趙天明 倪吉祥

肺淋巴管平滑肌瘤病1例

趙天明 倪吉祥

肺淋巴管平滑肌瘤??； 結(jié)節(jié)性硬化； 雷帕霉素； 基因檢測

病例資料

患者女性，37歲，因胸痛1 d就診?；颊呒韧懈鼓ず螽惓Ａ馨徒Y(jié)手術(shù)史，腹腔引流大量乳糜液。并多次在外院診斷為多發(fā)性肺囊腫。入院查體：T 36.4 ℃，P62次/min, R23次/min, Bp 125/80 mmHg，雙肺呼吸音粗，雙肺未聞及明顯啰音，心肺腹及四肢無異常。入院輔檢：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、心肌酶譜、肌鈣蛋白均正常。肺CT雙肺彌漫性分布網(wǎng)格狀密度增高影及囊狀透光區(qū)，其內(nèi)間雜以點狀高密度，小葉間隔略增厚，縱膈內(nèi)未見明顯腫大淋巴結(jié)影。肺功能：1 s用力呼氣容積( forced expiratory volume in one second, FEV1) 占預(yù)計值的75.4%，1 s用力呼氣容積/用力肺活量( FEV1/FVC) 為59.26%，舒張試驗陰性。支氣管肺活檢及免疫組化：SMA陽性、DES陽性、HMB45個別陽性、ER陽性、CD34陽性。盆腔彩超可見多發(fā)低回聲，為異常淋巴結(jié)。據(jù)此診斷為肺淋巴管平滑肌瘤病(PLAM)。入院給予止痛、改善呼吸功能(噻托溴銨、孟魯司特)、補(bǔ)液等對癥治療，患者胸痛緩解出院，告知患者病情及預(yù)后。出院后在深圳華大臨床檢驗中心行基因檢測:TSC1和TSC2未突變，但患者對噻托溴銨敏感性好。大量文獻(xiàn)報道雷帕霉素對該病的有治療效果，該例患者TSC基因并未突變，考慮檢測方法及嵌合體存在，充分與患者溝通后，患者現(xiàn)口服雷帕霉素和噻托溴銨治療，并定期隨訪胸部CT及肺功能等。

討 論

肺淋巴管肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis, PLAM)是一種罕見的彌漫性肺間質(zhì)病變，主要發(fā)生在育齡期婦女，平均發(fā)病年齡34歲，在女性中發(fā)病率約為四十萬分之一[1]。該病主要表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，反復(fù)發(fā)作性氣胸、乳糜性胸腔積液，半數(shù)以氣胸發(fā)病，且在整個病程中，約有80%患者會發(fā)生自發(fā)性氣胸，其他癥狀包括咯血、咳嗽、胸痛。部分患者可伴有腹膜后及盆腔異常淋巴結(jié)，從而導(dǎo)致腹腔乳糜樣積液。晚期常因嚴(yán)重低氧血癥導(dǎo)致死亡。

PLAM發(fā)病機(jī)制目前并不十分明確。該病的發(fā)生與結(jié)節(jié)性硬化有密切的相關(guān)性，據(jù)國外文獻(xiàn)報道[2]，淋巴管平滑肌瘤病可以發(fā)生在 34% 的結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis, TSC)患者中，TSC是一種由TSC1或TSC2基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，可表現(xiàn)為智力低下，自閉癥，癲癇，錯構(gòu)瘤性病變。但散發(fā)性PLAM是由TSC2基因突變引起，其發(fā)病與TSC無關(guān)聯(lián)[3]。TSC1和TSC2是mTOR通路的上游基因，越來越多的證據(jù)表明，抑制mTOR通路對該病有明顯治療效果[4]，本例患者目前正在用mTOR通路抑制劑雷帕霉素治療并定期隨訪。該病典型的影像學(xué)特點是肺囊腫形成，原因之一可能是由于LAM細(xì)胞增殖導(dǎo)致支氣管阻塞，末端支氣管膨脹。另一個原因可能肺組織中金屬蛋白酶(metalloprotease, MMP)活性增強(qiáng)，降解肺泡彈性纖維。在PLAM肺組織發(fā)現(xiàn)MMP抑制體(TIMP-3)水平降低，MMP9水平是增高的，MMP和其抑制劑失衡可能是導(dǎo)致肺囊腫損傷的因素[5]。該病多發(fā)生在育齡期婦女，并且發(fā)生該病的絕經(jīng)前女性肺功能下降更快，推測可能與雌激素、孕激素受體有關(guān)，然而并沒有明確證據(jù)證明抗雌激素治療對本病有效[6]。此外，血管內(nèi)皮生長因子推測可能與本病的發(fā)生有關(guān)，目前正處于研究中。

