王新發(fā) 劉映霞

518112 深圳市第三人民醫(yī)院感染科

·綜述·

甲型流感病毒天然免疫機(jī)制研究進(jìn)展

王新發(fā) 劉映霞

518112 深圳市第三人民醫(yī)院感染科

流行性感冒病毒，簡稱流感病毒，屬于正粘病毒科。流感病毒感染宿主后，急性高熱、全身疼痛、顯著乏力和呼吸道癥狀是其典型的臨床癥狀。感染宿主后，可引起Toll 樣受體、RIG-I 樣受體和NOD樣受體等宿主模式識別受體介導(dǎo)的抗病毒信號通路的激活，誘導(dǎo)干擾素和IL-1，IL-18等細(xì)胞因子表達(dá)，起到抗病毒的作用。本文對這三類PRRs的作用機(jī)制進(jìn)行闡述。

Fund programs: Science and Technology Planning Project of Shenzhen(JCYJ20150402111430617)

流行性感冒病毒(簡稱流感病毒，Influenza virus)屬于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，分為甲(A)、乙(B)和丙(C)型。其中甲型流感病毒抗原性易發(fā)生變異，導(dǎo)致多次流感大流行，如1918年的H1N1，以及近年來的H5N1、H7N9。H5N1病毒于1996年首次在廣東省發(fā)現(xiàn)。從2003年開始，大范圍擴(kuò)散到亞洲、非洲、歐洲的許多國家。從2003年到2016年1月，全球共報道H5N1 846例，其中死亡449例[1]。H7N9病毒在2013年3月開始在我國流行，截止到2017年5月6日，全球一共報道1 463例感染病例，2016年10月到2017年5月6日，我國共報道657例[2]。對于年齡小于5歲(特別是小于2歲)、大于65歲的和孕婦感染流感病毒后，容易出現(xiàn)肺炎、支氣管炎、鼻竇炎和耳部感染等流感相關(guān)的并發(fā)癥，導(dǎo)致必須住院治療，甚至出現(xiàn)死亡[3]。

流感病毒感染出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥甚至導(dǎo)致死亡與機(jī)體天然免疫過度應(yīng)答有關(guān)[4]。了解機(jī)體識別并清除流感病毒天然免疫的機(jī)制，有利于增強(qiáng)我們對于臨床流感病毒病病理的了解，是進(jìn)行治療研究和應(yīng)用的理論基礎(chǔ)。因此本文綜述了流感病毒感染哺乳動物尤其是人類的天然免疫的機(jī)制研究進(jìn)展。

人類對抗病原的天然免疫系統(tǒng)，通過模式識別受體(Pattern recognition receptors，PRRs)識別病原體相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs))，進(jìn)而識別病原體本身，激活炎性細(xì)胞因子、趨化因子、干擾素(IFN)和抗菌肽等下游先天免疫分子通路。根據(jù)配體的不同，PRRs主要分為三大類，Toll樣受體 (Toll-like receptors, TLRs)、視黃酸(維甲酸)誘導(dǎo)基因蛋白I(Retinoic acid-inducible gene I,RIG-I)樣受體(RLRs)和NOD樣受體(NOD-like receptors, NLRs)[5]。本文對甲型流感病毒感染過程中，這三類PRRs的作用機(jī)制逐一進(jìn)行闡述。

1 Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)通路

目前在哺乳動物可以發(fā)現(xiàn)13種的TLRs(TLR1-13))。TLRs可以分為兩類：一類表達(dá)在細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體和內(nèi)體)，識別病原體的核酸成分，包括TLR3，TLR7，TLR8和TLR9；另一類是在細(xì)胞表面表達(dá)，識別病原微生物的膜成分：脂類、脂蛋白和蛋白，包括TLR1，TLR2，TLR4，TLR5，TLR6，TLR10等。

TLRs識別配體后，發(fā)生二聚化，進(jìn)而發(fā)生構(gòu)象變化募集Toll-IL-1受體同源結(jié)構(gòu)域(Toll-IL-1 receptor, TIR)的下游信號分子，MyD88和TIRAP和/或TRIF和/或[6]。除了TLR3，其他TLR轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是由MyD88介導(dǎo)的。通過MyD88/TIRAP，激活轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子7(IRF7)/(IRF3)或核因子-κB(NF-κB)，從而促進(jìn)了Ⅰ型干擾素和促炎癥因子的釋放[7]。流感病毒感染后，宿主細(xì)胞內(nèi)的TLRs(主要是TLR3、TLR7、TLR8)在識別病毒中發(fā)揮著重要作用。

