， ，

顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與腦小血管病影像學(xué)相關(guān)性的研究進(jìn)展

相振宇1，蔡強(qiáng)2，唐笑先2

腦小血管病(CSVD)是引起癡呆的常見(jiàn)病因，是腦卒中的重要發(fā)病機(jī)制，主要由顱內(nèi)小動(dòng)脈病變所致。近年來(lái)，關(guān)于腦大小血管病變的相關(guān)關(guān)系研究日益受到重視?，F(xiàn)對(duì)腦小血管病的影像學(xué)表現(xiàn)、顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與腦小血管病之間的影像學(xué)相關(guān)關(guān)系及可能的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行綜述。

腦小血管病；顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化；發(fā)病機(jī)制；危險(xiǎn)因素

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)主要是指顱內(nèi)小血管病變，包括小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管病變，但通常指的是顱內(nèi)小動(dòng)脈病變。CSVD認(rèn)為與癡呆、認(rèn)知障礙、抑郁、步態(tài)障礙相關(guān)，且1/5的腦卒中是由顱內(nèi)小動(dòng)脈病變引起的。CSVD發(fā)病機(jī)制尚未明確，但越來(lái)越多研究表明腦大、小血管病變之間存在相關(guān)性。顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化作為腦內(nèi)大動(dòng)脈病理改變的重要指標(biāo)，是否與腦小血管病之間具有相關(guān)性尚不明確，現(xiàn)將顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與腦小血管病影像學(xué)的相關(guān)性研究綜述如下。

1 腦小血管病的影像學(xué)定義及表現(xiàn)

2013年國(guó)際血管改變神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告小組發(fā)表CSVD的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，明確定義CSVD6種關(guān)鍵性損傷的神經(jīng)影像標(biāo)志，包括顱腦MRI上出現(xiàn)近期皮層下小梗死、血管源性腔隙灶、血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)、血管周?chē)g隙、腦微出血和腦萎縮。

1.1 近期皮層下小梗死 近期皮層下小梗死是指顱腦MRI上的近期腦梗死(直徑≤20 mm)，位于穿支動(dòng)脈供血區(qū)域，且伴有與數(shù)周前腦損傷一致的臨床綜合征表現(xiàn)或影像學(xué)特征。

1.2 血管源性腔隙灶 血管源性腔隙灶(即腔隙性腦梗死)指顱腦MRI上1個(gè)充滿(mǎn)液性(與腦脊液相似)信號(hào)的圓形或卵圓形腔隙灶(直徑為3 mm～15 mm)，F(xiàn)lair圖像病灶邊緣有高信號(hào)的膠質(zhì)增生，其發(fā)生部位與穿支動(dòng)脈供血區(qū)域相一致。

1.3 血管源性腦白質(zhì)高信號(hào) 血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)(即腦白質(zhì)疏松)是指顱腦MRI T2WI表現(xiàn)為高信號(hào)，T1WI表現(xiàn)為等信號(hào)或低信號(hào)(較腦脊液信號(hào)強(qiáng)度高)；根據(jù)發(fā)病部位不同，可分為深部腦白質(zhì)高信號(hào)和側(cè)腦室旁腦白質(zhì)高信號(hào)。

1.4 血管周?chē)g隙 血管周?chē)g隙是指顱腦MRI上圍繞穿支動(dòng)脈周?chē)錆M(mǎn)液體的間隙；該間隙與腦脊液信號(hào)強(qiáng)度在所有MRI序列均相同，間隙與血管走行平行時(shí)呈線(xiàn)性，與血管走行垂直時(shí)呈圓形或卵圓形，直徑通常小于3 mm。

1.5 腦微出血 腦微出血是指在顱腦MRI T2WI或SWI上小的(通常直徑為2 mm～5 mm，有時(shí)達(dá)10 mm)散在的低信號(hào)區(qū)，且病灶在CT、FLAIR、T1序列上均不可見(jiàn)。

1.6 腦萎縮 腦萎縮是指在顱腦MRI上與特定局灶性損傷(如腦外傷或腦梗死)無(wú)關(guān)的腦容積減少。

2 顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與腦小血管病之間影像學(xué)的相關(guān)性研究

Rotterdam研究發(fā)現(xiàn)，中老年人頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段鈣化是腦卒中發(fā)病的高危因素，且認(rèn)為頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段鈣化較顱外動(dòng)脈鈣化與腦內(nèi)卒中事件相關(guān)性更顯著，因此顱內(nèi)動(dòng)脈鈣作為大動(dòng)脈病變的重要病理過(guò)程，與腦血管病變之間具有密切相關(guān)性[2]。Boulouis等[3]研究發(fā)現(xiàn)腦出血病人，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化(鈣化或狹窄)與CSVD的嚴(yán)重程度間無(wú)相關(guān)性，且認(rèn)為CSVD和大血管動(dòng)脈粥樣硬化是兩個(gè)獨(dú)立的病理過(guò)程。因此，顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與CSVD的相關(guān)性尚不明確，且存在爭(zhēng)議。

