周 川 丁博月 張文倩 丁政云

·論著·

伊曲康唑抗腫瘤血管生成的研究進(jìn)展

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伊曲康唑是一種臨床廣泛使用的三唑類抗真菌藥，近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，其具有抑制腫瘤血管及淋巴管生成的作用，現(xiàn)將抗腫瘤血管生成作用的研究進(jìn)展綜述如下。

伊曲康唑； 腫瘤； 抗血管生成； 抗淋巴管生成

伊曲康唑是具有三唑環(huán)的合成唑類廣譜抗真菌藥，通過抑制細(xì)胞膜色素P450氧化酶介導(dǎo)的麥角固醇合成，改變真菌細(xì)胞膜的通透性來發(fā)揮抗真菌作用,對淺部及深部真菌均具有良好的抗真菌活性，在皮膚科主要用于甲真菌病、體股癬、手足癬、頭癬、馬拉色菌相關(guān)疾病(花斑癬、馬拉色菌毛囊炎等)、皮膚黏膜念珠菌病(念珠菌性包皮龜頭炎、口腔念珠菌病、陰道念珠菌病)等的治療，是臨床最常用的抗真菌藥物之一。近來有研究發(fā)現(xiàn)[1]伊曲康唑(ITZ)可以將腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長阻滯在G1期，進(jìn)而抑制腫瘤血管的生成，國內(nèi)外亦有ITZ抑制腫瘤淋巴管生成的報(bào)道，現(xiàn)將近年來ITZ抗腫瘤血管與淋巴管生成的研究進(jìn)展做一簡介。

1 ITZ結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

1.1 ITZ的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制 伊曲康唑是1988年投放市場的新一代口服三唑類抗真菌藥。它是芳基乙基三氮唑環(huán)戊縮酮類化合物，屬于長側(cè)鏈三唑類。既可抗真菌，又可抗細(xì)菌和某些原蟲，對念珠菌、曲霉菌、隱球菌、組織胞漿菌、芽生菌有高效。特點(diǎn)是口服吸收快,并有較高的組織親和力，尤其是肝和皮膚的濃度超過血藥濃度，半衰期較長，達(dá)17～24 h。常規(guī)劑量200～400 mg/d。ITZ易在腦膜聚積，但不易透過血腦屏障，可用來治療隱球菌腦膜炎，球孢子菌腦膜炎等。經(jīng)臨床使用證明，ITZ 100 mg/d對皮膚真菌病為最適劑量，在治療皮膚癬病中可達(dá)gt;80%的臨床和真菌學(xué)治愈或明顯好轉(zhuǎn)。ITZ作為親脂類三唑類抗真菌藥其作用機(jī)制同氟康唑，主要是通過抑制細(xì)胞色素P450的活性干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜缺損，膜通透性增加從而抑制真菌生長或使真菌死亡。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度頭痛、胃腸道癥狀、脫發(fā)等。

1.2 ITZ的臨床應(yīng)用

1.2.1 ITZ在淺部真菌病治療中的應(yīng)用 在甲真菌病的治療過程中，常用的方案為沖擊療法，即口服200 mg/次，2次/日，牛奶送服或飯后服用，連服1周，然后停服3周，此1個(gè)月為一療程。一般推薦指甲2個(gè)療程，趾甲3個(gè)療程為宜。小范圍的體股癬局部外用抗真菌藥物即可，針對皮損面積大或伴有糖尿病等其他影響治療效果的情況時(shí)，100 mg/日，15日一療程，基本都可痊愈。手足癬的治療一般為400 mg/日，一周為一療程。頭癬的治療一般為3～5 mg/kg，療程4～8周。 生殖系統(tǒng)的真菌感染以念珠菌多見，如念珠菌性陰道炎、念珠菌性包皮龜頭炎等，治療多為200 mg/日，療程一般2～7日不等，配合局部外用藥可加強(qiáng)療效，夫妻共患時(shí)還應(yīng)注意要同時(shí)治療。

1.2.2 在深部真菌病中的治療 ITZ廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤并發(fā)的真菌感染、老年肺部疾病及肺部結(jié)核或腫瘤伴發(fā)的肺部真菌感染，治療方案因患者個(gè)體情況不同而不同，總的來說，治療效果良好，不良反映輕微，大多數(shù)不良反應(yīng)在停藥一段時(shí)間后自然消失，臨床安全性較高。