影像學(xué)上，早期無明顯改變，HRCT對該病有診斷意義，特征性改變是表現(xiàn)為全肺野均勻彌漫分布的大小不等的薄壁囊腔，大多囊腔直徑在0.5 cm～5.0 cm之間， 以1.0 cm～2.0 cm大小居多，類圓形，囊壁完整，內(nèi)無積液，厚度一般<2 mm，隨著病情發(fā)展，囊腔增大可形成肺大泡，破裂后導(dǎo)致氣胸。同時CT檢查通過對肺內(nèi)囊腔病灶大小、數(shù)量的顯示可判斷病情的進(jìn)展及嚴(yán)重程度。對治療效果、預(yù)后判斷有重要意義[7]。肺功能早期既有明顯改變，通常表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙，或以阻塞性為主的混合性通氣功能障礙，少部分患者支氣管激發(fā)和/或舒張試驗陽性。從CT表現(xiàn)來看，本例患者應(yīng)屬病變早期，但其肺功能已是中度阻塞性通氣功能障礙。FEV1和一氧化碳彌散量(DLCO)與PLAM患者病理改變的嚴(yán)重程度相關(guān)。所以定期復(fù)查肺功能可以評估病情變化情況。

該病診斷應(yīng)從臨床表現(xiàn)、肺部HRCT、肺功能、組織活檢綜合考慮。對于育齡期婦女，無明顯誘因出現(xiàn)呼吸困難，或反復(fù)自發(fā)性氣胸的患者。胸部CT表現(xiàn)若出現(xiàn)雙肺彌漫性薄壁囊狀影，并伴有胸腔或腹腔乳糜樣積液及腎血管肌脂瘤可擬診。肺功能有協(xié)助診斷意義，且早期即有明顯改變。確診該病仍需組織病理檢查，HMB-45陽性率可達(dá)69.1%，平滑肌肌動蛋白、雌激素受體、孕激素受體有助診斷[8]。

以前認(rèn)為該病唯一有效的方法是肺移植。但近年來，隨著對該病的發(fā)病機(jī)制更深入的研究及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，基因檢測被廣泛用于臨床診斷和治療中。通過收集患者血液中異常平滑肌細(xì)胞，可發(fā)現(xiàn)有67%的患者有基因突變[9]。TSC1、TSC2突變與該病密切相關(guān)，但本例患者并未檢測到TSC1、TSC2突變，可能是因為目前的檢測的是患者血液中的白細(xì)胞。TSC基因突變激活mTOR通路導(dǎo)致該病。Hecimovic等[4]研究表明mTOR復(fù)合物1抑制劑雷帕霉素，能有效地穩(wěn)定肺功能，改善其生活質(zhì)量，減少乳糜積液的生成，減小淋巴管平滑肌瘤和AML，并且用這種藥物治療一段時間后停藥，發(fā)現(xiàn)肺功能會進(jìn)一步下降[10]，說明在治療該病需要長期服用?？勾萍に刂委熞苍糜谥委熢摬?，但具體療效并不確定。由于該病患者血清VEGF含量升高，抗VEGF受體治療可能對該病有益。PLAM是一種低級別惡性腫瘤，藥物靶向信號途徑治療有很大潛力，但大多數(shù)臨床研究仍處于初期階段。

肺淋巴管平滑肌瘤病呈低度惡性，目前尚無有效的預(yù)測因子，晚期常常死于呼吸衰竭。所以對該病應(yīng)早期診斷并積極干預(yù)。對于育齡期女性，臨床表現(xiàn)為逐漸加重的呼吸困難、 反復(fù)出現(xiàn)氣胸、 乳糜胸，需要提高對這些特征識別，并及時完善高分辨 CT 檢查、肺功能和肺組織活檢予以確診。同時應(yīng)警惕結(jié)節(jié)性硬化癥合并此病。越來越多的研究肯定雷帕霉素對該病的療效，其他治療方法正在被研究中。

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(本文編輯：王亞南)

趙天明，倪吉祥. 肺淋巴管平滑肌瘤病1例[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(4)： 501-502.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.04.036

443000 三峽大學(xué)人民醫(yī)院 宜昌市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

倪吉祥，Email: jxnee77@163.com

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2016-03-28)