毛恒益 黃進(jìn)宇

妊娠相關(guān)急性心肌梗死

毛恒益 黃進(jìn)宇

妊娠婦女發(fā)生心肌梗死的主要病因是原發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層（SCAD），多發(fā)生于孕晚期及產(chǎn)后。妊娠患者心肌缺血的表現(xiàn)并不典型，心電圖、心肌酶譜、高敏肌鈣蛋白有助于妊娠相關(guān)心肌梗死的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，冠狀動(dòng)脈造影需要嚴(yán)格把握指征，做好射線防護(hù)措施。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）為治療首選。藥物治療中需要慎用阿司匹林、氯吡格雷、糖蛋白IIb/IIIa、他汀類藥物，孕期禁用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑。

妊娠 心肌梗死 原發(fā)性動(dòng)脈夾層

生育期女性冠心病的發(fā)病率很低，急性心肌梗死的發(fā)生更為少見(jiàn)，但妊娠期女性急性心肌梗死的發(fā)病率是同年齡段婦女的3倍[1]。由于其在急性心肌梗死患者中所占的比例較低，既往一直未引起心血管病專家們的重視，也缺乏相關(guān)的臨床研究。為提高臨床醫(yī)師對(duì)妊娠相關(guān)急性心肌梗死（pregnancy associated myocardial infarction，PAMI）的識(shí)別和處置能力，本文對(duì)PAMI的流行病學(xué)特點(diǎn)、高危因素、臨床特征及治療策略等綜述如下。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

PAMI因其總體發(fā)病率較低，因而相關(guān)大樣本臨床研究較少。Ladner等[2]報(bào)道了美國(guó)加利福尼亞州1991-2000年P(guān)AMI的發(fā)病率為每年2.8/10萬(wàn)；2000-2002年James等[3]調(diào)查全美PAMI的發(fā)病率為每年6.2/10萬(wàn)；Mulla[4]統(tǒng)計(jì)過(guò)美國(guó)德克薩斯州2004-2007年P(guān)AMI發(fā)病率為每年6.5/10萬(wàn)；而英國(guó)2005-2010年調(diào)查PAMI發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率為每年0.7/10萬(wàn)[5]。其中Ladner[2]的報(bào)道中提到亞裔人群的發(fā)病率為每年3.0/10萬(wàn)，雖然Satoh等[6]在一項(xiàng)研究中提到日本人的發(fā)病率要低于美國(guó)、英國(guó)（未提供具體數(shù)據(jù)），但迄今亞洲人群的PAMI發(fā)病率尚缺乏相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

隨著診療水平的不斷提高，PAMI患者的死亡率由原先的5.1%～37%下降至5.1%～7.3%，但仍高出同齡非孕婦女的3～4倍[1，7]。對(duì)2006-2011年有關(guān)PAMI病例報(bào)道的最新統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，其死亡率仍高達(dá)7%[8]。與孕產(chǎn)婦死亡緊密相關(guān)的胎兒死亡率也在5～12%[2，7，9]。

PAMI多發(fā)生于高齡產(chǎn)婦，＞30歲的產(chǎn)婦占70%以上，不同地區(qū)的研究均發(fā)現(xiàn)高齡與PAMI存在顯著相關(guān)性[1，3，5-6，8]。隨著年齡的增長(zhǎng)，其PAMI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也隨之上升（30～35歲，OR=9.5；35～39歲，OR=20.5；≥40歲，OR=22.3）[3]。同樣經(jīng)產(chǎn)婦與PAMI也有顯著的相關(guān)性[1，8]。早在 1985年，Hankins[9]就發(fā)現(xiàn) PAMI多發(fā)生于孕晚期至產(chǎn)后，之后的多項(xiàng)研究也支持了這一觀點(diǎn)[1，6-10]，分析其原因可能與妊娠期孕婦血流動(dòng)力學(xué)以及激素水平改變等因素有關(guān)[11]。妊娠疼痛、手術(shù)麻醉等因素的影響常掩蓋患者的首發(fā)癥狀，使病情延誤甚至被忽略。其次，先兆子癇、雙胎妊娠、產(chǎn)后感染、麥角新堿的應(yīng)用等產(chǎn)科因素在James和Ladner[2-3]的研究中均提示與PAMI的發(fā)生有顯著相關(guān)性。另外，傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素如吸煙、血脂異常、高血壓、糖尿病、冠心病家族史等在多項(xiàng)大樣本研究中也顯示與PAMI發(fā)病有一定相關(guān)性[1-3，5，7-8]。