TLR3的主要作用是促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌。TLR3廣泛表達(dá)于天然免疫細(xì)胞中，識別病毒復(fù)制過程中產(chǎn)生的雙鏈RNA(Double strand RNA, dsRNA)[8]。TLR3敲除的小鼠在甲型流感病毒感染后，雖然在肺內(nèi)的病毒載量更高，但是其存活時間更長，可能是因為TLR3敲除的小鼠的炎癥介質(zhì)產(chǎn)生減少，如RANTES、IL-6和IL-12p40/p70等[9]。對于感染H5N1病毒的小鼠，TLR3敲除的比野生型的生存周期更長，體重的恢復(fù)也更快，因而獲得了一定的生存優(yōu)勢[10]。在人肺泡上皮細(xì)胞，對誘導(dǎo)IFN的抗病毒作用，TLR3和RIG-I可能是相互促進(jìn)的。當(dāng)其中一條通路被抑制后，另一通路起主要作用[11]。有研究證明，TLR3可以增加感染致死劑量流感病毒小鼠的CD8+ T細(xì)胞的表達(dá)[9]，但是后來的多項研究均否定了這點，TLR3及其相關(guān)的銜接分子TRIF并不會增加T細(xì)胞和B細(xì)胞的表達(dá)[12,14]。

TLR7在誘導(dǎo)機(jī)體的天然免疫方面起著特異性作用。TLR7和MyD88依賴性信號通路通過識別進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)的病毒單鏈RNA(Single strand RNA, ssRNA)，激活其抗病毒信號傳導(dǎo)通路，在漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)產(chǎn)生大量的IFN-α和炎性細(xì)胞因子[14]。在巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞激活TLR7/TLR8通路后，也可以促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[15]。在pDC，由TLR7通路產(chǎn)生大部分I型干擾素中的IFN-α[16]。流感病毒感染TLR7敲除的小鼠后，病毒載量更高，且特異性CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的表達(dá)更少。TLR7敲除的樹突狀細(xì)胞不能分化成熟，無法把抗原呈遞給流感特異的CTLs，也不能產(chǎn)生細(xì)胞因子。盡管流感病毒感染TLR7/MyD88敲除的小鼠，病毒載量較高，死亡率也升高，但是敲除TLR7并沒有改變疾病病理和細(xì)胞因子表達(dá)[14]。TLR8主要在人巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中表達(dá)。現(xiàn)在對于TLR8的作用機(jī)制并不是十分清楚[17]。

2 視黃酸(維甲酸)誘導(dǎo)基因蛋白I(Retinoic acid-inducible gene I,RIG-I))受體(RLRs)通路

RLRs是DExD/H盒的RNA解旋酶家族的成員，包括RIG-I表達(dá)蛋白、黑素瘤差異化相關(guān)基5(MDA5)和遺傳學(xué)和生理實驗室蛋白2(LGP2)。它們有著相似性的結(jié)構(gòu)，包括三個不同的功能域：(1) DExD/H盒的RNA解旋酶的中心區(qū)，能水解ATP并連接RNA；(2) N端半胱天冬酶招募結(jié)構(gòu)域(CARD)，但LPG2缺少此功能域，LPG2是RIG-I和MDA5通路的調(diào)節(jié)因子；(3) RIG-I和MDA5有C端的控制區(qū)，用于特異性結(jié)合病毒的RNA，包括dsRNA[18]。在大部分細(xì)胞的胞質(zhì)中，這三個基因都能表達(dá)。RIG-I是第一個被發(fā)現(xiàn)的RLRs。RIG-Ⅰ通過識別5′端含有3個磷酸基團(tuán)結(jié)構(gòu)的RNA，招募CARD結(jié)構(gòu)域的線粒體抗病毒信號蛋白(MAVS，也稱為IPS-1，VISA和Cardif)。激活MAVS通路后，通過IKKε和TBK1激活I(lǐng)RF7/3；通過IKKα和IKKβ激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，從而促進(jìn)I型IFN和促炎癥因子基因、抗病毒基因的產(chǎn)生。人單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞內(nèi)的I型干擾素主要由RIG-I調(diào)節(jié)，而細(xì)胞因子、趨化因子則由TLR3-NF-κB通路控制。RING鋅指蛋白是與RIG-I相互作用的泛素連接酶，可以激活RIG-I通路；RING鋅指蛋白可以將K63泛素鏈結(jié)合到RIG-I的CARD結(jié)構(gòu)域，其是病毒誘導(dǎo)干擾素表達(dá)必不可少的成分[19]。在病毒感染時，TRIM25也可以通過結(jié)合第172位的賴氨酸將K63泛素鏈結(jié)合到RIG-I，這過程被認(rèn)為可加強(qiáng)RIG-I和IPS-1的相互作用，促進(jìn)干擾素產(chǎn)生通路的激活[20]。然而，對于缺少K63泛素鏈的，也能產(chǎn)生RIG-I通路的激活，說明K63泛素鏈?zhǔn)亲鳛榈诙潴w增強(qiáng)RIG-I通路的激活[21]。此外，RIG-I通路還受泛素編輯蛋白A20、TRAF3(TNFR-associated factor 3)等蛋白調(diào)節(jié)[18]。

