許超超 葉麗萍

●綜 述

FGF-FGFR信號通路在胃癌中的研究進展

許超超 葉麗萍

雖然胃癌在世界各地的發(fā)生率較前有大幅下降，但是在全球惡性腫瘤的發(fā)病率中仍排名第五，在腫瘤致死率中高居第三。隨著對胃癌發(fā)生、發(fā)展的分子生物學(xué)的研究，F(xiàn)GF（Fibroblast growth factor）-FGFR（Fibroblast growth factor receptor）信號通路逐漸成為癌癥治療研究的重點和熱點。本文綜述了近年來各種FGFs、FGFRs與胃癌發(fā)生及其治療關(guān)系的研究進展，以期為胃癌的治療提供新的分子生物靶點并促進靶向抑制劑的研究。

胃癌 FGFs FGFRs 分子靶向治療

據(jù)統(tǒng)計，2008年共有989 600例（占總數(shù)的8%）新胃癌發(fā)生，738 000例（占總數(shù)的10%）胃癌患者死亡[1]。成纖維細胞生長因子（FGFs）最早是從牛腦和牛的腦垂體中分離純化出的具有促分裂增殖作用的多肽。旁分泌FGFs依賴于成纖維細胞生長因子受體（FGFRs）而發(fā)揮作用，也被稱為經(jīng)典的FGFs，可以通過與高親和力的胞外蛋白結(jié)合從而激活細胞表面的FGFRs。FGFRs是一種酪氨酸激酶受體，其包含一個胞外配體結(jié)合域，一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個分裂的細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。這些受體蛋白的胞外區(qū)含3個免疫球蛋白（Ig）樣的結(jié)構(gòu)域（D1-D3），其中D2和D3片段，在與特異性配體的結(jié)合過程中是必不可少的，而D1片段對于受體的自動抑制是必須的。當(dāng)FGFs與硫酸肝素糖蛋白（HSPG）輔助受體共同結(jié)合在FGFRs上時，可以誘導(dǎo)FGFRs磷酸化并引起下游的一系列酶促反應(yīng)和信號通路激活，這在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用。本文將對FGF-FGFR信號通路在胃癌中的研究進展以及靶向抑制劑的研究情況作一綜述。

1 FGFs家族

FGFs最早是從牛腦和牛的腦垂體中分離純化出的一種對成纖維細胞系Balb/c3T3具有促分裂增殖作用的多肽,它是一類由FGF基因家族編碼的結(jié)構(gòu)相關(guān)的蛋白質(zhì)[2]。到目前為止共有23種FGF被發(fā)現(xiàn)（FGF1～23），根據(jù)基因組學(xué)分析，人類的FGF19和鼠的FGF15是直系同源基因[3]，所以嚴格來說只有22種FGFs。在這22種FGFs中，可以根據(jù)細胞因子分泌方式的不同和是否依賴FGFRs可以分成3類，F(xiàn)GF11～14由于不激活FGFRs，即不依賴于FGFRs而發(fā)揮作用，因此稱為胞內(nèi)FGFs[4]；剩余的18種FGFs都依賴于FGFRs，其又可以被分為參與胚胎發(fā)育中組織形態(tài)和器官形成等的旁分泌因子，以及參與調(diào)節(jié)膽汁酸、膽固醇、葡萄糖、維生素D和磷酸鹽平衡等的自分泌因子[5]。FGFs含有一個120～130個氨基酸組成的核心區(qū)域，該區(qū)域由12個反平行的β鏈（β1～12）和兩側(cè)不同的氨基和羧基末端構(gòu)成；在一般情況下，N-和C-末端尾部主序列的不同賦予了它們不同的生物學(xué)特性[6]。旁分泌FGFs，也被稱為經(jīng)典的FGFs，其成員包括FGF 1/2/5，F(xiàn)GF3/4/6，F(xiàn)GF7/10/22，F(xiàn)GF8/17/18和FGF9/16/20亞家族。除了FGF9、FGF16和FGF20外，大多數(shù)分泌蛋白（包括旁分泌因子和自分泌因子）都有一個裂解的N-末端分泌信號肽[7]。所有的旁分泌FGFs蛋白所介導(dǎo)的生物反應(yīng)都通過與高親和力的胞外蛋白結(jié)合從而激活細胞表面FGFRs，在這過程中HSPG作為輔助因子[8]；除了促進FGF-FGFR結(jié)合，HSPG還能穩(wěn)定FGFs以防止其被降解[9]，這在FGFFGFR信號通路中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

