唐成坤 林士明 楊成 陶其杰 王棟 賈高永 潘浩

●綜 述

3型酸敏感離子通道與腰椎神經(jīng)根病變疼痛相關(guān)機(jī)制論述

唐成坤 林士明 楊成 陶其杰 王棟 賈高永 潘浩

在腰椎神經(jīng)根病變中，背根部和背根神經(jīng)節(jié)受突出的椎間盤或退化的狹窄脊髓通道壓迫影響。這種疾病是多因素的，涉及到各種類型的疼痛，例如缺血性、致炎性、機(jī)械性和神經(jīng)性疼痛，受細(xì)胞外酸中毒激活的酸敏感離子通道（ASICs）影響。3型酸敏感離子通道（ASIC3）作為ASICs的一種，在疼痛形成過程中發(fā)揮著重要作用：ASIC3可能牽涉到椎間盤的退化過程，導(dǎo)致椎間盤突出和背部神經(jīng)的壓迫；ASIC3與致炎性疼痛和缺血性疼痛有關(guān)，最容易涉及到機(jī)械性疼痛；ASIC3可能對(duì)于控制根動(dòng)脈血管張力起著一定的作用。而相關(guān)的ASIC3特異抑制劑可以緩解腰椎神經(jīng)根病變疼痛，對(duì)于其機(jī)制作用的探討，或許可以幫助闡明ASIC3在腰椎神經(jīng)根病變的機(jī)制及發(fā)展出新興的止痛藥劑。

腰椎神經(jīng)根病變 疼痛 ASIC3 特異抑制劑

腰椎神經(jīng)根病變與背根部和背根神經(jīng)節(jié)損傷相關(guān)。大量證據(jù)表明3型酸敏感離子通道（acid-sensing ion channel 3,ASIC3）可能涉及腰椎神經(jīng)根病變的各種因素，如椎間盤退化，致炎性、缺血性和機(jī)械性疼痛，根動(dòng)脈血管張力的控制，脊髓背角的中樞致敏感化。然而，與腰椎神經(jīng)根病變疼痛相關(guān)的ASIC3特異抑制劑的作用大部分是未知的，這些潛在的機(jī)制值得探索。本文就腰椎神經(jīng)根病變疼痛中ASIC3的可能作用機(jī)制和相關(guān)ASIC3特異抑制劑作一綜述。

1 疼痛與腰椎神經(jīng)根病變的聯(lián)系

在腰椎神經(jīng)根病變中，背根部和背根神經(jīng)節(jié)受突出的椎間盤或退化的狹窄脊髓通道影響[1]。椎間盤突出可能是由于脊柱受傷或長(zhǎng)期椎間盤退化引起的。這類疾病的過程涉及到多種因素和各種類型的疼痛，如致炎性、缺血性、機(jī)械性以及機(jī)械和化學(xué)損傷導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛等。機(jī)械性損傷增加了背根部和背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)壓力，減少了血流，進(jìn)而導(dǎo)致缺血，最終引起缺血性疼痛和神經(jīng)性損傷壞死，進(jìn)一步增加了神經(jīng)性疼痛。與之相對(duì)的是，化學(xué)損傷促使炎癥包圍著背根部和背根神經(jīng)節(jié)，繼而產(chǎn)生炎性介質(zhì)，從而導(dǎo)致疼痛；此外，被炎性介質(zhì)傳遞致敏的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元高度緊張形成一種機(jī)械壓力（縮緊或壓迫）。另一方面，脊髓灰質(zhì)背角的中樞致敏也在腰椎神經(jīng)根病變疼痛產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用。但是，目前大部分疼痛的潛在分子機(jī)制仍不清楚[1]。研究表明ASIC3在與疼痛有關(guān)的組織酸中毒中發(fā)揮著重要作用，有可能導(dǎo)致腰椎神經(jīng)根病變疼痛[2-3]。令人遺憾的是ASIC3的特異抑制劑的作用機(jī)制還未被證實(shí)，值得廣泛關(guān)注。

