李純 溫紅玲

250012 濟(jì)南，山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院病毒學(xué)研究室

·綜述·

自噬與凋亡在腸道病毒感染細(xì)胞過程中的影響及其相互作用

李純 溫紅玲

250012 濟(jì)南，山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院病毒學(xué)研究室

腸道病毒感染可引起一些嚴(yán)重的疾病，如脊髓灰質(zhì)炎病毒感染導(dǎo)致急性弛緩性麻痹、柯薩奇病毒感染導(dǎo)致病毒性心肌炎和無(wú)菌性腦膜炎等、?？刹《靖腥疽鸢l(fā)熱和無(wú)菌性腦膜炎等、腸道病毒71型感染導(dǎo)致心肺功能障礙和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自噬與凋亡在腸道病毒感染過程中有重要作用。本文就自噬和凋亡在腸道病毒感染過程中的影響及二者的相互作用進(jìn)行綜述。

Fund programs: National Natural Science Foundation of China (81371833);Key Research and Development Projects of Shandong Province(2015GSF118162)

腸道病毒(Enterovirus, EV)屬于小RNA病毒科，基因組為單股正鏈RNA，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒(Coxsackievirus, CVB)、?？刹《?Echovirus)和新型腸道病毒。多數(shù)EV感染表現(xiàn)為輕癥，且具有自限性，部分感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括急性弛緩性麻痹、無(wú)菌性腦膜炎、腦膜腦炎等，嚴(yán)重者導(dǎo)致患兒死亡，其致病機(jī)制尚未完全闡明，近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自噬與凋亡在病毒感染與免疫過程中有重要作用，為闡述腸道病毒的致病機(jī)制提供了新視角。

1 細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬是一種將細(xì)胞質(zhì)中受損的細(xì)胞器或者大分子物質(zhì)遞送至溶酶體中降解的過程，可分為自噬囊泡的形成，自噬體的形成，自噬體與溶酶體形成自噬溶酶體，自噬溶酶體的降解這四個(gè)步驟。在這個(gè)過程中，自噬基因Beclin-1和其他自噬相關(guān)基因Atg發(fā)揮了關(guān)鍵作用。細(xì)胞自噬是機(jī)體清除入侵病原體的重要機(jī)制，在病原體感染與免疫方面發(fā)揮重要作用。然而，近年來越來越多的研究表明，有些病原體在與宿主長(zhǎng)期的相互作用過程中進(jìn)化出逃逸、抑制或策反自噬途徑的機(jī)制，促進(jìn)自身復(fù)制或傳播，自噬在感染和免疫中表現(xiàn)出多重功能。微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(Microtubule-associated protein 1 light chain 3, LC3)蛋白和自噬性底物標(biāo)志物p62蛋白能較好地反映自噬水平。

2 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是發(fā)生在多細(xì)胞生物體內(nèi)受基因調(diào)控的細(xì)胞主動(dòng)死亡過程，對(duì)正常組織發(fā)育和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起重要作用。根據(jù)啟動(dòng)階段的不同,細(xì)胞凋亡通路分為內(nèi)源性凋亡信號(hào)通路和外源性凋亡信號(hào)通路。半胱天冬蛋白酶caspase在細(xì)胞凋亡中起著至關(guān)重要的作用，無(wú)論是內(nèi)源性還是外源性凋亡信號(hào)通路，最終都通過激活caspase來完成凋亡。有研究表明，腸道病毒可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡以利于自身的生存，如脊髓灰質(zhì)炎病毒通過抑制凋亡以實(shí)現(xiàn)自身復(fù)制最大化[1]，而腸道病毒71型(Enterovirus 71, EV71)通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡以釋放病毒顆粒[2]。