機(jī)體受流感病毒感染后，RIG-I/MDA5識別結(jié)合病毒復(fù)制產(chǎn)生的dsRNA發(fā)生構(gòu)象改變，并被轉(zhuǎn)移到線粒體外膜，與MAVS相互作用，誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-β。有研究表明，RIG-I是感染流感病毒的肺泡上皮細(xì)胞的關(guān)鍵炎性體激活劑，敲除RIG-I或抑制其通路上的MAVS和TRIM25，會導(dǎo)致顯著抑制半胱天冬酶1表達(dá)和IL-1β的分泌，而RIG-I過表達(dá)可以顯著增加IL-1β的分泌。[12]。感染流感病毒細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄分析表明，RIG-I通路是主要的PRR通路；而MDA5是細(xì)胞對抗H5N1病毒感染的重要因素[22]。 研究發(fā)現(xiàn)，MD5 CARD的結(jié)構(gòu)域和半胱天冬酶通過IRF-7通路發(fā)揮作用；過表達(dá)的CARD可強(qiáng)烈激活I(lǐng)FN-β啟動子、上調(diào)多種抗病毒分子(如OAS、PKR 和MxA)mRNA的表達(dá)和炎癥因子(如IL-2、IL-6、IFN-α 和IFN-γ)的表達(dá)[20]。Hayashi等發(fā)現(xiàn)，在雞的天然免疫系統(tǒng)中，MDA5可以補(bǔ)償部分RIG-I的功能，且是天然免疫系統(tǒng)中重要的組成部分[24]。NS1蛋白是流感病毒的對抗宿主先天免疫的主要蛋白，NS1可以抑制如PKR、RIG-I、TRIM25等免疫通路的蛋白，缺少NS1蛋白的流感病毒比有NS1蛋白的，能產(chǎn)生更多的抗病毒應(yīng)激顆粒和IFN[25]。對于RLR家族的第三個成員LPS2，研究發(fā)現(xiàn)其過表達(dá)后，在小鼠的支氣管肺泡區(qū)域可以看到炎癥介質(zhì)分泌減少及白細(xì)胞浸潤減少，且存活率更高[26]。

3 NOD樣受體(NOD-like receptors, NLRs)通路

NLR家族包括20多種受體，分為NALP組、NOD組。NLRs可以激活NF-κB、MAPK和MAVS-IRF3等多條通路，進(jìn)而分別誘導(dǎo)TNF-α、IL-6和促IL-1β/IL-18的分泌。NLR家族中，NLRX1和NLRC5則抑制NF-κB和I型干擾素介導(dǎo)的信號通路，說明這兩個蛋白是免疫反應(yīng)中的負(fù)調(diào)節(jié)因子[27]。