2 關(guān)于ASIC3

Lazdunski于1997年第一個(gè)提出酸敏感離子通道（ASICs）是質(zhì)子關(guān)卡離子通道[4]。在哺乳動(dòng)物中，ASICs家族包含5類基因編碼的至少明顯7個(gè)ASIC亞型：ASIC1a、1b、2a、2b、3、4、5[5-6]。1個(gè)功能性的ASIC包含3個(gè)hoomor異三聚體亞型[7]。在神經(jīng)系統(tǒng)中，ASIC3主要存在于三叉神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)中，其作為ASICs的一種，在酸性和堿性環(huán)境中可以感受細(xì)胞外pH的變化[8]。ASIC1和ASIC3介導(dǎo)的電流對(duì)于質(zhì)子最為敏感；ASIC3介導(dǎo)的電流可以通過雙相反應(yīng)表現(xiàn)出來(lái)，包括一個(gè)快速鈍化的最高值電流和一個(gè)可以延續(xù)細(xì)胞外pH殘留酸的持續(xù)電流。ASIC3和炎癥、缺血以及直接酸接觸相關(guān)的酸介導(dǎo)疼痛聯(lián)系密切[8-9]。在肌肉損傷感受器中，ASIC3的激活會(huì)導(dǎo)致高疼痛預(yù)激反應(yīng)，在急性疼痛轉(zhuǎn)換成慢性疼痛的過程中，這種高疼痛預(yù)激反應(yīng)要求肌肉損傷感受器的信號(hào)變化[10]。而且疼痛可以通過2胍基-4-甲基喹唑啉（GMQ）激活A(yù)SIC3產(chǎn)生，GMQ可以將ASIC3約束在與其他酸敏感區(qū)域不同的位置并且在pH為中性時(shí)打開通道[11]。胍基丁胺，一種與內(nèi)在聚胺有關(guān)聯(lián)的物質(zhì)，可以在ASIC3中將GMQ約束在同一位置并且產(chǎn)生疼痛反應(yīng)；同時(shí)它也和其他炎性信號(hào)有關(guān)系從而增強(qiáng)ASIC3依賴的電流和疼痛信號(hào)[12]。除了酸敏感作用外，ASIC3在哺乳動(dòng)物中可能也存在機(jī)械感應(yīng)作用，ASIC3可能成為能夠控制血流量自動(dòng)調(diào)節(jié)平衡低閾值的機(jī)械傳感器[13]。然而，這些作用的潛在分子機(jī)制仍不清楚，仍舊處于爭(zhēng)論之中[14]。

3 ASIC3的特異抑制劑

3.1 APETx2 APETx2于2004年從Anthopleura elegantissima?？蟹蛛x出來(lái)，是一類被3種二硫鍵交叉結(jié)合的42-氨基酸縮氨酸，它可以阻斷所有在原始培養(yǎng)中不同表達(dá)系統(tǒng)的老鼠感覺神經(jīng)元ASIC3同基因通道[15]。基于ASIC3是慢性疼痛形成的基礎(chǔ)，這些通道的靶向選擇性可以保證APETx2止痛的治療應(yīng)用[16]。在腓腸肌注射低pH鹽水之前予APETx2用藥可以阻斷機(jī)械性高敏的形成；同時(shí)在完全弗氏佐劑致炎性疼痛模型中，局部的APETx2用藥可以導(dǎo)致已經(jīng)形成的機(jī)械性高敏完全有效逆轉(zhuǎn)[17]。在碘乙酸鈉注射介導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎模型中，關(guān)節(jié)內(nèi)注射APETx2可以阻斷負(fù)重痛和次要的痛覺過敏[18]。