FGF是一種強有力的細胞分裂促進因子，對成纖維細胞在內(nèi)的多種細胞具有促進增殖和分化的功能，與多種腫瘤密切相關(guān)；已有文章報道酸性成纖維細胞生長因子（aFGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）在上皮性卵巢癌組織中高表達，且與卵巢癌細胞的增殖密切相關(guān)，可能作為判斷卵巢癌生物學(xué)行為的指標(biāo)之一[10]；在食管癌中，bFGF與食管癌的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及臨床分期顯著相關(guān)[11]；在非小細胞肺癌中，也有研究發(fā)現(xiàn)血清中bFGF的含量要顯著高于正?；颊撸襜FGF的檢測可作為判斷非小細胞肺癌預(yù)后的指標(biāo)，因此可以作為一個潛在的非小細胞肺癌的治療靶點[12]；此外在膀胱移行上皮細胞癌中，F(xiàn)GF3表達水平明顯上調(diào)，且與腫瘤分化程度、分期以及大小呈顯著正相關(guān)[13]；同樣的在前列腺癌中，F(xiàn)GF8b調(diào)控前列腺癌細胞發(fā)生上皮-間質(zhì)表型的轉(zhuǎn)化（EMT）可能由ERK激酶通路介導(dǎo),MEK1作為該信號通路的關(guān)鍵因子之一,可能是干預(yù)前列腺侵襲轉(zhuǎn)移的有效靶點[14]。

2 FGFs家族與胃癌

到目前為止,與胃癌的發(fā)生、發(fā)展可能有密切關(guān)系的FGFs有bFGF、FGF7兩種。

2.1 bFGF與胃癌 bFGF即FGF2，參與腫瘤新生血管的形成，包括刺激血管內(nèi)皮細胞的增殖和分化，促進血管生成和提高血管通透性，也促進癌細胞的轉(zhuǎn)移[15]。也有研究表明，bFGF與胃癌關(guān)系密切,可作為一個有用的指標(biāo)來預(yù)測胃癌的血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后[16]。Luo等[17]最近研究發(fā)現(xiàn)，大鼠胃上皮細胞用bFGF處理后，細胞有著明顯的增殖反應(yīng)，且促進了FGFR1/2的表達，ERK1/2的磷酸化以及COX-2的表達，表明bFGF促進RGM-1細胞的增殖可能是通過激活ERKCOX-2信號通路來作用，但在加入地塞米松后，上述效果均被抑制。Zhang等[18]通過觀察105例胃癌組織標(biāo)本與20例正常組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)bFGF mRNA高表達為64%，且與胃癌分期、轉(zhuǎn)移、侵襲有關(guān)，可以作為一個獨立的胃癌預(yù)后標(biāo)記物，而且提示預(yù)后較差。朱煒[19]檢測了56例胃癌組織標(biāo)本和相應(yīng)的癌旁組織后，發(fā)現(xiàn)bFGF-mRNA陽性表達38例，且與胃癌血管侵犯、淋巴結(jié)受累、肝臟轉(zhuǎn)移及臨床病理分期密切相關(guān),與腫瘤大小、部位、年齡、性別、生長方式及組織學(xué)類型等因素?zé)o關(guān)。同時還發(fā)現(xiàn)幾種生物制劑在抑制bFGF的同時還能抑制胃癌的生長與轉(zhuǎn)移。此后相應(yīng)的幾種bFGF抑制劑也被發(fā)現(xiàn)可以抑制胃癌。 Guo等[20]研究表明，Toxicarioside A這種從見血封喉（箭毒木）的乳膠和種子中提取的物質(zhì)，可以抑制胃癌SGC-7901細胞的增殖、遷徙以及轉(zhuǎn)移，以時間和濃度依賴的方式，還能抑制細胞內(nèi)bFGF和FGFR1的表達（在濃度為9μg/ml時，可以達到一半左右的抑制效果）。類似抑制劑如NDesulfated Heparin，在抑制bFGF表達的同時也抑制了胃癌的轉(zhuǎn)移（達到抑制效果的最低濃度為0.1mg/ml）[21]，還有中藥制劑如對羥基紅花黃色素A也有同樣的效果（在濃度為0.028 mg/ml時，抑瘤效果最好）[22-23]。