2 ITZ抗腫瘤血管與淋巴管生長的機(jī)制

2.1 ITZ抗腫瘤血管作用

2.1.1 VEGF與腫瘤血管生成 腫瘤血管形成是惡性腫瘤發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移的前提與基礎(chǔ)，腫瘤的生長也同樣依賴于血管的生成。腫瘤新生組織血管迂曲、雜亂無序、高通透性、慢流動、微環(huán)境乏氧是其特點(diǎn)之一。VEGF作為高度特異的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素，能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管通透性。被認(rèn)為是促進(jìn)血管生成的最重要生長因子。VEGF促進(jìn)腫瘤血管形成的可能機(jī)制為：VEGF直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加其通透性從而導(dǎo)致多種纖維蛋白外漏為成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞移動侵入提供暫時(shí)的基質(zhì)成分，促進(jìn)巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞生長導(dǎo)致腫瘤血管生成；VEGF誘導(dǎo)降解基底膜，促使內(nèi)皮細(xì)胞遷移和生長、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。在許多腫瘤組織的表達(dá)中，VEGF的表達(dá)率與腫瘤血管生成存在顯著關(guān)系。伍靚等[2]在研究中發(fā)現(xiàn)VEGF蛋白在宮頸癌患者組織中呈高表達(dá)且與微血管密度計(jì)數(shù)呈正相關(guān)，而在正常宮頸組織中其表達(dá)為陰性。

2.1.2 ITZ抗腫瘤血管生成相關(guān)機(jī)制 有研究發(fā)現(xiàn)，ITZ可影響人皮膚微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMEC-1)固醇類物質(zhì)的合成，通過治療，微血管的形成減少了50%。ITZ抑制了血管細(xì)胞生長因子比如VEGF、AAMP、和e-nos的作用[3]。VEGF-血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體通路是血管生成的主要通路之一，因此針對VEGF及其抗體的抑制劑是抗腫瘤血管生成治療的主要方法，有研究發(fā)現(xiàn)ITZ通過破壞內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移酶的方式影響內(nèi)皮細(xì)胞代謝的方式，將血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生阻滯在G1期，來發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用[1]從而影響VEGF等血管生成細(xì)胞因子的生成，使血管生成因子與抗血管生成因子趨于平衡來達(dá)到改善腫瘤血管的無序狀態(tài)，使其正常化的目的。王娟等在研究中發(fā)現(xiàn)伊曲康唑聯(lián)合拉菲尼唑?qū)σ种迫四氺o脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)遷移和管腔形成及將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期的作用明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用索拉非尼組[4]。

2.2 ITZ抗腫瘤淋巴管作用

2.2.1 VEGF與腫瘤淋巴管生成 淋巴途徑是部分腫瘤早期轉(zhuǎn)移播散至局部淋巴結(jié)促使其發(fā)生早期轉(zhuǎn)移的主要途徑，有研究證實(shí)VEGF-C、VCEGF-D及其受體VCEGFR-3的結(jié)合是促使淋巴形成的主要方式，VEGF-C、VCEGF-D可誘導(dǎo)淋巴管生成，并促使發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5]。Issa等的研究顯示腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF-C通過自分泌機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，VEGF-C還可以激活淋巴管促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的趨化性，使腫瘤細(xì)胞由淋巴進(jìn)入血管內(nèi)進(jìn)行播散[6]

2.2.2 王允芬等通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)ITZ通過抑制VEGF-C的表達(dá)來抑制腫瘤淋巴管的生成，且呈濃度依賴性[7]。ITZ通過抑制VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞中的VEGF受體結(jié)合來抑制血管與淋巴管生成[8]，從而遏制惡性腫瘤局部浸潤與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

3 ITZ與經(jīng)典VEGF類血管生成抑制劑

3.1 經(jīng)典VEGF類血管生成抑制劑 VEGF被視為是抑制血管生成的最重要的靶向分子之一。貝伐單抗是美國FDA第一個(gè)批準(zhǔn)臨床用于抑制腫瘤血管增生的藥物，通過與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的結(jié)合來阻斷其生物活性。

高血壓是常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率為23.6%[9]，治療期間應(yīng)密切監(jiān)測血壓，出現(xiàn)后及時(shí)進(jìn)行降壓治療，藥物可選擇ACEI類，鈣離子拮抗劑、利尿劑等。蛋白尿較常出現(xiàn)(29.3%～33.4%)，且老人更易出現(xiàn)嚴(yán)重蛋白尿[10]，24 h蛋白定量大于2 g時(shí)應(yīng)停藥，出現(xiàn)腎病綜合征時(shí)應(yīng)該終止治療。出血及栓塞事件，其中出血發(fā)生率26%左右，以鼻出血常見[11]，動脈栓塞發(fā)生率少見，但對于有既往栓塞病史的患者更應(yīng)密切觀察便常規(guī)、凝血功能等指標(biāo)，出現(xiàn)后及時(shí)停藥。其次還有心臟毒性、胃腸道穿孔等副作用，因此治療時(shí)要完善各項(xiàng)檢查，密切監(jiān)測，出現(xiàn)不良反應(yīng)后及時(shí)停藥。

