李曉紅 ，安 健

基于精準(zhǔn)醫(yī)療優(yōu)化高危PCI病人的抗血小板治療

李曉紅1，安 健2

精準(zhǔn)醫(yī)療是對(duì)疾病預(yù)防和治療的新模式，基因組學(xué)是精準(zhǔn)醫(yī)療的基本知識(shí)，主要將個(gè)人的基因變異、環(huán)境和生活方式考慮在內(nèi)。通過(guò)CYP2C19基因多態(tài)性的檢測(cè)，識(shí)別個(gè)體是否攜帶CYP2C19功能缺失或降低的等位基因，進(jìn)行早期干預(yù)和預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療病人再次發(fā)生心血管不良事件，制定個(gè)體化的抗血小板治療方案，優(yōu)化治療，減少不必要的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，使病人獲益最大化。

冠心??；冠狀動(dòng)脈介入治療；精準(zhǔn)醫(yī)療；抗血小板治療；基因多態(tài)性檢測(cè)

近年來(lái)，中國(guó)乃至全球冠狀動(dòng)脈性心臟病的發(fā)病率和死亡率逐年上升，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)成為目前公認(rèn)的最佳再灌注治療之一。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療是預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后再次發(fā)生心血管不良事件的經(jīng)典治療方案[1-5]。但國(guó)內(nèi)外研究顯示，氯吡格雷的藥物療效在不同個(gè)體之間存在顯著的差異性，因此，有效的抗血小板治療成為PCI術(shù)后病人獲益的關(guān)鍵所在。

1 高危PCI病人術(shù)后抗血小板治療

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療是目前冠心病治療中主要方法之一，PCI 的主要指征是病人的心肌缺血癥狀和冠狀動(dòng)脈造影(CAG)的結(jié)果[6]。冠狀動(dòng)脈病變分為非復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變和復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變。冠脈復(fù)雜病變病人，包括左主干病變、分叉病變、單支開(kāi)放血管(左主干等同病變)、多支血管病變、橋血管病變、鈣化病變、完全閉塞病變、彌漫病變需多枚支架重疊植入等高危病變、血栓高危人群。冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變是目前冠心病介入治療的熱點(diǎn)與難點(diǎn)，之所以成為熱點(diǎn)難點(diǎn)，是因?yàn)楣诿}病變嚴(yán)重，且病變血管為主要血管；與非復(fù)雜病變相比，血管病變時(shí)間較長(zhǎng)，開(kāi)通難度大，危險(xiǎn)性高，手術(shù)成功率相對(duì)較低；復(fù)雜病變開(kāi)通后晚期再狹窄、再閉塞率均較非復(fù)雜病變明顯增高[7-8]。諸多研究顯示，冠脈復(fù)雜病變PCI病人術(shù)后具有較高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[9]，抗血小板治療成為支架術(shù)后的重中之重。血小板的活化狀態(tài)以及聚集程度在冠心病、PCI術(shù)中及術(shù)后的血栓形成、支架再狹窄等并發(fā)癥發(fā)生方面起著極其重要的作用，故優(yōu)化抗血小板治療可有效減少臨床心血管事件的發(fā)生[10-11]。

阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板，目前已廣泛應(yīng)用于冠心病急性冠脈綜合征和PCI術(shù)后[12]，成為PCI術(shù)后的藥物方案基石。近幾年，多項(xiàng)研究表明，即使給予常規(guī)劑量的雙聯(lián)抗血小板治療，PCI病人術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)血栓、再發(fā)心肌梗死、猝死、心臟衰竭、再次血運(yùn)重建等主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生率5%～15%[13]，經(jīng)過(guò)血小板功能檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在氯吡格雷低反應(yīng)、無(wú)反應(yīng)或抵抗，病人服用氯吡格雷未達(dá)到預(yù)期抗血小板治療的發(fā)生率4%～44%[14-15]。我國(guó)專家共識(shí)提出，對(duì)血栓高危病人PCI術(shù)后提供相應(yīng)的血小板聚集功能檢測(cè)及抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性檢測(cè)意義重大[16]。