NLRP3是病毒感染后，NLR家族中比較早參與應(yīng)答反應(yīng)的蛋白。與RLRs和TLRs識別病毒的RNA不同，NLPR3通過識別細(xì)胞損傷(由PAMPs或DAMPs導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)改變)[28]。NLRP3與另外兩個成員適配器蛋白ASC、procaspase 1形成炎癥小體。該炎癥小體作為激活劑誘導(dǎo)半胱天冬酶1的活化，促進(jìn)IL-1β、IL-18和IL-33前體的裂解[29]。NLRP3炎癥小體激活需要2個階段，第一，信號與Toll樣受體結(jié)合，轉(zhuǎn)錄合成多種炎癥因子前體如pro-IL-1β，pro-IL-18等；第二，通過K+外流激活后，水解產(chǎn)生具有活性的caspase-l，并進(jìn)一步促進(jìn)下游更多促炎介質(zhì)(如 IL-1β、IL-18等)及趨化因子的合成分泌[30]。

流感病毒感染宿主細(xì)胞后，病毒通道蛋白M2在高爾基體中表達(dá)，導(dǎo)致高爾基體內(nèi)的氫離子外流，刺激NLRP3炎性小體的形成。其他離子的不平衡，如鉀離子的外流，也會導(dǎo)致刺激炎性小體的形成。ATP、P2X7受體和活性氧類也是炎性小體形成必不可少的[31]。研究表明，線粒體是NLRP3炎性小體激活的重要位點[32]。高致死量的流感病毒感染小鼠后，NLRP3炎性小體中的任何組分的缺失都導(dǎo)致不能產(chǎn)生IL-1β和IL-18。NLRP3缺失的小鼠表現(xiàn)出保護(hù)性炎癥反應(yīng)減少，如對中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞集聚的抑制，導(dǎo)致更高的死亡率[27]。敲除NLRP3和半胱天冬酶1的小鼠，被流感病毒感染后，小鼠的死亡率增高，抗病毒免疫應(yīng)答能力下降。綜上可以看出，NLRP3炎性體的主要作用是誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，而不是直接控制病毒載量和調(diào)節(jié)保護(hù)性免疫。

4 總結(jié)與展望

宿主通過上述的三大類PRRs識別病原體(PAMPs)，進(jìn)而刺激各種通路產(chǎn)生天然免疫反應(yīng)，促進(jìn)Ⅰ型IFN和Ⅲ型IFN的產(chǎn)生，這些IFNs結(jié)合它們的受體后，產(chǎn)生抗病毒作用來對抗病毒的復(fù)制。同時，天然免疫反應(yīng)也產(chǎn)生了各種各樣的炎性細(xì)胞因子和趨化因子，并招募各種免疫細(xì)胞，如單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞到受損的組織。雖然這些天然免疫應(yīng)答與后天免疫結(jié)合，可以達(dá)到清除病毒的目的，但也有很多報道指出過度的免疫應(yīng)答導(dǎo)致了機(jī)體的損傷。而且，以上的研究都是基于動物的實驗，對于應(yīng)用于臨床研究探索人體的先天免疫相應(yīng)機(jī)制具有重要的基礎(chǔ)和意義，今后的研究應(yīng)該更側(cè)重用諸如轉(zhuǎn)錄組，代謝組等系統(tǒng)生物學(xué)的方法，更深刻的理解流感病毒后天免疫機(jī)制。

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(本文編輯：陳培莉)

Research progress in innate immune mechanisms during influenza A virus infection

Wang Xinfa, Liu Yingxia

Department of Infectious Disease，Shenzhen Third People's Hospital，Shenzhen 518112，China

Liu yingxia，Email：yingxialiu@hotmail.com

Influenza A virus is an enveloped virus of the Orthomyxoviridae family. Acute fever, generalized pain, fatigue and respiratory symptoms are the typical symptoms after influenza A virus infection. Influenza A virus triggers the activation of signaling pathways that are dependent on host pattern recognition receptors (PRRs) including toll-like receptors (TLRs), retinoic acid-inducible gene I receptors (RLRs) and NLRs. Then these signaling pathways activate downstream transcript factors that induce expression of various interferons and cytokines (IL-1, IL-18). This review will elaborate the mechanisms of these PRRs.

Influenza A virus; Innate immunity; Pattern recognition receptor

劉映霞，Email：yingxialiu@hotmail.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.03.022

甲型流感病毒；天然免疫；模式識別受體

深圳市科技計劃項目(JCYJ20150402111430617)

2016-06-20)