2 病因和病理生理

相較于中老年群體，妊娠婦女罹患心肌梗死的病因譜明顯不同。原發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層（spontaneous coronary artery dissection，SCAD）在非妊娠急性心肌梗死中僅占0.28%～1.1%[12-13]，而SCAD導(dǎo)致的PAMI患者所占的比例可高達(dá)43%[9]。相較于SCAD，Elkayam等[8]的報(bào)道中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的比例為27%，僅為阻塞性而造影未發(fā)現(xiàn)有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的占17%。Bush等[5]統(tǒng)計(jì)過(guò)2005-2010年英國(guó)PAMI患者中SCAD占21%，Satoh等[6]對(duì)1981-2011年日本文獻(xiàn)報(bào)道的PAMI進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，SCAD所占的比例最高（23%）。Roth等[1，7-8]先后對(duì)3個(gè)時(shí)段的病例報(bào)道進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)SCAD所致PAMI的比例有逐年上升的趨勢(shì)（1922-1995年16%，1995-2005年27%，2006-2011年43%），成為PAMI的主要病因。按照心肌梗死發(fā)生的不同機(jī)制，Elkayam等[8]對(duì)PAMI患者孕期的不同發(fā)病時(shí)段進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心肌梗死在孕期各個(gè)時(shí)期的發(fā)病概率相似，而SCAD則集中在孕晚期（21%）和產(chǎn)后（73%）。這與Koul等[14]對(duì)妊娠期間SCAD的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相似。

SCAD在PAMI中高發(fā)生率的原因考慮與孕期激素水平及血流動(dòng)力學(xué)變化有關(guān)。前者導(dǎo)致血管中膜的彈力下降，膠原纖維的微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生改變（中膜薄弱）。若患者同時(shí)合并潛在的斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)（內(nèi)膜破裂）、Ehlers-Danlos綜合征、血管炎、馬凡綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等危險(xiǎn)因素，一旦血流動(dòng)力學(xué)急劇變化（例如分娩時(shí)子宮收縮、疼痛的刺激、麻醉及出血因素，產(chǎn)后子宮復(fù)舊、水腫消退等導(dǎo)致產(chǎn)婦的血壓升高、心排出量增加），使血管剪切應(yīng)力增強(qiáng)，極易引起冠狀動(dòng)脈夾層的發(fā)生[14-16]。造影中發(fā)現(xiàn)的血栓栓塞病變考慮與孕婦妊娠期間凝血因子、纖維蛋白原濃度上升，血小板黏附能力增強(qiáng)，纖溶能力減退等所致的血液高凝狀態(tài)相關(guān)，且產(chǎn)時(shí)胎盤剝離與吸煙行為均能加劇血液的高凝狀態(tài)[11，17]。既往歐美文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)PAMI因痙攣所致的僅占1～2%[2-3，5]，妊娠期高血壓及子癇前期的患者因其血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素反應(yīng)性較高，易發(fā)生冠狀動(dòng)脈痙攣。引產(chǎn)的藥物麥角衍生物、前列腺素F2等亦會(huì)引起平滑肌痙攣，增加冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[18]。近期一項(xiàng)日本的研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)因冠狀動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致PAMI的比例為19%，結(jié)果分析與吸煙、麥角類藥物、前列腺素F2等藥物的使用顯著相關(guān)[6]。Elkayam等[8]調(diào)查顯示仍有11%的PAMI患者冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果提示正常，這與Roth[1]（13%，2008年）的研究結(jié)果相似，但低于Badui[10]（47%，2006年）和Roth[7]（29%，1996年）的報(bào)道結(jié)果。一方面，由于這些研究的病例均來(lái)源于文獻(xiàn)，臨床相應(yīng)的處理能力受限于患者所處時(shí)代和地區(qū)的醫(yī)療條件而報(bào)道差異較大；另一方面，部分病例可能存在血栓自溶，單一的斑塊脫落，部分SCAD形成凸向管腔外的血腫等，導(dǎo)致常規(guī)冠狀動(dòng)脈造影無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。隨著介入診斷水平的提高以及急救醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)的優(yōu)化，一些冠狀動(dòng)脈解剖學(xué)“正?！钡牟∽?nèi)绻跔顒?dòng)脈痙攣、Takotsubo心肌病、微循環(huán)障礙等逐漸被發(fā)現(xiàn)，從而可能改變既往的臨床認(rèn)知。