2.2 FGF7與胃癌 FGF7又被稱為角質(zhì)形成細胞生長因子（KGF），是由胃成纖維細胞分泌的，可以刺激胃癌細胞的增殖，且可以調(diào)節(jié)硬胃癌的進展[24]。此后通過檢測胃癌組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)FGF7蛋白的表達水平顯著增加，再次證實了FGF7信號可能參與了胃癌的形成、進展[25]。有文獻報道，通過胃癌的臨床病理特征分析，發(fā)現(xiàn)K-SAM基因（編碼FGF受體）和FGF蛋白的共同表達與胃癌的侵襲和浸潤性生長有關(guān)，同時它也是一個獨立的預(yù)后因素[26]。

3 FGFRs家族與胃癌

FGFRs是酪氨酸激酶受體（大約有800個氨基酸），其包含一個胞外配體結(jié)合域，一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個分裂的細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，現(xiàn)在已經(jīng)有4種受體蛋白被發(fā)現(xiàn)，即FGFR1～4[27]。這些受體蛋白的胞外區(qū)含3個免疫球蛋白（Ig）樣的結(jié)構(gòu)域（D1～D3），其中D2和D3片段，在與特異性配體的結(jié)合過程中是必不可缺的，而D1片段對于受體的自動抑制是必須的[28]。在受體成熟的過程發(fā)生了兩個選擇性剪接過程，這些剪接使得FGFRs的數(shù)量由原來的4種變?yōu)榱?種（FGFR1b～3b，F(xiàn)GFR1c～3c和FGFR4）[29]。當(dāng)FGFs與HSPG輔助受體共同結(jié)合在FGFRs上時，可以誘導(dǎo)FGFRs的磷酸化[30]；磷酸化后的FGFR可以引起下游的一系列酶促反應(yīng)和信號通路激活，在這些過程中，激活的FGFRs磷酸還能磷酸化FRS2（FGF受體底物2），這對于Grb2介導(dǎo)的RAS-ERK和PI3K-AKT信號通路的激活是必須的[31-32]。因此，F(xiàn)GFs/FGFRs引起的各種反應(yīng)，如激活RAS-ERK、PI3K-AKT、JAK-STAT、PKC和PKD信號通路，都以HSPG依賴性的方式發(fā)生。

3.1 FGFR1與胃癌 目前關(guān)于FGFR1的研究，主要還是集中在血液病以及肺癌中，已有報道證實了FGFR1存在突變，且該突變基因可能通過基因擴增和過度表達有助于腫瘤的發(fā)生[33]。Oki等[34]通過在胃癌組織標(biāo)本中的檢測，發(fā)現(xiàn)FGFR1的mRNA和蛋白表達均上調(diào)，分別為50%（12/24）、61%（37/61），且該過表達與EphA4蛋白表達密切相關(guān)，兩者在胃癌中發(fā)揮著重要作用；另外Wen等[35-37]也發(fā)現(xiàn)FGFR1不僅在胃癌組織標(biāo)本中高表達，在多種胃癌細胞系中亦過表達，且當(dāng)FGFR1被抑制或敲除后，幾種細胞系的生長被抑制。雖然目前在胃癌中，有關(guān)FGFR1的研究不多，但是FGFR1與胃癌之間的具體關(guān)系還有待于進一步的研究。

3.2 FGFR2與胃癌 FGFR2有兩種亞基，F(xiàn)GFR2b和FGFR3c，其中FGFR2b是FGF1、3、7、10、22的高親和力受體，而FGFR2c是 FGF1、2、4、6、9、16、20的高親和力受體[38]。目前FGFR2是已被報道與胃癌發(fā)生最密切的FGFR，而且?guī)追N有效的抑制劑也正在研發(fā)和試驗中。已有多篇文獻報道證實了FGFR2基因在胃癌細胞系和組織標(biāo)本中是擴增的（組織標(biāo)本中擴增率大約4%，有的達9%），且與胃癌的浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無遠處轉(zhuǎn)移及TMN分期有關(guān)；進一步研究發(fā)現(xiàn)FGFR2在胃癌中發(fā)揮的作用與其他通路或細胞因子之間的交叉作用是分不開的，如血管內(nèi)皮生長因子信號通路，c-Met、表皮生長因子受體（EGFR）等，而且還有文獻報道FGFR2在胃癌中的表達，可以通過Erbb信號途徑來調(diào)節(jié)。應(yīng)用FGFR酪氨酸激酶抑制劑可以抑制胃癌的生長，如：GP369、Ki23057、AZD2171、AZD4547、AP24534以及FGFR2單克隆抗體等；不僅如此，Qiu和Yashiro等[39-40]將FGFR2抑制劑與臨床上胃癌常用的化療藥聯(lián)合應(yīng)用來治療胃癌，發(fā)現(xiàn)FGFR2抑制劑可以加強化療藥物（5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吉西他濱等）的效果，還有研究表明，在對化療耐藥的細胞株中，加入FGFR2抑制劑后，可以通過調(diào)節(jié)ERCC1和p53基因的表達來加強細胞凋亡從而改善耐藥。

