檢查和GES檢測(cè)，結(jié)果得出基因評(píng)分與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相線性關(guān)系。另外一項(xiàng)研究[19]分析了PREDICT和COMPASS研究中來(lái)源于59個(gè)中心的610例患者（平均年齡57±11歲；50%為男性），這些患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈CTA得到狹窄程度以及GES評(píng)分。根據(jù)冠狀動(dòng)脈狹窄程度將冠狀動(dòng)脈CTA結(jié)果分為5級(jí)，0：無(wú)狹窄，①極小狹窄，②輕微狹窄，③中等狹窄，④?chē)?yán)重狹窄，⑤堵塞。通過(guò)單因素方差（ANOVA）以及受試者工作特征曲線（ROC）進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)GES與CTA評(píng)分（r=0.37；P＜0.001）高度相關(guān)。通過(guò)方差分析，隨著GES值升高，冠狀動(dòng)脈狹窄程度也不斷增加（P＜0.001）；GES與最大冠狀動(dòng)脈狹窄（r=0.41；P＜0.01）及狹窄評(píng)分指數(shù)（r=0.38，P＜0.01）高度相關(guān)，GES低值（＜15）靈敏度為0.90，GES高值（＞28）特異性為0.87。GES與通過(guò)CT血管成像檢測(cè)得到的患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和狹窄之間高度相關(guān)。一項(xiàng)基于ATLANTA（Assessment of Tissus characteristics,Lesion morphology and hemodynamics by Angiography with fraction flow reserve,intravascular ultrasound and virtual histology and Non-invasive computed Tomography in Atherosclerotic plaques）研究結(jié)果的臨床試驗(yàn)[20]，通過(guò)使用IVUS/VH測(cè)量冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)荷（包括纖維組織、壞死脂核、鈣質(zhì)密度），用斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)關(guān)系處理測(cè)量結(jié)果與基因表達(dá)評(píng)分的關(guān)系。試驗(yàn)共納入18例患者，平均年齡61.1±8.6歲，67%為男性，平均GES21.6±9.4分，經(jīng)過(guò)斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)處理后認(rèn)為GES不僅僅與冠心病相關(guān)，而且與斑塊負(fù)荷有關(guān)，其鈣化程度越高、斑塊體積越大，相應(yīng)GES越高。

2.3 基因表達(dá)評(píng)分穩(wěn)定性 穩(wěn)定性是檢測(cè)分子生物診斷手段是否可靠的重要指標(biāo)。一項(xiàng)[21]研究使用受試者操作特性曲線（ROC）分析來(lái)源于PREDICT研究中樣本中基因表達(dá)評(píng)分，研究者重新檢測(cè)了保存5年的PREDICT研究中驗(yàn)證樣本隊(duì)列（n=526），基因表達(dá)評(píng)分平均值從5年前的20.3分變?yōu)?年后的19.8分（n=501），另外將173例約1年前入組的COMPASS研究患者樣本用于GES檢測(cè)，基因表達(dá)評(píng)分平均值有微小的上升，從15.9分～17.3分，相對(duì)應(yīng)的冠心病風(fēng)險(xiǎn)上升2.5%，表明血液中的基因表達(dá)并不會(huì)隨時(shí)間而發(fā)生量的明顯改變，其中一些微小的變化考慮是由于心血管藥物的使用所導(dǎo)致。