2 血小板功能檢測(cè)及基因檢測(cè)

2.1 血小板功能檢測(cè) 血小板聚集是血小板的基本功能，是指血小板與血小板之間的相互黏著，這一過(guò)程需要Ca2+、纖維蛋白原和血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa的參與。血小板正常情況下在血液中處于靜息狀態(tài)，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，血小板將通過(guò)其表面膜糖蛋白(GP)Ib與vorl Willebrand因子(VWF)結(jié)合，黏附于內(nèi)皮下的膠原組織，與此同時(shí)其表面的膠原受體GPⅠa-Ⅱ a 和GPVI 直接與膠原結(jié)合，從而黏附于內(nèi)皮下膠原組織。血小板黏附或血小板激活將發(fā)生一系列反應(yīng)，包括產(chǎn)生血栓烷A2(TXA2)、花生四烯酸代謝和血小板脫顆粒釋放內(nèi)源性的二磷酸腺苷(ADP)，導(dǎo)致血小板GPⅡ b/Ⅲ a 分子上的纖維蛋白原受體暴露，在Ca2+作用下其與纖維蛋白原結(jié)合，使相鄰的血小板連接，充當(dāng)聚集的橋梁，使血小板聚集成團(tuán)。目前，血小板聚集功能檢測(cè)是在體外模擬情況下，在全血或含較多血小板的血漿中加入誘聚劑(花生四烯酸、ADP、膠原等)，誘導(dǎo)血小板聚集，對(duì)其聚集水平進(jìn)行評(píng)價(jià)的方法。血小板聚集抑制率檢測(cè)的方法，包括剪切誘導(dǎo)血小板聚集測(cè)定法、比濁法、散射性粒子檢測(cè)法、發(fā)色底物/發(fā)光物聚集法、全血電阻抗法、血栓彈力圖、流式細(xì)胞術(shù)、快速血小板功能分析儀檢測(cè)(VerifyNow)等[17]。國(guó)內(nèi)外研究顯示，CYP2C19存在基因多態(tài)性，攜帶功能缺失型等位基因的個(gè)體以及細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系參與了氯吡格雷的新陳代謝，不能將其轉(zhuǎn)化為活性代謝物，未起到活化或抑制血小板聚集的作用，導(dǎo)致局部缺血或支架內(nèi)血栓事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。因此，通過(guò)基因檢測(cè)這一新方法，評(píng)估基因多態(tài)性對(duì)藥物療效的影響，指導(dǎo)臨床合理用藥，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

2.2 氯吡格雷抵抗與基因多態(tài)性的檢測(cè) 氯吡格雷為前體藥，是一種噻吩吡啶類衍生物，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后，85%左右可被酯酶水解成非活性物質(zhì)，剩下的15%經(jīng)一系列肝臟細(xì)胞色素酶P450(CYP450，CYP2C19等編碼)轉(zhuǎn)化為有活性的硫醇代謝物，其與血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12發(fā)生不可逆性的結(jié)合，阻斷了ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，最終抑制纖維蛋白原GPⅡb /Ⅲa受體活化，抑制血小板聚集起到抗血小板作用[19-20]。CYP2C19在氯吡格雷的活化、抑制血小板聚集的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用[21]。近年來(lái)，很多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[22-23]，PCI術(shù)后病人服用氯吡格雷進(jìn)行規(guī)范的抗血小板治療，出現(xiàn)抗血小板無(wú)反應(yīng)性或低反應(yīng)性，未達(dá)到預(yù)期的生物學(xué)效應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為氯吡格雷抵抗(CR)。由此可見(jiàn)，氯吡格雷抗血小板治療存在個(gè)體差異，造成這種差異的影響因素諸多，包括藥物依存性、劑量、性別、年齡、遺傳、飲酒、糖尿病、吸煙及藥物間相互作用等，尤其是基因多態(tài)性起著極為重要的作用。自Muller研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象至今，雖然國(guó)內(nèi)外各種研究的臨床證據(jù)證實(shí)氯吡格雷抵抗的確存在，但確切機(jī)制目前尚不清楚[24-26]，國(guó)外研究關(guān)于促成氯吡格雷抵抗的因素主要包括基因因素和臨床因素兩個(gè)方面[27]。