3.2 ITZ的自身特點(diǎn) 相對于貝伐單抗來說，ITZ在對腫瘤血管生成的多個(gè)環(huán)節(jié)亦表現(xiàn)出強(qiáng)有力的、高選擇性的和劑量依賴性的抗血管內(nèi)皮細(xì)胞增生作用，有學(xué)者在人非小細(xì)胞肺癌異種移植模型的研究中發(fā)現(xiàn)，口服ITZ對腫瘤新生血管形成有顯著的抑制作用[12]。大量的臨床研究證實(shí)ITZ的應(yīng)用是安全的，值得一提的是在兒童真菌感染性疾病的治療過程中，并未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)，少見的用藥過程中出現(xiàn)的不適經(jīng)一段時(shí)間用藥后機(jī)體可耐受，用藥亦未見明顯的肝腎功能損害，ITZ因其與角蛋白的高度親和力和高生物利用度廣泛用于皮膚科臨床的淺深部真菌病的治療中，張晶等在56例頭癬患兒的治療過程中最大劑量100 mg/d，連用4周，治療前后均查血尿常規(guī)、肝腎功能未有一例異常，僅有兩例患兒治療過程中出現(xiàn)惡心、腹脹等不適，服藥2周時(shí)癥狀消失，結(jié)果顯示ITZ治療兒童頭癬安全、有效、臨床值得推廣[13]。Kim等[14]在研究BCC患者能否通過ITZ治療達(dá)到抑制Hedgehog信號通路活性，以及通過低劑量、長期給藥的方式改變患者腫瘤大小的過程中發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組給予口服ITZ 100 mg日2次，療程3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ITZ可以降低細(xì)胞增殖45%，抑制Hedgehog信號通路活性65%，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。有研究者報(bào)道在嬰兒血管瘤的治療過程中，給予口服ITZ 5 mg/kg·d(20～50 mg/d),療程2～9周，第一個(gè)月隨訪時(shí)所有病例血管瘤顏色均變淡，生長速度減緩，3個(gè)月后皮損明顯變淡，部分患兒痊愈[15]。綜合文獻(xiàn)顯示，ITZ在兒童治療過程中的不良反應(yīng)與成人基本一致，反應(yīng)多輕微短暫，容易耐受，且大多不良反應(yīng)的發(fā)生與劑量無確切相關(guān)性，對于肝腎功能正常的患者來說，ITZ不失為一種選擇[16]。

4 ITZ抗血管輔助治療腫瘤前景展望

與傳統(tǒng)的以腫瘤細(xì)胞為作用靶點(diǎn)的治療方法相比，針對腫瘤血管的靶向治療亦具有傳統(tǒng)療法不可比擬的優(yōu)勢：首先不受腫瘤種類及腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性影響，適用于大多數(shù)實(shí)體腫瘤及大多數(shù)晚期經(jīng)血道和淋巴道轉(zhuǎn)移的腫瘤；其次其作用靶點(diǎn)為腫瘤血管或淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，選擇性高、不良反應(yīng)、不易發(fā)生耐藥，最后其作用不需要滲透至腫瘤內(nèi)部，而通過血流途徑直接發(fā)揮作用。ITZ作為臨床廣泛應(yīng)用的抗真菌藥物，通過抑制具有重要血管生成作用的糖皮質(zhì)激素的生物合成來達(dá)到抑制血管生成的目的，通過抑制VEGF-C的表達(dá)來抑制腫瘤淋巴管的生成。因其治療成本低，副作用小，為將來與化療藥物聯(lián)合用于腫瘤的治療提供了新的思路。

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(收稿：2016-09-28 修回：2016-10-13)

Updateofitraconazoleagainstangiogenesis

ZHOUChuan1,DINGBoyue2,ZHANGWenqian1,DINGZhengyun1.

1.DepartmentofDermatology,ForthAffiliatedHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China; 2.DepartmentofRadiotherpay,ForthAffiliatedHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China

DINGZhengyun,E-mail: 249285573@qq.com

Itraconazole (ITZ) is a widely used triazole antifungal drug. The inhibitory effect of itraconazole on microvascular and lymphatic tumour cells angiogenesis has widely been reported in recent years. The update of itraconazole on anti-tumor angiogenesis is presented in this article.

itraconazole; tumor; anti angiogenesis; anti lymaphatic

1河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院皮膚科，河北石家莊,050011 2河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科，河北石家莊,050011

丁政云，E-mail: 249285573@qq.com