3 臨床表現(xiàn)及診斷

PAMI往往因?yàn)榘l(fā)病率較低以及妊娠相關(guān)表現(xiàn)的掩蓋而被延誤診斷，因此如何做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷對(duì)改善患者的預(yù)后顯得尤為重要。

有研究發(fā)現(xiàn)女性患者發(fā)生心肌梗死出現(xiàn)臨床表現(xiàn)要比男性患者相對(duì)延遲且不典型，常表現(xiàn)為消化不良、乏力、氣促、頭暈、暈厥、上腹痛、低血壓、休克等非特異性癥狀，或者被妊娠、分娩的表現(xiàn)及特殊處理而掩蓋，例如孕婦下肢水腫、分娩時(shí)的疼痛以及剖宮產(chǎn)時(shí)應(yīng)用硬膜外麻醉等[19-20]。即使孕產(chǎn)婦出現(xiàn)典型心肌缺血的臨床表現(xiàn)，也有較大一部分PAMI患者造影結(jié)果發(fā)現(xiàn)為陰性，其中不乏子癇前期、使用麥角衍生物引起的冠狀動(dòng)脈痙攣、Takotsubo心肌病以及一些解剖學(xué)正常的未知因素[8]。

心電圖是輔助診斷心肌梗死的重要檢查方法，根據(jù)其表現(xiàn)將心肌梗死患者分為ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。除典型的冠狀動(dòng)脈心電圖表現(xiàn)外，診斷PAMI時(shí)需要注意與妊娠導(dǎo)致的心電圖波形生理性改變相鑒別。孕晚期時(shí)膈肌上抬可導(dǎo)致心電軸左偏至15°，Ⅲ和aVF可出現(xiàn)Q波，Ⅲ可見(jiàn)T波倒置[21]。

心肌酶譜作為心肌損傷的標(biāo)志物在臨床的應(yīng)用十分廣泛。但肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）在妊娠期，尤其是產(chǎn)后不推薦作為心肌梗死的診斷指標(biāo)，因?yàn)閷m縮導(dǎo)致的細(xì)胞崩解同樣會(huì)使其超過(guò)正常值上限。相關(guān)指南則一致推薦肌鈣蛋白（TnI/T）作為心肌梗死的標(biāo)志物，因其不受妊娠、麻醉及手術(shù)的影響，但需要排除子癇前期和妊娠期高血壓的干擾[11，22-23]。另外近期高敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）已被2015年的歐洲NSTEMI指南推薦，其能夠更早（1～3h）、更準(zhǔn)確地判斷患者心肌梗死的發(fā)生，有助于急性心肌梗死的早期診斷[24]。