3.2 Ugr9-1 Ugr9-1是一種從Urticina grebelnyi?？蟹蛛x出來(lái)的29-氨基酸縮氨酸[19]。這種氨基酸有特殊的結(jié)構(gòu)，被雙硫鍵交叉結(jié)合著。Ugr9-1可以阻斷ASIC3，并且對(duì)嚙齒動(dòng)物中完全弗氏佐劑介導(dǎo)的致炎性疼痛及酸介導(dǎo)的內(nèi)臟疼痛具有止痛效應(yīng)。未來(lái)的研究需要證實(shí)Ugr9-1對(duì)于ASIC3阻斷的選擇性。

4 對(duì)于ASIC3在腰椎疾病的作用機(jī)制探索

4.1 椎間盤退化和ASIC3 人類成熟的椎間盤主要由環(huán)形纖維中的纖維原樣細(xì)胞和髓核中的軟骨樣細(xì)胞組成，它們都與細(xì)胞外模型成分的新陳代謝及合成有關(guān)[20]。椎間盤細(xì)胞處于酸化和高滲微環(huán)境中，一個(gè)不平衡的pH濃度和同滲容摩可以影響椎間盤細(xì)胞的活性和細(xì)胞外基質(zhì)的組成，從而造成椎間盤退化[21]。ASICs具有檢測(cè)酸化和機(jī)械壓力的能力，椎間盤細(xì)胞可能需要通過它們來(lái)監(jiān)測(cè)緊張的微環(huán)境[16]，Uchiyama等[22]報(bào)道的大鼠椎間盤中ASIC3的表達(dá)證實(shí)了這種能力。Kolker等[23]研究發(fā)現(xiàn)在膝關(guān)節(jié)中，ASIC3表達(dá)在關(guān)節(jié)軟骨、生長(zhǎng)板、半月板和B型滑膜細(xì)胞上。ASIC3可能在滑膜細(xì)胞中起到pH傳感的作用，而且對(duì)于調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)組織透明質(zhì)酸的表達(dá)非常重要[23]。因?yàn)樽甸g盤和膝關(guān)節(jié)的相似性，所以ASIC3在椎間盤的作用機(jī)制可能和膝關(guān)節(jié)類似[24]。APETx2可能被用于ASIC3在椎間盤退化機(jī)制中的探索[25]。

4.2 致炎性、缺血性疼痛和ASIC3 隨著環(huán)狀纖維的弱化，椎間盤突出通過機(jī)械或化學(xué)通道對(duì)背根部和背根神經(jīng)節(jié)產(chǎn)生損傷，從而導(dǎo)致腰椎神經(jīng)根病變[26]。大量研究表明ASICs，尤其是ASIC3在髓核介導(dǎo)炎癥導(dǎo)致的腰椎神經(jīng)根病變中發(fā)揮著重要作用[2-3]。炎性介質(zhì)可以引起ASICs在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的上調(diào)。事實(shí)上，潛在的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和混合的神經(jīng)生長(zhǎng)因子（如血管收縮素、IL-1、血管舒緩激肽、8或24h腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）增強(qiáng)了ASICs的表達(dá)；尤其是ASIC3，可以加強(qiáng)這些介質(zhì)的疼痛作用[27]。在大鼠模型髓核背根神經(jīng)節(jié)上，ASIC3在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中被上調(diào)，同時(shí)也可以被利多卡因阻斷[28]。背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中ASIC3的上調(diào)與一些炎性疼痛模型中痛覺過敏的形成有關(guān)[29]。而且血清素促進(jìn)末梢神經(jīng)的疼痛感覺取決于ASIC3包含通道領(lǐng)域的配合基，這表明了ASIC3包含通道在調(diào)控炎性疼痛上是通過細(xì)胞外質(zhì)子和炎性介質(zhì)共同檢測(cè)這一重要機(jī)制[30]。