氯吡格雷抵抗病人PCI術(shù)后，尤其是高危PCI病人術(shù)后發(fā)生急性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓及再狹窄、心肌缺血、心臟衰竭及猝死等風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[28-29]，多項(xiàng)研究表明CR的發(fā)生與CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān)[30-31]，PCI術(shù)后攜帶有CYP2C19功能缺失等位基因的病人發(fā)生支架內(nèi)血栓、再狹窄事件等的風(fēng)險(xiǎn)是非攜帶者的2～3倍[32-33]。

氯吡格雷在體內(nèi)轉(zhuǎn)換過(guò)程中CYP2C19酶發(fā)揮至關(guān)重要的作用，CYP2C19酶由CYP2C19基因編碼的蛋白介導(dǎo)[34]，故CYP2C19基因的多態(tài)性可影響氯吡格雷在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，從而減弱抑制血小板聚集的作用，增加了高危PCI病人術(shù)后發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)外研究顯示，CYP2C19基因位于第10號(hào)染色體，含有9個(gè)外顯子，編碼含450個(gè)氨基酸的CYP2C19同工酶。據(jù)目前研究可知，CYP2C19基因至少含25個(gè)等位基因，其中CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17這4個(gè)位點(diǎn)在人群中所占的比例高而穩(wěn)[35]，也是目前基因組學(xué)的研究熱點(diǎn)。編碼正常酶活性的基因是野生型CYP2C19*1/*1，即快代謝型(extensive metabolism)，CYP2C19* 2和CYP2C19*3為最常見(jiàn)的酶缺陷突變或功能減弱等位基因型，也是中國(guó)人群主要的功能缺失型等位基因[36]。CYP2C19基因突變分布存在顯著的地域種族差異，CYP2C19*2基因型常見(jiàn)于高加索人、美洲-非洲、亞洲人群，其中亞洲人群攜帶率高達(dá)30%[37-38]；CYP2C19*3基因型亞洲人群攜帶率為5%～10%，其他人群攜帶率<1%[39]。CYP2C19*2是5號(hào)外顯子681位點(diǎn)G堿基突變?yōu)锳，導(dǎo)致所編碼的酶發(fā)生剪接缺陷而失去活性，即中間代謝型( intermediary metabolism)，包括雜合子*1/*2和*1/*3，也是中國(guó)漢族人群氯吡格雷抗血小板反應(yīng)性的主要藥物基因組學(xué)因素[40]，Sibbing等[41-42]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP2C19*2基因的個(gè)體PCI術(shù)后抗血小板治療過(guò)程中出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄和心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較非攜帶者明顯增高。CYP2C19*3是4號(hào)外顯子636位點(diǎn)G堿基突變?yōu)锳，導(dǎo)致所編碼的酶提前形成終止子而使酶失去活性，是第二種常見(jiàn)的失功能等位基因，即慢代謝型(poor metabolism)，包括純合子*2/*2、*3/*3和雜合子*2/*3[13]。CYP2C19*17等位基因的出現(xiàn)頻率也極高，CYP2C19*17為超快代謝型，側(cè)翼序列5'端806位點(diǎn)C堿基突變?yōu)門(mén)，使CYP2C19轉(zhuǎn)錄增加，最終增加CYP2C19酶的活性[13]，使活性代謝物濃度增高，增加了血小板對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性，降低了心血管主要不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，與此同時(shí)增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[44-45]。CURE實(shí)驗(yàn)研究表明，攜帶CYP2C19*17基因型可顯著減少缺血事件的發(fā)生，在CHARISMA研究中卻得出不一致的結(jié)果，CYP2C19* 17等位基因?qū)θ毖虺鲅录挠绊懖幻黠@的結(jié)論。