3 GES在臨床中的應(yīng)用

3.1 使用GES診斷冠心病 IMPACT-PCP（Investigation of a Molecular Personalized Coronary Gene Expression Test on Primary Care Practice Pattern）研究[22]是一項(xiàng)評(píng)估Corus CAD評(píng)分在醫(yī)師對(duì)于首次就診的阻塞性冠心病患者中的診斷策略的影響。在4個(gè)初級(jí)護(hù)理機(jī)構(gòu)中用基因表達(dá)評(píng)分（GES）診斷穩(wěn)定的、非急性的、非糖尿病并伴有胸痛和相關(guān)癥狀的患者。所有接受GES檢測(cè)的患者，記錄他們?cè)贕ES之前和之后的診斷策略。GES是通過(guò)外周血中23個(gè)基因表達(dá)水平的計(jì)算對(duì)冠心病進(jìn)行診斷，陰性預(yù)測(cè)值為96%。結(jié)果證實(shí)在251例受試者中，140例女性（56%）；平均年齡56歲（標(biāo)準(zhǔn)差13.0），平均體質(zhì)指數(shù)30 mg/kg2（標(biāo)準(zhǔn)差6.7）。平均GES為16（范圍1～38），127例患者（51%）低GES。251例中有145例患者在GES后改變了診斷方案，在對(duì)247例（98%）患者為期30 d的隨訪中，僅有1例MACE事件（低GES評(píng)分患者發(fā)生出血性卒中）報(bào)道。由此認(rèn)為將GES整合入冠心病的診斷流程中顯示出臨床實(shí)用性，可以?xún)?yōu)化患者的診斷評(píng)估。

3.2 使用GES預(yù)測(cè)MACE 臨床中已經(jīng)證實(shí)血液GES可用于冠心病的預(yù)測(cè)，然而對(duì)于那些接受冠狀動(dòng)脈造影的患者，GES是否同樣能夠預(yù)測(cè)其主要心血管不良事件及血運(yùn)重建情況從而對(duì)治療進(jìn)行相關(guān)指導(dǎo)。一項(xiàng)基于PREDICT 研究結(jié)果的臨床試驗(yàn)[23]，共納入1160例患者，通過(guò)隨訪造影及基因表達(dá)評(píng)分，評(píng)估其在1年內(nèi)MACE（主要心血管不良事件）和血管重建情況，研究結(jié)束時(shí)共1116例完成隨訪，其30 d不良事件率為23%，12個(gè)月不良事件率增加2.2%。GES與MACE/血管重建率相關(guān)，GES大于15的患者，＞30 d MACE/血管重建的風(fēng)險(xiǎn)增加，MACE總發(fā)生率為1.5%（17/1116），17例中3例GES≤15。全部低GES組（n=396），MACE/血管重建陰性預(yù)測(cè)值為90%。由此推測(cè)基因表達(dá)評(píng)分在臨床中可篩選出無(wú)阻塞性冠心病以及1年內(nèi)發(fā)生MACE可能性低的患者。

3.3 使用GES指導(dǎo)醫(yī)師避免過(guò)度檢查 IMPACT-CARD（Investigation of a Molecular Personalized Coronary Gene Expression Test on Cardiology Practice Pattern）研究[24]是一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)，為了評(píng)估GES是否影響心臟科醫(yī)師在冠心病患者臨床診斷中的決策。該項(xiàng)研究共納入83例穩(wěn)定性冠心病患者，分別由6位心臟科醫(yī)師根據(jù)臨床因素及患者癥狀作出臨床決策，包括侵入性檢查或無(wú)創(chuàng)性檢查，然后根據(jù)GES結(jié)果重新作出最終決策。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有48例患者[58%，95%CI（46%，69%）]的診療意見(jiàn)發(fā)生變動(dòng)，更多的患者接受了少量的、無(wú)創(chuàng)檢查，在這部分人群中高達(dá)91%的患者GES≤15分。而對(duì)于那些檢查項(xiàng)目增多的患者，其GES均有不同程度的升高。在這項(xiàng)研究中，結(jié)果表明在臨床實(shí)踐中可以通過(guò)基因表達(dá)評(píng)分來(lái)指導(dǎo)低?；颊弑苊饨邮苓^(guò)度的醫(yī)療檢查的方法是有效可行的。