突出的椎間盤物質(zhì)壓迫著背根部和背根神經(jīng)節(jié)，其最相關(guān)的機(jī)械作用可能是因?yàn)樵黾恿松窠?jīng)內(nèi)壓力所導(dǎo)致的[31]。由于增加了神經(jīng)內(nèi)壓力，神經(jīng)根的機(jī)械壓迫減緩了椎管內(nèi)的血流，發(fā)生了組織學(xué)改變?nèi)鐑?nèi)部水腫，電生理學(xué)改變?nèi)缟窠?jīng)傳導(dǎo)速度減慢，這些改變提升了背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，同時(shí)降低了機(jī)械和熱痛閾[32]。此外，被壓迫的孔內(nèi)根尖靜脈叢和血瘀可以導(dǎo)致?lián)砣?、缺血、?nèi)部水腫和神經(jīng)壓力的增加，從而造成缺氧，這些生理變化進(jìn)一步導(dǎo)致組織酸化和背根神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元的損害與壞死，導(dǎo)致疼痛發(fā)生[33]。同時(shí)，受損害的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元分解出的三磷酸腺苷可與鄰近組織中的酸發(fā)生作用，從而提高了ASIC3的pH靈敏度，增加了酸中毒造成的疼痛程度[34]。

APETx2可以減緩腰椎神經(jīng)根病變中ASIC3介導(dǎo)的酸性和致炎性疼痛。APETx2的外周注射減輕了ASIC3介導(dǎo)的皮膚酸性、術(shù)后疼痛和致炎性疼痛[35]。同樣，局部周圍APETx2的應(yīng)用可以減輕大鼠模型中皮膚致炎性和非致炎性肌肉疼痛的機(jī)械超敏反應(yīng)以及小鼠模型中的酸性疼痛和關(guān)節(jié)炎癥[36]。雖然APETx2已經(jīng)被用于探索ASIC3機(jī)制以及在許多動(dòng)物模型中作為一種ASIC3介導(dǎo)的疼痛止痛劑，但是很少有研究被用于探索腰椎神經(jīng)根病變。由于ASIC3涉及到致炎性疼痛、酸性疼痛或許還有機(jī)械性疼痛，所以ASIC3很有可能對(duì)腰椎神經(jīng)根病變疼痛起到關(guān)鍵作用。在腰椎神經(jīng)根病變中，APETx2可以成為一個(gè)有力的工具來(lái)闡述ASIC3的機(jī)制并且作為一種新型止痛藥減輕腰椎神經(jīng)根病變疼痛。

4.3 機(jī)械性疼痛和ASIC3 在椎間盤突出之后，炎性介質(zhì)不僅作用于背根部和背根神經(jīng)節(jié)，也作用于鄰近相關(guān)聯(lián)的組織以及神經(jīng)支配區(qū)域，包括硬腦膜、脊髓椎體后側(cè)的管膜、椎間盤的后側(cè)面、韌帶、關(guān)節(jié)平面。炎性介質(zhì)可以和局部的酸中毒組織發(fā)生反應(yīng)來(lái)上調(diào)與鄰近相關(guān)聯(lián)組織中局部神經(jīng)末端的ASIC3，從而作用于背根神經(jīng)節(jié)。在碘乙酸鈉介導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)模型中，局部的ASIC3免疫反應(yīng)性神經(jīng)與耐受疼痛和次要的痛覺過敏有緊密的聯(lián)系，這種疼痛可以被APETx2抑制[37]。一旦鄰近相關(guān)聯(lián)的組織承受著機(jī)械壓力或者承重，局部神經(jīng)根中上調(diào)的ASIC3會(huì)把這種機(jī)械疼痛信號(hào)傳輸給中央神經(jīng)系統(tǒng)[3]。在突出的腰椎間盤引起的腰椎神經(jīng)根病變中，當(dāng)腰椎神經(jīng)處于某一固定位置時(shí)，根周纖維和神經(jīng)根混合在一起，增加了神經(jīng)根緊張和壓迫的敏感性[38]。機(jī)械敏感通道是否容許感覺神經(jīng)元在神經(jīng)根處于伸展或拉緊狀態(tài)下傳播有毒機(jī)械刺激物是未知的。ASICs，尤其是ASIC3，大量地表達(dá)在主要感覺神經(jīng)元中，包括輸入的機(jī)械敏感感受器[39]，這些說明了它們?cè)诟杏X神經(jīng)機(jī)械傳導(dǎo)的作用。因此，在鄰近神經(jīng)中，ASIC3是機(jī)械壓力介導(dǎo)疼痛的原因。相應(yīng)的，ASIC3的特異阻斷劑APETx2可以短暫地減輕術(shù)后疼痛大鼠模型的負(fù)重疼痛。