3.3 FGFR3與胃癌 FGFR3是第1個FGFR家族成員被發(fā)現(xiàn)在癌癥的體細胞存在突變，特別是多發(fā)性骨髓瘤，還有其他腫瘤如膀胱癌和宮頸癌等。但是其與胃癌的關(guān)系至今未見報道。

3.4 FGFR4與胃癌 FGFR4是具有潛在價值的預(yù)后治標(biāo)在腫瘤的標(biāo)志物中。已有報道發(fā)現(xiàn)在FGFR4基因中，存在單核苷酸多態(tài)性，且FGFR4的Arg388基因型可以作為胃癌進展的一個標(biāo)記和預(yù)測胃癌的預(yù)后[41]。Ye等[42-43]研究發(fā)現(xiàn)在胃癌組織標(biāo)本中，存在FGFR4過表達占93%左右，同樣情況也出現(xiàn)在胃癌細胞系MKN45、SGC7901中，還發(fā)現(xiàn)其與胃癌的淋巴結(jié)狀態(tài)、Her-2/neu蛋白的表達以及增殖細胞核抗原（PCNA）的表達有關(guān)，且高表達FGFR4患者的5年生存率更低，表明FGFR4可以評估胃癌患者的預(yù)后，除此之外，F(xiàn)GFR4還可以調(diào)節(jié)胃癌細胞的增殖和抗凋亡來促進胃癌的發(fā)展。上述發(fā)現(xiàn)說明FGFR4可以作為一個新靶位來治療胃癌，但是目前還沒有文獻報道特異的FGFR4抑制劑應(yīng)用在胃癌中。

4 問題與展望

近年來對于胃癌的研究，尤其在亞洲地區(qū)，主要集中在胃癌發(fā)生的分子機制水平。臨床研究已經(jīng)證明，F(xiàn)GFs/FGFRs過度的表達或激活可以導(dǎo)致FGF-FGFR信號通路的異常激活，并通過細胞內(nèi)一系列復(fù)雜的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)來影響細胞增殖，凋亡抵抗和耐藥等過程，最終在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。同時FGFs/ FGFRs也代表著一類新的藥物靶點，吸引了眾多藥物學(xué)家的青睞，以FGFs/FGFRs作為藥物靶點的有機小分子及肽類抑制劑近些年來得到了飛速的發(fā)展[44]。這些新型的抑制劑為在臨床上正遭受相關(guān)疾病（尤其是癌癥）折磨的患者帶來了新的治療希望，包括：（1）小分子酪氨酸激酶抑制劑，（2）FGFR和FGFs的單克隆抗體，（3）與FGFs結(jié)合的多肽，以上抑制劑真正在臨床應(yīng)用的卻很少。雖然目前靶向抑制劑的研發(fā)是熱點，但是FGFs/FGFRs介導(dǎo)的腫瘤靶向治療所導(dǎo)致的不良反應(yīng)需要引起足夠的重視，下一步對如何研發(fā)出高選擇性、高親和力以及強抗腫瘤效果的抑制劑是關(guān)鍵所在；除此之外惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個多基因、多信號通路相互作用的復(fù)雜過程，鑒于此應(yīng)該加強臨床胃癌的分子診斷水平，開展個性化治療。

[1]Jemal A,Bray F,Center M M,et al．Global cancer statistics[J]．CA Cancer J Clin,2011,61:69-90．

[2]屈曉輝,周建華．bFGF/FGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與腫瘤[J]．國際病理科學(xué)與臨床雜志,2007,27(2):125-129．

[3] Katoh M,Katoh M．FGF signaling network in the gastrointestinal tract(review)[J]．Int J Oncol,2006,29(1):163-168．

[4] Olsen S K,Garbi M,Zampieri N,et al．Fibroblast growth factor (FGF)homologous factors share structural but not functional homology with FGFs[J]．J Biol Chem,2003,278(36):34226-34236．