冠狀動(dòng)脈造影術(shù)作為冠心病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，具有可同時(shí)行介入治療的優(yōu)點(diǎn)，臨床上在非孕急性心肌梗死中的應(yīng)用十分廣泛。然而孕婦作為特殊人群，考慮到射線對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響，對(duì)PAMI的患者該如何進(jìn)行取舍尚無(wú)定論。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）在2011年發(fā)表的關(guān)于妊娠期心血管病管理指南提到，一般的冠狀動(dòng)脈造影手術(shù)胎兒受到放射當(dāng)量約為1.5mGy，PCI術(shù)約為3mGy，母親約為7mGy和15mGy。而目前胎兒受到＜50mGy的輻射暴露量時(shí)，并無(wú)證據(jù)提示有增加胎兒先天畸形、生長(zhǎng)受限、智力障礙或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)；但依然有數(shù)據(jù)提示幼兒腫瘤發(fā)生率有小幅的升高（1∶2 000 vs 1∶3 000）。當(dāng)輻射當(dāng)量＞100mGy時(shí)，則有證據(jù)支持上述風(fēng)險(xiǎn)的存在。所以指南建議造影及相關(guān)手術(shù)須在嚴(yán)格適應(yīng)證下，在做好孕婦腹部防護(hù)的同時(shí)，由經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者實(shí)施，并應(yīng)盡量縮短透視時(shí)間[11]。

4 PAMI的處理

由于妊娠婦女存在一定的特殊性，且PAMI發(fā)病率較低，針對(duì)此類患者臨床管理和治療的研究屈指可數(shù)，且多數(shù)為回顧性研究，因此目前尚無(wú)相關(guān)臨床管理指南。Pacheco等[23]于2014年發(fā)表于《Clin Obstet Gynecol》的文章對(duì)PAMI的治療作了較為系統(tǒng)的闡述?；镜乃幬镏委熇缦跛岣视?、硫酸嗎啡、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑的使用與非孕患者基本一致，目前尚無(wú)證據(jù)表明這些藥物對(duì)胎兒有不利影響。

他汀類藥物在妊娠婦女的使用缺少足夠的臨床依據(jù)，以往動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可能對(duì)胎兒的骨骼發(fā)育存在不良影響，所以孕期使用需謹(jǐn)慎[1]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）雖然在改善心肌梗死患者心肌重構(gòu)方面十分重要，但其在減少血管緊張素Ⅱ的同時(shí)也減少了擴(kuò)張血管類前列腺素的產(chǎn)生，因此限制了胎盤的血供，影響了胎兒的發(fā)育。且有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，ACEI/ARB的使用會(huì)影響胎兒腎臟發(fā)育，所以妊娠患者應(yīng)避免使用[25]。

快速雙聯(lián)抗血小板治療在減少繼發(fā)梗死事件發(fā)生方面十分重要。阿司匹林與氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板方案在臨床上使用已久，然而孕早期使用阿司匹林曾被發(fā)現(xiàn)有致畸的可能，孕中晚期應(yīng)用低劑量（60～150mg/d）的阿司匹林在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中被證實(shí)是安全的。阿司匹林的使用可能會(huì)增加母兒出血的風(fēng)險(xiǎn)，并引起胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過(guò)早關(guān)閉，所以應(yīng)盡量避免大劑量使用[17]。氯吡格雷及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的應(yīng)用尚缺乏足夠的證據(jù)，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用。這三類抗血小板聚集藥物均可通過(guò)乳汁排泄，因此服用藥物期間不建議哺乳[26]。在抗凝治療方面，Pacheco等[23]推薦使用伊諾肝素，最近相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，與普通肝素相比，在同樣出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下，伊諾肝素控制圍術(shù)期缺血并發(fā)癥的效果更為顯著，而且其低親肝素蛋白的特性使得藥效更易預(yù)測(cè)且半衰期更久（28h）。因?yàn)閮烧呔煌ㄟ^(guò)胎盤，因此也避免了對(duì)胎兒的致畸作用。在分娩及剖宮產(chǎn)前要停用1d，以免發(fā)生大出血并發(fā)癥，如有必要還可以使用魚(yú)精蛋白拮抗肝素的作用[23]。