腰椎神經(jīng)根病變的共同臨床癥狀之一是負(fù)重疼痛。當(dāng)受影響的腿支撐身體體重時(shí)，疼痛就會(huì)被重復(fù)表現(xiàn)出來(lái)。因此，腰椎神經(jīng)根病變的患者需避免用受影響的腿來(lái)支撐身體。APETx2可以調(diào)控鄰近有關(guān)聯(lián)支持的組織來(lái)緩減ASIC3介導(dǎo)的負(fù)重疼痛。然而，在病理學(xué)研究方面，ASIC3在致炎性關(guān)節(jié)炎中扮演著一個(gè)保護(hù)者的角色，其作用機(jī)制是通過促進(jìn)滑膜細(xì)胞的凋亡減輕疾病的嚴(yán)重性，從而抑制炎癥[40]。另一個(gè)腰椎神經(jīng)根病變的共同臨床體征是直腿抬高實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，當(dāng)受影響的腿隨著膝關(guān)節(jié)的牽拉緩慢抬升，會(huì)重復(fù)產(chǎn)生根性疼痛。這個(gè)實(shí)驗(yàn)涉及到牽拉和受影響的神經(jīng)根。ASIC3在受影響的神經(jīng)元上的細(xì)胞膜是這些膜蛋白的候選蛋白之一，這些膜蛋白可以感受牽拉的機(jī)械壓力并且將這些刺激物轉(zhuǎn)化為疼痛信號(hào)[41]。筆者設(shè)想應(yīng)用APETx2有助于闡明ASIC3在直腿抬高實(shí)驗(yàn)的機(jī)制，并且通過這個(gè)測(cè)試有助于減緩疼痛的重復(fù)產(chǎn)生。然而，APETx2在人身的安全性還未被完全證實(shí)，缺乏相關(guān)人體直腿抬高實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物模型。

髓核介導(dǎo)的炎癥可以上調(diào)在鄰近相關(guān)組織的椎間盤上的ASIC3，一旦這些鄰近相關(guān)組織承受機(jī)械壓力或者承重，在局部神經(jīng)上調(diào)的ASIC3將會(huì)把機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)化為疼痛信號(hào)。ASIC3作為傳輸機(jī)械感覺信號(hào)的離子通道候選之一，對(duì)可以牽拉修復(fù)纖維神經(jīng)根的直腿抬高實(shí)驗(yàn)起作用。

4.4 ASIC3對(duì)神經(jīng)根根動(dòng)脈血管張力的控制 在腰椎神經(jīng)根病變中，神經(jīng)根根動(dòng)脈容易被突出的椎間盤或脊髓狹窄壓迫，會(huì)導(dǎo)致缺血、背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡、疼痛癥狀。和其他的小動(dòng)脈類似，根動(dòng)脈可以控制它的血管張力以應(yīng)對(duì)酸中毒、氧氣和機(jī)械壓力的改變。通過ASIC3阻斷劑控制神經(jīng)根根動(dòng)脈的血管張力是腰椎神經(jīng)根病變新的治療方向。

APETx2通過阻斷ASIC3包含通道來(lái)阻斷局部血管張力的控制。APETx2對(duì)于局部血管張力控制的作用是通過肌肉在新陳代謝受體的表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用的。感覺神經(jīng)支配的肌肉動(dòng)脈可以在缺氧狀態(tài)下感受到肌肉代謝并能導(dǎo)致疼痛[42]。然而，ASIC3介導(dǎo)的血管擴(kuò)張?jiān)诒掣炕虮掣窠?jīng)節(jié)還沒有被證實(shí)[43]。在腰椎神經(jīng)根病變中，APETx2可以被用來(lái)闡明ASIC3在控制根動(dòng)脈的血管張力方面的機(jī)制。