3 細(xì)胞自噬和凋亡的相互作用

細(xì)胞的自噬性死亡和凋亡最終都是引起細(xì)胞死亡，但它們卻是兩條不同的死亡通路。自噬是細(xì)胞為了維持自身生存的主動(dòng)過程，適度自噬有利于細(xì)胞存活。而凋亡是受機(jī)體調(diào)控的主動(dòng)死亡過程，正常的凋亡有利于維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。自噬和凋亡之間的關(guān)系非常密切，二者可以通過某種分子機(jī)制互相調(diào)控。參與自噬體形成的紫外抗性相關(guān)基因( UVRAG)通過與 Bax結(jié)合，抑制其從胞漿轉(zhuǎn)移至線粒體，從而發(fā)揮抗凋亡[3]。在凋亡對(duì)自噬的調(diào)控研究中，caspase介導(dǎo)的自噬基因Beclin-1裂解能抑制細(xì)胞自噬，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，因Beclin-1裂解后會(huì)抑制自噬發(fā)生，但裂解后的Beclin-1片段轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體，與Bax共同促進(jìn)細(xì)胞色素C從線粒體釋放，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[4]。

4 腸道病毒感染與細(xì)胞自噬和凋亡之間的關(guān)系

4.1 柯薩奇病毒 研究發(fā)現(xiàn)，CVB3感染細(xì)胞后，檢測(cè)到LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比例升高，表明自噬體的生成增多，隨后使用自噬抑制劑巴弗洛霉素(作用是抑制自噬溶酶體的形成)發(fā)現(xiàn)，LC3-Ⅱ蛋白和p62蛋白的表達(dá)均增強(qiáng)，說明自噬體生成增加，而自噬體的降解功能正常，這進(jìn)一步說明了CVB3在感染細(xì)胞的過程中自噬體增加的原因在于自噬體生成增多[5]。Shi等[6]通過3-MA和siRNA干擾Atg5表達(dá)，結(jié)果表明抑制自噬體的形成能抑制CVB3的復(fù)制，而當(dāng)抑肽素、E64 d、亮抑肽酶(溶酶體酶抑制劑)和氯喹(溶酶體降解階段抑制劑)作用于CVB3感染的細(xì)胞時(shí)，對(duì)CVB3的復(fù)制能力沒有影響，這些抑制實(shí)驗(yàn)說明了自噬體數(shù)量增加能促進(jìn)病毒復(fù)制，因此自噬體可能對(duì)于CVB的復(fù)制起著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。目前對(duì)于CVB感染細(xì)胞誘導(dǎo)自噬的機(jī)制尚不清楚，有研究表明CVB3和CVB4能以一種鈣蛋白酶依賴方式來誘導(dǎo)自噬，從而促進(jìn)病毒的復(fù)制[7]。Wu等[8]發(fā)現(xiàn)非結(jié)構(gòu)蛋白2B具有促進(jìn)細(xì)胞自噬的能力，而且2B單獨(dú)表達(dá)后檢測(cè)到2B與LC3-Ⅱ共定位于自噬體中，經(jīng)過進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)2B蛋白的跨膜疏水區(qū)是誘導(dǎo)自噬的特定氨基酸殘基的關(guān)鍵位點(diǎn)。

CVB3病毒感染細(xì)胞后對(duì)凋亡的調(diào)節(jié)具有兩面性作用，一方面通過2A切割死亡相關(guān)蛋白5上調(diào)p53蛋白的表達(dá)，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)以誘導(dǎo)凋亡[9]，另一方面通過CVB 3C蛋白調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞分子機(jī)制以抑制凋亡[10]。