Pacheco等[23]認(rèn)為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）在STEMI的治療中應(yīng)作為首選。ESC在2011年發(fā)表的關(guān)于妊娠心臟病的管理指南中將PCI術(shù)作為STEMI治療的一類推薦[11]。對(duì)于NSTEMI的妊娠患者則應(yīng)先根據(jù)TIMI/GRACE等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表進(jìn)行分類，高?；颊邞?yīng)盡早行PCI治療，低?；颊叱掷m(xù)胸痛、心律/血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、持續(xù)心電圖改變的患者也推薦早期行PCI治療。低危但病情穩(wěn)定的患者，因其手術(shù)相關(guān)心肌梗死事件發(fā)生率較高，應(yīng)以強(qiáng)化藥物治療為主。對(duì)于行支架植入術(shù)的患者，為避免發(fā)生支架內(nèi)再狹窄，無(wú)論選擇哪種類型的支架，指南都推薦術(shù)后予以維持12個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療。金屬裸支架至少應(yīng)維持4～6周的雙聯(lián)抗血小板治療，一般的藥物洗脫支架釋放的抗內(nèi)皮細(xì)胞增殖藥物雖然有效降低了支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但延遲了支架內(nèi)皮化，指南推薦維持12個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療，在此期間停藥易導(dǎo)致早期支架內(nèi)血栓形成。而新型的藥物洗脫支架將這一時(shí)間縮短到3個(gè)月[27]，因此，懷孕期間行支架植入術(shù)的患者，支架類型的選擇尤為重要。血管內(nèi)超聲檢查（IVUS）理論上有助于冠狀動(dòng)脈夾層的鑒別診斷，但操作帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)往往超過(guò)獲益，不予推薦[28]。

妊娠是溶栓的禁忌證，理論上鏈激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑（r-TPA）僅有極少量通過(guò)胎盤，至今也沒(méi)有其致胎兒畸形的報(bào)道，但有報(bào)道顯示溶栓與8%的妊娠出血及6%的胎兒死亡有關(guān)，還有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道了纖溶藥物致過(guò)敏、早產(chǎn)、再灌注性心律失常等[17]。值得重視的是，對(duì)于SCAD患者，溶栓反而會(huì)使原有血腫增大致梗阻加重，甚至使假腔延伸致病變范圍擴(kuò)展[15]。多數(shù)報(bào)道及指南均建議：在無(wú)法及時(shí)行PCI時(shí)，在嚴(yán)格排除絕對(duì)溶栓禁忌的情況下才考慮進(jìn)行溶栓治療[11，17，22]。

PAMI患者行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的案例較少，往往是因?yàn)镻CI失敗或并發(fā)冠狀動(dòng)脈夾層等情況后選擇該術(shù)式。Elkayam等[8]統(tǒng)計(jì)2006-2011年已報(bào)道的30例手術(shù)患者中（14例為孕期手術(shù)）有1例胎兒死亡[8]。Roth等[1]報(bào)道1995-2005年的10例（5例為孕期手術(shù)）手術(shù)患者中有1例產(chǎn)婦死亡，另1例胎兒死亡。

5 分娩時(shí)機(jī)及方式的選擇

經(jīng)歷過(guò)PAMI的孕婦必須在2～3周后受損心肌基本恢復(fù)后再分娩。分娩方式的選擇應(yīng)遵循產(chǎn)科原則并結(jié)合孕婦自身情況而定。ESC有關(guān)妊娠心臟病指南更傾向于經(jīng)陰道分娩，陰道分娩不但可以避免潛在的麻醉風(fēng)險(xiǎn)及手術(shù)相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)變化，而且可以減少手術(shù)失血及術(shù)后感染等手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生[11]。多數(shù)患者在給予吸氧、鎮(zhèn)靜止痛、硝酸甘油、β受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑等充分減輕心臟負(fù)荷后一般情況穩(wěn)定，均可耐受陰道分娩。在第二產(chǎn)程還可以選擇器械助產(chǎn)縮短產(chǎn)程，降低產(chǎn)婦額外的心臟負(fù)荷[23]。前列腺素E2、麥角類衍生物等催產(chǎn)藥物有致冠狀動(dòng)脈痙攣及影響血壓的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)盡量避免使用[11]。剖宮產(chǎn)建議僅在孕婦血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或因產(chǎn)科因素需要時(shí)實(shí)施[1]。

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2016-09-18）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.5.2016-1454

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