楊曉 李建國(guó)

●述 評(píng)

2016年度重癥醫(yī)學(xué)科研進(jìn)展

楊曉 李建國(guó)

在幾代人不懈的努力下，重癥醫(yī)學(xué)在中國(guó)乃至國(guó)際上正在顯示出越來(lái)越活躍的生命力。2016年已經(jīng)過(guò)去，讓我們回顧一下這一年來(lái)本領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外的重要科研進(jìn)展。

1 國(guó)際重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的主要進(jìn)展

1.1 膿毒癥 2016年2月，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志JAMA發(fā)布了3篇關(guān)于膿毒癥（Sepsis）的文章，并提出Sepsis的新定義——Sepsis 3.0，引起了全球的熱烈討論。新定義加深了我們對(duì)感染及其導(dǎo)致的機(jī)體反應(yīng)失控及器官功能損害的理解，但有眾多學(xué)術(shù)組織仍紛紛發(fā)表質(zhì)疑新定義新標(biāo)準(zhǔn)的觀點(diǎn)。各方質(zhì)疑主要有以下幾點(diǎn)：（1）大部分有關(guān)Sepsis研究數(shù)據(jù)來(lái)源于發(fā)達(dá)國(guó)家，而在中低收入國(guó)家由于監(jiān)測(cè)及治療水平匱乏，新定義對(duì)于患病率及病死率的預(yù)測(cè)能力可能有限。（2）部分資源匱乏地區(qū)可能缺乏對(duì)血乳酸水平的監(jiān)測(cè)，因此存在診斷困難的問(wèn)題。（3）感染患者序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分（SOFA）≥2分時(shí)，往往病情已較為嚴(yán)重，此診斷標(biāo)準(zhǔn)可能不利于早期識(shí)別和處理。（4）Sepsis序貫器官衰竭評(píng)估快速評(píng)分（qSOFA）缺乏全面客觀的數(shù)據(jù)信息基礎(chǔ)；當(dāng)前qSOFA可能敏感性過(guò)高而特異性不足，可能導(dǎo)致Sepsis的過(guò)度診斷。（5）非感染性疾病也可產(chǎn)生器官功能損害而達(dá)到SOFA≥2分，如果對(duì)非感染性疾病不加鑒別而診斷為可疑感染，則導(dǎo)致Sepsis的過(guò)度診斷。（6）新定義并未系統(tǒng)地闡明Sepsis的發(fā)病機(jī)制，亦不同體現(xiàn)未Sepsis患者對(duì)感染的反應(yīng)程度和疾病嚴(yán)重程度等的差別。除Sepsis定義的更新外，對(duì)早期目標(biāo)治療（EGDT）的再評(píng)估成為一個(gè)熱點(diǎn)。2015年發(fā)布的3項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究：ProCESS、ARISE、ProMISe研究都不約而同得出EGDT不能使患者獲益的陰性結(jié)果。不可否認(rèn)，EGDT在對(duì)抗Sepsis/感染性休克的歷程中有不可忽視的意義，病死率從EGDT引入之前接近的50%下降到目前的30%左右。早在3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)布之前，EGDT的部分內(nèi)容就開(kāi)始被受到質(zhì)疑。譬如，有研究認(rèn)為具有較高血紅蛋白水平（90g/L）的感染性休克患者與較低者（70g/L）相比病死率無(wú)差別，這可能意味著對(duì)于Sepsis患者積極的輸血策略可能有所不妥。在復(fù)蘇目標(biāo)方面，中心靜脈壓和其他的靜態(tài)心臟充盈壓力指標(biāo)在預(yù)測(cè)液體反應(yīng)性方面意義均有限；而將中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）的水平作為氧代謝的目標(biāo)指標(biāo)可能是不合適的，因而持續(xù)的ScvO2監(jiān)測(cè)也許是不必要的。貫徹EGDT可能導(dǎo)致過(guò)多的液體輸注，最后增加病死率及腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，3項(xiàng)研究并不能證明EGDT已經(jīng)過(guò)時(shí)，EGDT策略中早期識(shí)別、及時(shí)的感染源控制、早期抗生素應(yīng)用、恰當(dāng)?shù)捏w液管理仍然是被肯定的。值得一提的是，3項(xiàng)研究提出了關(guān)于在血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)和液體反應(yīng)性評(píng)估上的思考。Marik PE指出，液體反應(yīng)性應(yīng)是液體復(fù)蘇的前提，盡管中心靜脈壓、下腔靜脈變異度等均可能在評(píng)估液體反應(yīng)性方面起到提示作用，唯一的液體反應(yīng)性的金標(biāo)準(zhǔn)仍應(yīng)是實(shí)時(shí)每搏變異度監(jiān)測(cè)下的直腿抬高試驗(yàn)或者液體挑戰(zhàn)；另一方面，液體反應(yīng)性陽(yáng)性也并不意味著輸液的需求，只有輸液帶來(lái)的血流動(dòng)力學(xué)的獲益大于液體正平衡的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才建議啟動(dòng)液體治療。經(jīng)典感染性休克的治療策略相對(duì)明朗，對(duì)于乳酸水平中度升高的Sepsis患者卻沒(méi)有明確推薦。2016年初，美國(guó)一項(xiàng)回顧性研究針對(duì)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定合并中度高乳酸血癥的Sepsis患者使用集束化治療，發(fā)現(xiàn)間斷抗菌藥物輸注聯(lián)合反復(fù)乳酸測(cè)定以及輸液能夠降低住院病死率，尤其對(duì)于既往存在心功能不全或慢性腎臟疾病患者。目前的指南仍推薦去甲腎上腺素（NE）的保護(hù)作用可能是更優(yōu)的選擇。在本年度的研究中，VANISH研究比較了感染性休克患者早期（診斷休克后3.5h）使用血管加壓素或NE的效果，發(fā)現(xiàn)兩者在無(wú)腎臟功能障礙天數(shù)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但血管加壓素組腎臟替代治療顯著少于NE組；病死率和嚴(yán)重不良反應(yīng)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管本研究中血管加壓素組在入組后第3～6天的血肌酐水平更低、腎臟替代治療需求率更低，但血管加壓素組基礎(chǔ)腎功能要更好，因此本研究并不能證實(shí)血管加壓素優(yōu)于NE的觀點(diǎn)。在正性肌力藥物方面，LeoPARDS研究發(fā)現(xiàn)，Sepsis患者使用左西孟旦 24h持續(xù)輸注（0.05～0.2μg·kg-1·min-1）不能減輕器官功能障礙的嚴(yán)重程度和降低病死率，反而可能延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間和增加室上性心動(dòng)過(guò)速風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 機(jī)械通氣與氧療 2016年10月JAMA發(fā)布了一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照研究，比較保守氧療[目標(biāo)動(dòng)脈氧分壓（PaO2）70～100mmHg（1 mmHg=0.133kPa）動(dòng)脈血氧飽和度（SpO2）94%～98%）]和常規(guī)氧療（目標(biāo)PaO2＞150 mmHg動(dòng)脈SpO297%～100%）對(duì)重癥病房（ICU）患者病死率的影響。發(fā)現(xiàn)保守氧合目標(biāo)治療與較高氧合目標(biāo)的常規(guī)處理比較病死率要低，并且新發(fā)休克、肝功能衰竭、新發(fā)血流感染方面保守氧療組發(fā)生率亦更低。值得注意的是該研究存在一定的局限性，保守氧療組患者年齡更輕，病情嚴(yán)重程度更低，研究納入病例總數(shù)雖然接近500例，但病死例數(shù)很小，保守治療組僅25例患者。在研究時(shí)長(zhǎng)方面，在出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果后即終止，在長(zhǎng)期預(yù)后方面兩組的效果尚不明確。另一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究比較了頭盔式無(wú)創(chuàng)通氣與面罩無(wú)創(chuàng)通氣在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者中的療效，發(fā)現(xiàn)前者在避免ARDS患者氣管插管方面優(yōu)于后者，表現(xiàn)為無(wú)機(jī)械通氣時(shí)間更長(zhǎng)、ICU住院率更低，90 d病死率更低。JAMA發(fā)布的另一項(xiàng)研究顯示，高流量鼻導(dǎo)管吸氧（HFNC）與無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣相比，能夠顯著降低拔管患者72h內(nèi)的再插管率及減少拔管后呼吸衰竭。鑒于頭盔式無(wú)創(chuàng)通氣和HFNC在呼吸衰竭方面的優(yōu)勢(shì)，二者間的直接比較可能是一新的研究方向。