2.1 顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與近期皮層下小梗死之間的關(guān)系 近期皮層下小梗死根據(jù)有無(wú)臨床癥狀可分為有臨床癥狀的腔隙性卒中(或稱(chēng)為腔隙綜合征)和無(wú)癥狀的安靜腦卒中，影像學(xué)檢查偶爾可檢測(cè)出安靜腦卒中，但30%腔隙綜合征病人在MRI圖像未表現(xiàn)出近期皮層下小梗死信號(hào)[1]。Erbay等[4]對(duì)65例急性腦梗死病人研究中，將急性期腦梗死分為大血管引起的急性期腦梗死和小血管引起的近期皮層下小梗死，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與近期皮層下小梗死之間有顯著相關(guān)性，調(diào)整年齡和心腦血管危險(xiǎn)因素后，其相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sohn等[5]在對(duì)57例缺血性卒中病人研究中認(rèn)為，顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化可作為腔隙性腦卒中的一個(gè)病因，顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與近期皮層下小梗死的相關(guān)性研究報(bào)道國(guó)內(nèi)外較為少見(jiàn)，雖然上述兩個(gè)研究均得出顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與近期皮層下梗死之間具有相關(guān)性，但樣本量較小，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討其相關(guān)性。

2.2 顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與血管源性腔隙灶之間的關(guān)系 血管源性腔隙灶發(fā)病是由于各種危險(xiǎn)因素導(dǎo)致小動(dòng)脈管壁節(jié)段性粥樣硬化、脂質(zhì)玻璃樣變、纖維素性壞死、血管內(nèi)膜纖維化和增厚，繼發(fā)血管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致其下游分支供血區(qū)的不完全缺血或完全性缺血，造成腔隙灶形成。Oscar等[6-7]對(duì)236例老年人研究中發(fā)現(xiàn)虹吸段鈣化與腔隙灶數(shù)量之間具有相關(guān)性，且調(diào)整年齡、血壓等危險(xiǎn)因素后，相關(guān)性依然存在。李燕等[7]通過(guò)對(duì)125例病人研究中發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化程度與腔隙灶發(fā)生及臨床預(yù)后相關(guān)。在一項(xiàng)擁有445例病人的大樣本研究中發(fā)現(xiàn)虹吸段鈣化量與腔隙灶數(shù)量之間具有顯著相關(guān)性，且發(fā)現(xiàn)虹吸段鈣化是腔隙灶形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可預(yù)測(cè)腔隙灶發(fā)生的可能性[9]。大量研究發(fā)現(xiàn)，頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段鈣化可作為腔隙性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，但這種觀點(diǎn)尚有爭(zhēng)議，部分學(xué)者研究未發(fā)現(xiàn)虹吸段鈣化與腔隙灶之間存在相關(guān)性[11-12]。

2.3 顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)之間的關(guān)系 血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities，WMH)是CSVD的一種重要影像學(xué)表現(xiàn)，其病理生理機(jī)制包括室管膜缺失、腦缺血、脫髓鞘、靜脈結(jié)締組織病及微梗死。Bos等[9]研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與腦白質(zhì)高信號(hào)相關(guān)，且鈣化積分越高，顱內(nèi)WMH范圍越大，且認(rèn)為顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化是獨(dú)立于年齡、心腦血管狀態(tài)的危險(xiǎn)因素。Chung等[13]通過(guò)對(duì)159例急性卒中病人顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化積分研究顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化積分與WMH之間的相關(guān)性，調(diào)整年齡、性別、心腦血管狀態(tài)等因素后，頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段鈣化積分與WMH嚴(yán)重程度之間具有相關(guān)性。部分學(xué)者在單因素分析時(shí)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與WMH之間存在密切相關(guān)性，但調(diào)整年齡這項(xiàng)危險(xiǎn)因素后，兩者之間相關(guān)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6，14]。年齡和血管狀態(tài)認(rèn)為是WMH發(fā)病關(guān)鍵的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。Chung等[13]認(rèn)為造成研究結(jié)果不一致原因在于研究者對(duì)鈣化評(píng)估及掃描方式不同而造成的，但是否為上述原因，有待今后研究的進(jìn)一步證實(shí)。

2.4 顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與腦微出血之間的關(guān)系 腦微出血是指微小血管壁嚴(yán)重?fù)p害后血液通過(guò)血管壁漏出，臨床上表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的微小出血。根據(jù)腦微出血在腦內(nèi)位置不同分為腦深部微出血和腦葉內(nèi)微出血[16]。Chung等[17]研究發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段鈣化與深部腦微出血有關(guān)，且是腦深部微出血的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但與腦葉內(nèi)微出血不相關(guān)。Bos等[9]研究中發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與腦內(nèi)微出血無(wú)相關(guān)性，即使將腦內(nèi)微出血分為不同區(qū)域腦微出血，這種相關(guān)性仍未出現(xiàn)。目前關(guān)于顱內(nèi)動(dòng)脈與腦內(nèi)微出血之間報(bào)道較少見(jiàn)，且分歧較大。