自噬和凋亡參與調(diào)節(jié)CVB的復(fù)制和釋放，有研究指出，在CVB3感染HeLa細(xì)胞的過程中，使用自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素誘導(dǎo)自噬體的形成，細(xì)胞內(nèi)CVB3病毒mRNA水平及上清液中病毒滴度升高，而用自噬抑制劑3-MA抑制自噬體的形成后，細(xì)胞內(nèi)CVB3病毒mRNA水平及上清液中病毒滴度降低，說明細(xì)胞自噬能促進(jìn)CVB3復(fù)制和釋放，另一方面，使用凋亡蛋白酶抑制劑Z-VAD-FMK抑制凋亡能使LC3-Ⅱ的數(shù)量增加以及beclin-1、Atg5的裂解片段減少，細(xì)胞培養(yǎng)上清液中的病毒滴度降低，說明抑制凋亡會(huì)促進(jìn)細(xì)胞自噬，同時(shí)抑制病毒釋放[11]。

鈣蛋白酶參與調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬和凋亡，CVB3 感染細(xì)胞后能激活鈣蛋白酶， 從而增強(qiáng)自噬作用，進(jìn)而促進(jìn)病毒復(fù)制， 此外自噬和凋亡之間也存在一定的相互作用來影響病毒毒力，表現(xiàn)為鈣蛋白酶的激活所導(dǎo)致的自噬增強(qiáng)明顯抑制了casepase-3的活性和細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)病毒的復(fù)制[7]。自噬有利于CVB在細(xì)胞中的增殖，而凋亡有利于病毒從細(xì)胞中釋放。自噬和凋亡之間的相互作用影響著CVB在感染細(xì)胞中的復(fù)制周期。

4.2 腸道病毒71型 EV71病毒可以誘導(dǎo)RD-A細(xì)胞和SK-N-SH細(xì)胞發(fā)生自噬，從而促進(jìn)病毒復(fù)制，且自噬的發(fā)生在一定范圍內(nèi)隨著染毒時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，通過不同類型的自噬抑制劑證明了自噬抑制劑在一定濃度范圍內(nèi)可以抑制細(xì)胞的自噬作用，此外，自噬的發(fā)生可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)VP1水平的升高和細(xì)胞上清液病毒滴度的增加，因而說明了EV71誘導(dǎo)的自噬有利于病毒的復(fù)制[2，12]。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明， EV71 感染 ICR 小鼠能引發(fā)自噬流，同時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn) EV71感染小鼠的腦組織中的 VP1蛋白的水平和病毒滴度升高， 說明自噬能促進(jìn)病毒的復(fù)制。 此外， 對(duì)感染 EV71 的小鼠使用 3-MA 處理組小鼠出現(xiàn)疾病癥狀的時(shí)間比對(duì)照組晚， 且在早期階段疾病癥狀較輕，但存活率與對(duì)照組無(wú)差異 EV71 在其他類型細(xì)胞如 U251 上也能通過激活Bax 和 caspase-9 誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生，說明抑制自噬可推遲小鼠癥狀的出現(xiàn)并能在早期減輕癥狀，但由于小鼠的存活率并未升高，且有研究表明3-MA在饑餓和正常的生理?xiàng)l件下能抑制和促進(jìn)自噬[13]，因此需要進(jìn)一步優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件以增加3-MA對(duì)自噬的抑制作用，同時(shí)需要使用自噬基因敲除小鼠來獲得自噬參與EV71發(fā)病機(jī)制的確切證據(jù)[14]。

對(duì)于EV71感染細(xì)胞后凋亡機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，EV71在SH-SY5Y細(xì)胞中通過刺激凋亡相關(guān)基因表達(dá)，引起促凋亡蛋白Bax，caspase-7和caspase-3的表達(dá)水平升高，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)水平降低，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[15]。此外， EV71 在其他類型細(xì)胞如 U251 上也能通過激活Bax 和 caspase-9 誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生[16]。目前有研究表明，EV71的非結(jié)構(gòu)蛋白2A, 2B, 3C參與凋亡的調(diào)節(jié)，其中2B蛋白通過Bax誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，3C蛋白通過切割端粒結(jié)合蛋白PinX1促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)病毒釋放[17-19]，2A，2B，3C雖然具有誘導(dǎo)凋亡的能力，但目前對(duì)于這些非結(jié)構(gòu)蛋白在自噬流中作用的研究較少，因此細(xì)胞自噬和凋亡之間的相互調(diào)控關(guān)系也需要進(jìn)一步的研究。