1.3 腎臟替代治療的時(shí)機(jī)與選擇 關(guān)于啟動(dòng)腎臟替代治療（RRT）最佳時(shí)機(jī)，迄今尚無(wú)肯定的結(jié)論，AKIKI9與ELAIN10兩項(xiàng)研究試圖予以回答。AKIKI9研究納入620例KDIGO 3期、使用機(jī)械通氣或者縮血管藥物的患者，早期策略組在納入時(shí)即開(kāi)始RRT，晚期策略組在分組72h后開(kāi)始啟動(dòng)RRT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組病死率無(wú)區(qū)別；ELAIN研究9納入KDIGO 2級(jí)的嚴(yán)重Sepsis或液體過(guò)負(fù)荷的患者，早期組在分組后8h內(nèi)即啟動(dòng)RRT，晚期組要發(fā)展至KDIGO 3期后才啟動(dòng)RRT，研究發(fā)現(xiàn)早期組患者病死風(fēng)險(xiǎn)顯著低于晚期組。對(duì)該兩項(xiàng)研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在時(shí)機(jī)方面，ELAIN組啟動(dòng)RRT時(shí)間更早（KDIGO 2級(jí)對(duì)KDIGO 3級(jí)）；在病情程度方面，ELAIN組患者總體病情相對(duì)較輕（肌酐水平更低、尿量更多、酸中毒更輕）。此外，在AKIKI研究晚期策略組有將近一半的患者并未接受RRT治療，因而可能提示臨床上部分的RRT可能是不必要的。目前的困境在于尚無(wú)某一項(xiàng)臨床或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)能客觀提示RRT的需求。在臨床實(shí)踐中，由于早期啟動(dòng)RRT并無(wú)顯著的壞處，我們普遍進(jìn)行搶先RRT。筆者認(rèn)為，RRT的啟動(dòng)時(shí)機(jī)應(yīng)基于患者的全身情況和臨床表現(xiàn)，而不是僅僅根據(jù)肌酐水平或尿量。