[5] Razzaque M S,Lanske B．The emerging role of the fibroblast growth factor-23-klotho axis in renal regulation of phosphate homeostasis[J]．J Endocrinol,2007,194(1):1-10．

[6]Beenken A,Mohammadi M．The FGF family:biology,pathophysiology and therapy[J]．Nat Rev Drug Discov,2009,8(3):235-253．

[7]Revest J M,DeMoerlooze L,Dickson C．Fibroblast growth factor 9 secretion is mediated by a non-cleaved amino-terminal signal sequence[J]．J Biol Chem,2000,275(11):8083-8090．

[8] Goetz R,Beenken A,Ibrahimi O A,et al．Molecular insights into the klotho-dependent,endocrine mode of action of fibroblast growth factor 19 subfamily members[J]．Mol Cell Biol,2007,27(9): 3417-3428．

[9] Hacker U,Nybakken K,Perrimon N．Heparan sulphate proteoglycans:the sweet side of development[J]．Nat Rev Mol Cell Biol, 2005,6(7):530-541．

[10] Zhang Y,Shang H,Sun L G,et al．Expression of aFGF and bFGF in ovarian cancer and their effect on ovarian cancer cell proliferation[J]．Ai Zheng,2003,22(11):1162-1165．

[11] Han B,Liu J,Ma M J,et al．Clinicopathological significance of heparanase and basic fibroblast growth factor expression inhuman esophageal cancer[J]．World J Gastroenterol,2005,11 (14):2188-2192．

[12] Hu M M,Hu Y,Gao G K,et al．Basic fibroblast growth factor shows prognostic impact on survival in operable non-small cell lung cancer patients[J]．Thoracic cancer,2015,6(4):450-457．

[13]張永海,謝丹,羅俊航,等．膀胱移行細胞癌中成纖維細胞生長因子3基因表達與擴增的臨床意義[J]．中華醫(yī)學(xué)雜志,2006,86(36): 2556-2559．

[14] 范本祎,王桂林,齊范．FGF8b調(diào)控前列腺癌細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的分子機制[J]．中南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2012,37(7):656-661．

[15] Gan Y,Wientjes M G,Au J L．Expression of basic fibroblast growth factor correlates with resistance to paclitaxel in human patient tumors[J]．Pharm Res,2006,23(6):1324-1331．

[16]Zhao Z S,Zhou J L,Yao G Y,et al．Correlative studies on bFGF mRNA and MMP-9 mRNA expressions with microvascular density,progression,and prognosis of gastric carcinomas[J]．World J Gastroenterol,2005,11(21):3227-3233．

[17] Luo J C,Lin H Y,Lu C L,et al．Dexamethasone inhibits basic fibroblast growth factor-stimulated gastric epithelial cell proliferation[J]．Biochem Pharmacol,2008,76(7):841-849．

[18] Zhang W,Chu Y Q,Ye Z Y,et al．Expression of hepatocyte growth factor and basic fibroblast growth factor as prognostic indicators in gastric cancer[J]．Anatomical record,2009,292(8): 1114-1121．

[19]朱煒．VEGF-mRN和bFGF-mRNA在胃癌中的表達及意義 [J]．臨床醫(yī)學(xué)雜志,2005,25(11):16-18．

[20] Guo J L,Zheng S J,Li Y N,et al．Toxicarioside A inhibits SGC-7901 proliferation,migration and invasion via NF-kappaB/bFGF signaling[J]．World J Gastroenterol,2012,18(14): 1602-1609．

[21] Chen J L,Fan J,Chen M X,et al．Effect of non-anticoagulant N-desulfated heparin on basic fibroblast growth factor expression,angiogenesis,and metastasis of gastric carcinoma in vitro and in vivo[J]．Gastroenterol Res Pract,2012:752940．

[22]奚勝艷,張前,劉朝陽,等．羥基紅花黃色素A對人胃癌移植瘤裸鼠瘤組織bFGF蛋白及MMP-9表達的影響[J]．中國中藥雜志, 2010,35(21):2877-2881．

[23] 奚勝艷,張前,解華,等．羥基紅花黃色素A對裸鼠人胃腺癌BGC-823移植瘤血管及VEGF,bFGF mRNA表達的影響[J]．中國中藥雜志,2009,34(5):605-610．

[24]Nakazawa K,Yashiro M,Hirakawa K．Keratinocyte growth factor produced by gastric fibroblasts specifically stimulates proliferation of cancer cells from scirrhous gastric carcinoma[J]．Cancer Res,2003,63(24):8848-8852．