渥曼青霉素、抑肽素、E64 d和氯喹均為自噬抑制劑，可通過作用于自噬的不同階段抑制自噬，同時(shí)各自通過不同的機(jī)制抑制或促進(jìn)細(xì)胞凋亡。渥曼青霉素通過抑制LC3型別轉(zhuǎn)換抑制自噬體形成，另一方面，渥曼青霉素通過增強(qiáng)UVRAG和Bax的表達(dá)抑制凋亡蛋白酶活化及細(xì)胞色素c的釋放抑制凋亡；抑肽素和E64 d通過抑制溶酶體酶的活性抑制自噬，同時(shí)還能抑制caspase-3的活化從而抑制細(xì)胞凋亡；氯喹通過調(diào)節(jié)細(xì)胞pH抑制溶酶體降解，此外，氯喹通過增強(qiáng)caspase-3的活化及PARP的裂解，從而促進(jìn)EV71感染誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[2，12]。這種現(xiàn)象說明自噬抑制劑作用于自噬不同階段對(duì)EV71誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有不同的影響。

凋亡蛋白酶抑制劑Z-VAD-FMK能促進(jìn)EV71感染細(xì)胞內(nèi)LC3-Ⅱ型蛋白水平升高和p62水平降低，說明抑制凋亡促進(jìn)了自噬體的生成和自噬流的發(fā)生。通過對(duì)感染EV71的細(xì)胞使用凋亡誘導(dǎo)劑硼替佐米，發(fā)現(xiàn)促進(jìn)細(xì)胞凋亡能抑制自噬[12]。

對(duì)EV71感染的細(xì)胞使用自噬抑制劑渥曼青霉素和凋亡抑制劑Z-VAD-FMK作用后，觀察病毒滴度發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞培養(yǎng)上清液中病毒顆粒的數(shù)量會(huì)隨著渥曼青霉素和Z-VAD-FMK濃度的增加而逐漸減少。利用siRNA干擾Atg5和caspase-3的表達(dá)后，病毒滴度會(huì)降低，這些實(shí)驗(yàn)說明了抑制自噬體形成或凋亡會(huì)減少EV71病毒顆粒的釋放[2]。

EV71感染細(xì)胞過程中，自噬體的形成和細(xì)胞凋亡之間呈負(fù)反饋調(diào)節(jié)，抑制自噬體形成能促進(jìn)凋亡，從而增加病毒顆粒的釋放，反之則減少病毒顆粒的釋放，而自噬體與溶酶體融合階段及效應(yīng)階段可能伴隨誘導(dǎo)凋亡促進(jìn)病毒的釋放[3]。

4.3 脊髓灰質(zhì)炎病毒 脊髓灰質(zhì)炎病毒已經(jīng)被證實(shí)影響自噬途徑，在用脊髓灰質(zhì)炎病毒感染細(xì)胞后，可檢測(cè)到LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比例升高，另外用siRNA干擾LC3和Atg12的表達(dá)后，病毒產(chǎn)量降低[20]，而用自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素或它莫昔芬作用于感染脊髓灰質(zhì)炎病毒的H1-HeLa細(xì)胞時(shí)，病毒產(chǎn)量增加[21]。而對(duì)于脊髓灰質(zhì)炎病毒誘導(dǎo)自噬的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，脊髓灰質(zhì)炎病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白2BC和3A共同表達(dá)能誘導(dǎo)自噬體形成，進(jìn)而促進(jìn)病毒的釋放[22]，此外，通過將非結(jié)構(gòu)蛋白2BC和3A在人胚胎腎(HEK)293T細(xì)胞中共同表達(dá)，能檢測(cè)到溶酶體相關(guān)膜蛋白LAMP1(晚期內(nèi)體和溶酶體標(biāo)志物)和LC3共定位，而當(dāng)單獨(dú)表達(dá)時(shí)，未觀察到這種共定位[23]，這些結(jié)果證實(shí)，脊髓灰質(zhì)炎病毒在感染細(xì)胞中能誘導(dǎo)自噬，同時(shí)通過抑制自噬體的成熟增加病毒的復(fù)制。值得注意的是，自噬體的形成需要2BC和3A共同作用，2BC單獨(dú)表達(dá)只能誘導(dǎo)單層膜囊泡的形成，因此對(duì)于3A在自噬體形成的過程中的具體作用及其他蛋白誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)自噬的作用還需進(jìn)一步研究。