根據(jù)大量的藥物基因組學(xué)研究，2009年美國(guó)食品藥品管理局建議，攜帶CYP2C19功能缺失型基因型的高危病人，如冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變PCI術(shù)后的高危人群，臨床上為克服氯吡格雷低反應(yīng)性或抵抗，多采用增加氯吡格雷的劑量或換用新型抗血小板藥物的方法，如替格瑞洛[40]。可見(jiàn)，通過(guò)CYP2C19基因多態(tài)性的檢測(cè)，評(píng)估其對(duì)藥物療效的影響，對(duì)協(xié)助臨床醫(yī)師指導(dǎo)病人個(gè)體化用藥、調(diào)整藥物劑量規(guī)范治療、提高藥物療效及避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生具有一定臨床價(jià)值。基因多態(tài)性的檢測(cè)，對(duì)實(shí)現(xiàn)規(guī)范的個(gè)體化治療有一定的指導(dǎo)意義。

3 精準(zhǔn)醫(yī)療與基因多態(tài)性檢測(cè)

近幾年，隨著基因組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，若病人有完整的基因組序列信息，臨床醫(yī)生將可根據(jù)基因檢測(cè)信息決定治療方案，即“精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代”，精準(zhǔn)醫(yī)療是對(duì)疾病預(yù)防和治療的新模式，主要將個(gè)人的基因變異、環(huán)境和生活方式考慮在內(nèi)，使病人獲益最大化[45]。2011年，美國(guó)科學(xué)研究委員會(huì)在《走向精準(zhǔn)醫(yī)療》報(bào)告中第一次正式提出“精準(zhǔn)醫(yī)療”的概念[46]，范圍較為廣泛。2015年1月20日，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬提出了“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”(Precision Medicine Initiative，PMI)[47]，并將從10月開(kāi)始投入2.15億美元資助相關(guān)研究[48]，將“精準(zhǔn)醫(yī)療”從生硬的概念應(yīng)用到臨床實(shí)際。精準(zhǔn)醫(yī)療，指以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為病人量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門(mén)定制醫(yī)療模式[49]。精準(zhǔn)醫(yī)療以開(kāi)發(fā)新的檢測(cè)、衡量和分析各種生物醫(yī)學(xué)信息的新方法為主，包括基因、分子、細(xì)胞、臨床表現(xiàn)、生理和環(huán)境因素；PMI將加快在基因組方面對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，并將最新的知識(shí)、最先進(jìn)的技術(shù)和治療方法提供給臨床醫(yī)生，使其準(zhǔn)確了解病因，對(duì)癥下藥，既能避免不必要的浪費(fèi)，同時(shí)也可避免副作用[49]。

目前，精準(zhǔn)醫(yī)療的應(yīng)用主要集中在基因組序列的研究，通過(guò)基因的檢測(cè)可及早發(fā)現(xiàn)先天性疾病和因基因突變而引起的病變，如癌癥。腫瘤是目前精準(zhǔn)醫(yī)療的焦點(diǎn)，諸多基因突變的識(shí)別可發(fā)現(xiàn)早期病變，同時(shí)為規(guī)范化靶向治療提供了依據(jù)，起到早期防治的作用，使病人獲益良多。然而，不考慮環(huán)境和生活方式的因素，基因組序列的改變也導(dǎo)致了常見(jiàn)的復(fù)雜疾病，如高血壓、冠狀動(dòng)脈性心臟病病和2型糖尿病[50]。在這些不利因素中，基因組序列的改變小以及數(shù)量少，但在任何單一個(gè)體產(chǎn)生的影響可能極大[51]。解決全身各種健康問(wèn)題，包括復(fù)雜疾病，是精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的長(zhǎng)期目標(biāo)。對(duì)于這一目標(biāo)，表觀遺傳分析，即分析個(gè)人的表觀遺傳標(biāo)記[50]，包括基因序列變化、基因信息的表達(dá)等，有可能是一個(gè)互補(bǔ)的生理分析和基因序列檢測(cè)策略的結(jié)合，預(yù)防和規(guī)范化治療冠狀動(dòng)脈性心臟病的策略。