4 展望與不足

GES可有效的評(píng)估冠心病風(fēng)險(xiǎn)，可以預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈狹窄程度、斑塊負(fù)荷，在冠心病的檢測(cè)中具有高靈敏度和高陰性預(yù)測(cè)值，優(yōu)于其它臨床因子和MPI。目前以GES為代表的項(xiàng)目Corus@CAD檢測(cè)已在美國(guó)50個(gè)州，印度，以色列等地獲得了檢測(cè)許可，并被美國(guó)安泰保險(xiǎn)和考文垂的健康保險(xiǎn)納入醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋范圍。近來(lái)，國(guó)外越來(lái)越多的科研團(tuán)體展開(kāi)對(duì)GES在疾病中的應(yīng)用，美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)亦發(fā)表臨床策略聲明[25]討論在未來(lái)臨床中基因如何在心臟疾病的診斷與治療中發(fā)揮作用，亦代表了當(dāng)今醫(yī)療的大趨勢(shì)。

GES作為一項(xiàng)新型的檢測(cè)手段，在應(yīng)用初期仍存在諸多不足，對(duì)于糖尿病人群、合并全身反應(yīng)綜合征、系統(tǒng)性感染、服用類(lèi)固醇藥物或化療藥物的人群，會(huì)干擾GES的準(zhǔn)確性。且目前國(guó)外研究所納入的人群多為白種人，對(duì)于亞洲人群，其研究結(jié)果需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1] Fihn SD,Gardin JM,Abrams J,et al. ACCF/AHA/ASE/ASNC/HFSA/ HRS/SCAI/SCCT/SCMR/STS 2013 Multimodality Appropriate Use Criteria for the Detection and Risk Assessment of Stable Ischemic Heart Disease [J].J Am Coll Cardiol,2012,60(24):e44-e164.

[2] Patel MR,Peterson ED,Dal D,et al. Low diagnostic yield of elective coronary angiography[J]. N Engl J Med,2010,362(10):886-95.

[3] Rozanski A,Gransar H,Hayes SW,et al. Temporal trends in the frequency of inducible myocardial ischemia during cardiac stress testing:1991-2009[J]. J Am Coll Cardiol,2013,61(10):1054-65.

[4] Kwok Y,Kim C,Grady D,et al. Meta-analysis of exercise testing to detect coronary artery disease in women[J]. Am J Cardiol,1999,83(5): 660-6.

[5] Boden WE,O’Rourke RA,Teo KK,et al. COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease[J].N Engl J Med,2007,356:1503-16.

[6] Aziz H,Zaas A,Ginsburg GS,et al. Peripheral blood gene expression profiling for cardiovascular disease assessment[J]. Genomic Medicine, 2007,1(3):105-12.

[7] Sinnaeve PR,Donahue MP,Grass P,et al. Gene expression patterns in peripheral blood correlate with the extent of coronary artery disease[J]. PLoS One,2009,4(9):e7037.

[8] Wingrove JA, Daniels SE, Sehnert AJ,et al. Correlation of Peripheral-Blood Gene Expression With the extent of coronary artery stenosis[J]. Circulation:Cardiovascular Genetics,2008,1(1):31-8.

[9] Libby P, Ridker PM, Maseri A: Inflammation and atherosclerosis[J]. Circulation.,2002,105(9):1135-43.

[10] Martinon F,Tschopp J. Inflammatory caspases and inflammasomes: master switches of inflammation[J]. Cell Death Differ,2007,14(1): 10-22.

[11] Braun NA,Covarrubias R,Major AS. Natural killer T cells and atherosclerosis: form and function meet pathogenesis[J]. J Innate Immun,2010,2(4):316-24.

[12] Michael R Elashoff,James A Wingrove,Philip Beineke,et al. Development of a blood-based gene expression algorithm for assessment of obstructive coronary artery disease in non-diabetic patients[J]. BMC Medical Genomics, 2011,4:26.