[25] Shaoul R,Eliahu L,Sher I,et al．Elevated expression of FGF7 protein is common in human gastric diseases[J]．Biochem Biophys Res Commun,2006,350(4):825-833．

[26] Toyokawa T,Yashiro M,Hirakawa K．Co-expression of keratinocyte growth factor and K-sam is an independent prognostic factor in gastric carcinoma[J]．Oncol Rep,2009,21(4): 875-880．

[27]Wesche J,Haglund K,Haugsten E M．Fibroblast growth factors and their receptors in cancer[J]．The Biochemical journal,2011, 437(2):199-213．

[28] Wang F,Kan M,Yan G,et al．Alternately spliced NH2-terminal immunoglobulin-like Loop I in the ectodomain of the fibroblast growth factor(FGF)receptor 1 lowers affinity for both heparin and FGF-1[J]．J Biol Chem,1995,270(17):10231-10235．

[29]Powers C J,McLeskey S W,Wellstein A．Fibroblast growth factors,their receptors and signaling[J]．Endocr Relat Cancer,2000, 7(3):165-197．

[30] Bae J H,Schlessinger J．Asymmetric tyrosine kinase arrangements in activation or autophosphorylation of receptor tyrosine kinases[J]．Mol Cells,2010,29(5):443-448．

[31] Boilly B,Vercoutter-Edouart A S,Hondermarck H,et al．FGF signals for cell proliferation and migration through different pathways[J]．Cytokine Growth Factor Rev,2000,11(4):295-302．[32]Katoh M．Genetic alterations of FGF receptors:an emerging field in clinical cancer diagnostics and therapeutics[J]．Expert Rev Anticancer Ther,2010,10(9):1375-1379．

[33] Greulich H,Pollock P M．Targeting mutant fibroblast growth factor receptors in cancer[J]．Trends Mol Med,2011,17(5):283-292．

[34] Oki M,Yamamoto H,Taniguchi H,et al．Overexpression of the receptor tyrosine kinase EphA4 in human gastric cancers[J]．World J Gastroenterol,2008,14(37):5650-5656．

[35] Wen D,Li S,Ji F,et al．miR-133b acts as a tumor suppressor and negatively regulates FGFR1 in gastric cancer[J]．Tumour Biol,2013,34(2):793-803．

[36] Xu C,Li W,Qiu P,et al．The herapeutic potential of a novel non-ATP-competitive fibroblast growth factor receptor 1 inhibitor on gastric cancer[J]．Anti-cancer drugs,2015,26(4): 379-387．

[37]Schafer M H,Lingohr P,Strasser A,et al．Fibroblast growth factor receptor 1 gene amplification in gastric adenocarcinoma[J]．Human pathology,2015,46(10):1488-1495．

[38]Katoh M．Cancer genomics and genetics of FGFR2(Review)[J]．Int J Oncol,2008,33(2):233-237．

[39] Qiu H,Yashiro M,Zhang X,et al．A FGFR2 inhibitor,Ki23057, enhances the chemosensitivity of drug-resistant gastric cancer cells[J]．Cancer Lett,2011,307(1):47-52．

[40] Yashiro M,Shinto O,Nakamura K,et al．Synergistic antitumor effects of FGFR2 inhibitor with 5-fluorouracil on scirrhous gastric carcinoma[J]．Int J Cancer,2010,126(4):1004-1016．

[41] Ye Y,Shi Y,Zhou Y,et al．The fibroblast growth factor receptor-4 Arg388 allele is associated with gastric cancer progression[J]．Ann Surg Oncol,2010,17(12):3354-3361．

[42] Ye Y W,Zhou Y,Yuan L,et al．Fibroblast growth factor receptor 4 regulates proliferation and antiapoptosis during gastric cancer progression[J]．Cancer,2011,117(23):5304-5313．

[43] Ye Y W,Zhang X,Zhou Y,et al．The correlations between theexpression of FGFR4 protein and clinicopathological parameters as well as prognosis of gastric cancer patients[J]．J Surg Oncol,2012,106(7):872-879．

[44] Liang G,Chen G,Wei X,et al．Small molecule inhibition of fibroblast growth factor receptors in cancer[J]．Cytokine&growth factor reviews,2013,24(5):467-475．

2016-06-06）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.5.2016-665

317000 浙江省臺州醫(yī)院消化內(nèi)科

葉麗萍，E-mail:yelp@enzemed.com