ASIC3似乎是一個(gè)對(duì)皮膚血管擴(kuò)張的神經(jīng)感受器。雖然在腰椎神經(jīng)根病變中，根動(dòng)脈的作用還未揭示，但是通過ASIC3對(duì)根動(dòng)脈血管張力的控制是一個(gè)潛在的、有興趣的話題，相關(guān)的阻斷劑可以成為闡明它們機(jī)制的有利工具。

4.5 ASIC3對(duì)神經(jīng)性疼痛無(wú)實(shí)質(zhì)性作用 在腰椎神經(jīng)根病變中，背根部和背根神經(jīng)節(jié)的損傷會(huì)造成神經(jīng)性疼痛，這和初級(jí)傳入纖維的“異位活動(dòng)”有關(guān)，從而形成一個(gè)神經(jīng)刺激的可改變模型并且導(dǎo)致自發(fā)性疼痛和痛覺過敏反應(yīng)的產(chǎn)生[44]。有研究表明，在神經(jīng)結(jié)扎之后，ASIC3包含通道和神經(jīng)性疼痛并沒有直接的關(guān)聯(lián)[45]。由于涉及到了酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，因此在神經(jīng)性疼痛中，ASIC亞型機(jī)制仍在探討。ASIC特異抑制劑的中央注射可能為治療腰椎神經(jīng)根病變的疼痛提供了一個(gè)可供選擇的方式[46]。

5 展望

腰椎神經(jīng)根病變是一類常見疾病，雖然其潛在分子機(jī)制仍不清楚，但是隨著目前對(duì)于ASIC3相關(guān)知識(shí)及其阻斷劑的研究探索，可以證實(shí)與ASIC3有關(guān)的大量機(jī)制，如椎間盤退化，致炎性、缺血性和機(jī)械性疼痛，對(duì)于根動(dòng)脈血管張力的作用。然而，現(xiàn)階段還有很多空白需要填補(bǔ)，一些ASIC3的重要作用是在其他疾病中被發(fā)現(xiàn)而不是腰椎神經(jīng)根病變中。例如，研究發(fā)現(xiàn)在膝關(guān)節(jié)中ASIC3可能對(duì)滑膜細(xì)胞起到pH傳感的作用，而且對(duì)于調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)組織透明質(zhì)酸的表達(dá)非常重要。在腰椎神經(jīng)根病變中，ASIC3對(duì)于神經(jīng)性疼痛并無(wú)實(shí)質(zhì)性作用，有待未來(lái)研究的進(jìn)一步證實(shí)。已存在的ASIC特異抑制劑在阻斷人類ASICs同系物方面已經(jīng)展現(xiàn)了很強(qiáng)的潛力，例如APETx2對(duì)ASIC3介導(dǎo)的疼痛有很好的效果，作為闡發(fā)ASIC3對(duì)于腰椎神經(jīng)根病變的機(jī)制，APETx2可成為一個(gè)有用的工具。遠(yuǎn)期研究可能聚焦于ASIC3特異抑制劑的重組以增加阻滯人類ASIC3同系物的多樣性和有效性。在腰椎神經(jīng)根病變方向，這些途徑用于探索ASIC3的機(jī)制的同時(shí)用來(lái)發(fā)展新型的止痛藥物是非常有希望和前景的。

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2017-03-13）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.16.2017-538

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃A類項(xiàng)目（2015ZA157）；杭州市衛(wèi)生科技計(jì)劃重點(diǎn)專病?？祈?xiàng)目（20150733Q 60）

310053 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院（唐成坤、林士明、楊成、陶其杰）；杭州市中醫(yī)院骨傷科(王棟、賈高永、潘浩)

潘浩，E-mail：h a r p e r1966@163.com