脊髓灰質(zhì)炎病毒同樣能誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而影響病毒的釋放。其機(jī)制是脊髓灰質(zhì)炎病毒感染細(xì)胞能促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度升高，隨后Ca2+通過受體通道從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放進(jìn)入線粒體并在線粒體中積累，最終導(dǎo)致線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡[24]。

4.4 ?？刹《?E-7以內(nèi)吞方式進(jìn)入細(xì)胞，這一過程可能受到自噬相關(guān)基因調(diào)節(jié)。用siRNA沉默自噬相關(guān)基因如Beclin-1, Atg12, Atg14, Atg16或LC3，結(jié)果表明E-7感染細(xì)胞的能力下降，另外，自噬抑制劑3-MA對(duì)E-7的感染有明顯的抑制作用，因3-MA抑制PI3K的活性，說明PI3K活性對(duì)于E-7的進(jìn)入過程有重要作用，這些結(jié)果表明自噬相關(guān)蛋白可能參與病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的過程，但實(shí)驗(yàn)同時(shí)觀察到使用3-MA抑制自噬后細(xì)胞內(nèi)依然聚集著病毒顆粒，因此，對(duì)于PI3K與病毒進(jìn)入細(xì)胞的方式之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究[25]。

5 總結(jié)

一般認(rèn)為，自噬和凋亡在腸道病毒感染過程中的作用具有兩面性，一方面自噬和凋亡有利于清除侵入細(xì)胞的病毒，維持細(xì)胞的生存，另一方面自噬和凋亡能為病毒所用，促進(jìn)病毒的復(fù)制和釋放，這兩方面的作用是如何以一種量效關(guān)系存在的還需研究，而且目前對(duì)于腸道病毒感染中自噬和凋亡發(fā)生的機(jī)制尚不清楚，深入研究自噬和凋亡對(duì)腸道病毒感染的作用，有利于為腸道病毒致病機(jī)制的研究提供新思路，同時(shí)有利于通過調(diào)節(jié)自噬和凋亡調(diào)控腸道病毒顆粒的產(chǎn)生和釋放，為尋找新的抗病毒藥物提供一定的線索。

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(本文編輯：唐瀏英)

Effects of autophagy and apoptosis on Enterovirus infected cells and their interactions

Li Chun, Wen Hongling

Department of Virology, School of Public Health, Shandong University,Jinan 250012,China

Wen Hongling, Email:wenhongling@sdu.edu.cn

Enterovirus infection can cause severe disease in human,such as poliovirus can lead to acute flaccid paralysis, coxsackievirus infection can lead to viral myocarditis and aseptic meningitis.Enterovirus 71 infection can lead to cardiopulmonary dysfunction and neurological diseases.In recent years, more and more studies have found that cell autophagy and apoptosis play an important role in the process of enterovirus infection.In this paper,the interactions of autophagy and apoptosis in the process of enterovirus infection are reviewed.

Enterovirus；Autophagy；Apoptosis

溫紅玲，Email:wenhongling@sdu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.03.020

腸道病毒屬；自噬；細(xì)胞凋亡

國(guó)家自然科學(xué)基金(81371833)；山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(2015GSF118162)

2017-03-01)