[13] Rosenberg S,Lieu HD,Elashoff MR,et al. Whole Blood Gene Expression Testing for Coronary Artery Disease in Nondiabetic Patients : Major Adverse Cardiovascular Events and Interventions in the PREDICT Trial[J].Journal of Cardiovascular Translation. Research,2012,5:366-74.

[14] Rosenberg S,Elashoff MR,Beineke P,et al. Multicenter validation of the diagnostic accuracy of a blood -based gene expression test for assessing obstructive coronary artery disease in nondiabetic patients[J]. Ann Intern Med,2010,153(7):425-34.

[15] Lansky A,Elashoff MR,Ng V,et al. A gender-specific blood-based gene expression score for assessing obstructive coronary artery disease in nondiabetic patients:results of the Personalized Risk Evaluation and Diagnosis in the Coronary Tree trial[J]. Am Heart J, 2012,164:320-6.

[16] Michael R. Elashoff,Rachel Nuttall,Philip Beineke,et al. Identification of Factors Contributing to Variability in a Blood-Based Gene Expression Test[J].PLoS ONE,2012,7(7):e40068.

[17] Gregory S. Thomas,Szilard Voros,John A. McPherson,et al. A Blood-Based Gene Expression Test for Obstructive Coronary Artery Disease Tested in Symptomatic Nondiabetic Patients Referred for Myocardial Perfusion Imaging: The COMPASS Study[J]. Circ Cardiovasc Genet,2013,6:154-62.

[18] Rosenberg S,Elashoff MR,Beineke P,et al. Multicenter validation of the diagnostic accuracy of a blood -based gene expression test for assessing obstructive coronary artery disease in nondiabetic patients[J]. Ann Intern Med,2010,153(7):425-34.

[19] Szilard Voros,Michael R. Elashoff,James A. Wingrove,et al. A peripheral blood gene expression score is associated with atherosclerotic Plaque Burden and Stenosis by cardiovascular CT-angiography:Results from the PREDICT and COMPASS studies[J]. Atherosclerosis ,2014,233:284-90.

[20] Parag H.Joshi,Sarah Rinehart,Gustavo Vazquez,et al. A peripheral blood gene expression score is associated with plaque volume and phenotype by intravascular ultrasound with radiofrequency backscatter analysis:results from the ATLANTA study[J]. Cardiovascular Diagnosis and Therapy,2013,3(1):5-14.

[21] Susan E. Daniels,Philip Beineke,Brian Rhees,et al. Biological and Analytical Stability of a Peripheral Blood Gene Expression Score for Obstructive Coronary Artery Disease in the PREDICT and COMPASS studies[J]. J of Cardiovasc. Trans. Res,2014,7:615-22.

[22] Lee Herman,James Froelich,Dino Kanelos,et al. Utility of a Genomic-based, Personalized Medicine Test in Patients Presenting With Symptoms Suggesting Coronary Artery Disease[J]. J Am Board FamMed,2014,27:258-67.

[23] Steven Rosenberg,Michael R.Elashoff,et al. Whole Blood Gene Expression Testing for Coronary Artery Disease in Nondiabetic Patients : Major Adverse Cardiovascular Events and Interventions in the PREDICT Trial[J].J of Cardiovasc. Trans. Res,2012,5:366-74.

[24] McPherson JA,Davis K,Yau M,et al. The Clinical Utility of Gene Expression Testing on the Diagnostic Evaluation of Patients Presenting to the Cardiologist with symptoms of suspected obstructive coronary artery disease: Results from the IMPACT(Investigation of a Molecular Personalized Coronary Gene Expression Test on Cardiology Practice Pattern ) Trial[J]. Crit Pathw Cardiol,2013,12(2):37-42.

[25] Ashley EA,Hershberger RE,Caleshu C,et al. Genetics and Cardiovascular disease : a Policy Statement from the American Heart Association[J].Circulation.,2012,126(1):142-57.

本文編輯：張靈

R541.4

A

1674-4055(2017)04-0510-03

1100700 北京,陸軍總醫(yī)院心血管病研究所

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