2.5 顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與血管周?chē)g隙之間的關(guān)系 血管周?chē)g隙是圍繞在腦穿支動(dòng)脈周?chē)臐撛陂g隙，主要分布在基底節(jié)區(qū)、皮層下白質(zhì)和中腦等部位。血管周?chē)g隙隨年齡增大或病理情況下發(fā)生擴(kuò)張，表現(xiàn)出臨床意義。但目前鮮有關(guān)于顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與血管周?chē)g隙之間相關(guān)性研究的報(bào)道。

2.6 顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與腦萎縮之間的關(guān)系 腦萎縮的病理學(xué)變化存在異質(zhì)性，包括神經(jīng)元缺失、皮質(zhì)變薄、伴有白質(zhì)稀疏和減少的皮質(zhì)下血管病、小動(dòng)脈硬化、靜脈膠原病及繼發(fā)性神經(jīng)退行性病變等。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與腦萎縮之間相關(guān)性研究的報(bào)道較為罕見(jiàn)。

3 顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與腦小血管病之間存在相關(guān)性的可能機(jī)制

內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障受損、缺血和低灌注損傷及遺傳因素共同導(dǎo)致CSVD的發(fā)生。顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化導(dǎo)致CSVD的可能機(jī)制有以下幾方面。

3.1 顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化導(dǎo)致大動(dòng)脈管腔狹窄 動(dòng)脈管腔狹窄導(dǎo)致腦血流灌注減少。在動(dòng)物模型中，通過(guò)夾閉或栓塞頸內(nèi)動(dòng)脈造成腦內(nèi)慢性低灌注，引起動(dòng)物出現(xiàn)與CSVD相關(guān)的腦萎縮及腦白質(zhì)損傷[18]。因此動(dòng)脈鈣化導(dǎo)致血管狹窄，狹窄后腦組織的長(zhǎng)期慢性低灌注造成腦組織損傷，這可能是導(dǎo)致CSVD的一種發(fā)病機(jī)制。

血流通過(guò)動(dòng)脈狹窄區(qū)后血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變。有學(xué)者研究血流通動(dòng)脈狹窄區(qū)后的動(dòng)力學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)血流通過(guò)管腔狹窄區(qū)后，其平穩(wěn)層流被破壞，在狹窄區(qū)下游形成湍流和低管壁剪切力[19-20]，且隨著狹窄程度增加，血流動(dòng)力學(xué)改變影響范圍越廣。血液湍流不僅引起血管內(nèi)皮損傷，同時(shí)還增加微血栓形成，微血栓造成腦內(nèi)穿支動(dòng)脈栓塞，形成近期皮層下小梗死及腔隙灶。同時(shí)，管壁剪切力減小造成血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能紊亂[21]。血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能紊亂是CSVD的重要發(fā)病機(jī)制。血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)斐蓛?nèi)皮細(xì)胞之間緊密連接的開(kāi)放，引起血腦屏障通透性增加，從而導(dǎo)致WMH的發(fā)生。緊密連接開(kāi)放還導(dǎo)致病人體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)水平升高[22]。升高的MMP-2誘導(dǎo)血腦屏障破壞，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，從而導(dǎo)致穿髓動(dòng)脈周?chē)g隙擴(kuò)大[23]，形成擴(kuò)大的血管周?chē)g隙。

3.2 顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化導(dǎo)致動(dòng)脈順應(yīng)性減低 動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)全身性系統(tǒng)性疾病，造成全身動(dòng)脈順應(yīng)性降低，顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化嚴(yán)重程度是評(píng)價(jià)全身動(dòng)脈順應(yīng)性降低的一個(gè)重要指標(biāo)[24]。動(dòng)脈順應(yīng)性降低造成腦內(nèi)小血管灌注壓增大，同時(shí)增加傳入腦內(nèi)的動(dòng)脈波能量，增多的能量絕大部分在微循環(huán)中衰減[25]。過(guò)高的脈壓及過(guò)多的能量對(duì)腦內(nèi)微循環(huán)造成損傷，特別是對(duì)高灌注，低阻力的顱腦，易造成腦內(nèi)小動(dòng)脈的崩解和小動(dòng)脈管壁的損傷[26]，從而導(dǎo)致WMH和腔隙灶形成，同時(shí)增加顱內(nèi)微出血的風(fēng)險(xiǎn)。

4 小 結(jié)

盡管顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與CSVD之間相關(guān)性尚未明確，但大量研究證明二者之間具有一定相關(guān)性。故今后應(yīng)設(shè)立更多臨床試驗(yàn)，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步明確顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與CSVD之間關(guān)系，可能對(duì)了解CSVD的發(fā)病機(jī)制、評(píng)估CSVD的危險(xiǎn)因素、指導(dǎo)治療有重要意義。

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(本文編輯薛妮)

1.山西醫(yī)科大學(xué)(太原 030012)；2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院

唐笑先，E-mail：txx6312@sina.com

信息：相振宇，蔡強(qiáng)，唐笑先.顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化與腦小血管病影像學(xué)相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(17)：2131-2134.

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：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.014

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2017-06-09)