冠狀動(dòng)脈性心臟病是全球男性和女性死亡的主要原因之一，是一種慢性疾病，遺傳學(xué)為心血管疾病提供更精確地風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，對(duì)指導(dǎo)個(gè)體高危疾病發(fā)展的預(yù)防和治療有極其重要的意義[45]。精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，目的在于更好地了解疾病的病因、尋找治療方法和識(shí)別病人是否會(huì)從治療中受益，它是一個(gè)全球性的計(jì)劃，通過(guò)檢測(cè)基因、藥物效應(yīng)和個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的差異性，給予個(gè)體化正確的藥物劑量，實(shí)現(xiàn)規(guī)范化個(gè)體治療的目標(biāo)[53]。

4 基因檢測(cè)的展望

目前，精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃雖然局限在基因組學(xué)理論知識(shí)層面，但未來(lái)可能將引起醫(yī)療系統(tǒng)的巨變，為預(yù)防和治療人類全身各個(gè)系統(tǒng)疾病提供準(zhǔn)確的依據(jù)，尤其在心血管系統(tǒng)，基因組學(xué)研究的不斷深入將指導(dǎo)高危PCI病人術(shù)后的治療，依據(jù)不同個(gè)體的基因組信息進(jìn)行有效的抗血小板治療，降低心血管不良事件的發(fā)生率。2014年抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性臨床檢測(cè)和處理的專家共識(shí)指出[16]，不推薦常規(guī)行CYP2C19基因檢測(cè)，僅適用于血栓高?；蛴?jì)劃調(diào)整治療方案的病人。CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)在氯吡格雷抗血小板治療反應(yīng)性方面尚未得到廣泛的臨床應(yīng)用及推廣。國(guó)內(nèi)外研究顯示，攜帶CYP2C19*2功能缺失型等位基因的個(gè)體可能出現(xiàn)氯吡格雷抗血小板聚集的效果下降，但由于藥代動(dòng)力學(xué)及體內(nèi)作用過(guò)程極為復(fù)雜，根據(jù)基因多態(tài)性檢測(cè)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，指導(dǎo)臨床治療使病人能否得到更大的獲益，仍需要進(jìn)一步深入研究，尋找更為確鑿的證據(jù)。如果可以將CYP2C19基因多態(tài)性的檢測(cè)常規(guī)應(yīng)用到臨床上，使其迅速準(zhǔn)確的檢測(cè)信息為臨床醫(yī)生指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療提供確鑿的證據(jù)，那么將為PCI術(shù)后病人的個(gè)體化治療減少不必要的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)，避免藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)，減少資源的浪費(fèi)，為PCI術(shù)后病人帶來(lái)更多的獲益。中國(guó)繼美國(guó)提出精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃后，成立了精準(zhǔn)醫(yī)療策略專家組，并提供了人力、財(cái)力保障，為未來(lái)的精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的個(gè)體化治療的實(shí)行保駕護(hù)航[49]，同時(shí)也推動(dòng)了CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)引導(dǎo)高危PCI病人術(shù)后抗血小板治療進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)療新時(shí)代。相信在不久的將來(lái)，經(jīng)過(guò)基因組學(xué)的進(jìn)一步研究為PCI術(shù)后病人進(jìn)行分子分型，貼上“基因標(biāo)簽”，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診療及為藥物療效評(píng)估帶來(lái)益處。

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(本文編輯王雅潔)

1.山西醫(yī)科大學(xué)(太原 030001)；2.山西省心血管病醫(yī)院

安健，E-mail：anjianer@126.com

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.09.040

1672-1349(2017)09-1133-05

2016-06-17)

引用信息：李曉紅，安健.基于精準(zhǔn)醫(yī)療優(yōu)化高危PCI病人的抗血小板治療[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(9)：1133-1137.