2 我國(guó)重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域科研的主要進(jìn)展

2016年國(guó)內(nèi)重癥醫(yī)學(xué)同行在研究成果方面也有長(zhǎng)足進(jìn)步，在國(guó)際平臺(tái)上嶄露頭角，引人矚目。根據(jù)2015年湯姆路透社發(fā)布的危重癥SCI期刊排名，我們選取了排名前25位的期刊，使用Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，將時(shí)間分別限定在2015-2016年和2006-2016年，不限臨床研究或基礎(chǔ)研究，篩選中國(guó)地區(qū)的論著。文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，2006-2016年中國(guó)地區(qū)發(fā)表的重癥醫(yī)學(xué)相關(guān)的論著為1 384篇，2015-2016年中國(guó)地區(qū)發(fā)表的重癥醫(yī)學(xué)相關(guān)的論著為379篇，為近10年內(nèi)總量的三分之一，發(fā)文速度和比例有大幅度提高。而與2015年相比，2016年所發(fā)表的論著數(shù)量基本持平，均在200篇左右，高于往年平均水平。兩年度總共發(fā)表高水平ESI論文8篇。對(duì)篩選所得文獻(xiàn)進(jìn)行來(lái)源期刊分析發(fā)現(xiàn)，2006-2016年我國(guó)重癥醫(yī)學(xué)發(fā)表在SCI期刊主要分布于Injury international journal of the care of the injured（16.257%）、Shock（15.101%）、Critical care（12.572%）、Chest（10.766%）、Critical Care Medicine（9.249%）。2015-2016年我國(guó)重癥醫(yī)學(xué)發(fā)表在SCI期刊主要分布在Injury international journal of the care of the injured（17.414%）、Shock（16.095%）、Critical Care（15.831%）、Critical care Medicine（9.235%）、Chest（8.971%），研究總體質(zhì)量水平有所上漲。對(duì)研究的來(lái)源機(jī)構(gòu)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)主要的機(jī)構(gòu)有北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（10.836%）、浙江大學(xué)（9.598%）、第三軍醫(yī)大學(xué)（6.811%）、首都醫(yī)科大學(xué)（5.263%）等。對(duì)上述納入文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞分析，發(fā)現(xiàn)Sepsis（91篇）、心搏驟停（24篇）、ARDS/急性腎損傷（20篇）仍然是研究的熱點(diǎn)課題，子方向主要有Sepsis的診斷與治療，血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)、容量管理、血管活性藥物應(yīng)用、機(jī)械通氣、腎臟替代治療等，該趨勢(shì)與國(guó)際重癥醫(yī)學(xué)主流研究方向一致。

總之，科研能力是重癥醫(yī)學(xué)發(fā)展重要的一部分。盡管我們與國(guó)外發(fā)達(dá)地區(qū)比較還有一些差距，但總體看來(lái)，無(wú)論在國(guó)際SCI平臺(tái)發(fā)表文章的數(shù)量還是質(zhì)量，都說(shuō)明我國(guó)重癥醫(yī)學(xué)在穩(wěn)步發(fā)展，并且占據(jù)著重要的一席之地。未來(lái)我們?nèi)詰?yīng)加強(qiáng)科學(xué)研究，努力推動(dòng)重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

（引自《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》2017年第32卷第2期）

430071 武漢大學(xué)中南醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科