岑雨櫻， 于 澎， 張亞倩， 荊效忠， 黃 朔， 董 銘， 馬滌輝

僵人綜合征1例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

岑雨櫻1， 于 澎2， 張亞倩1， 荊效忠1， 黃 朔1， 董 銘1， 馬滌輝1

僵人綜合征(stiff person syndrome SPS)是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，疾病的發(fā)病率是百萬分之一，以進(jìn)行性波動性的肌肉僵硬、痙攣為特點(diǎn)。1956年由Moersch和Woltman首次報道[1]。1988年Solimena發(fā)現(xiàn)SPS的主要標(biāo)志物--抗谷氨酸脫羧酶抗體(ant-GAD)[2]，是SPS研究史上一項(xiàng)重大飛躍，并由此發(fā)現(xiàn)SPS與糖尿病之間的免疫關(guān)聯(lián)。自此，開始用免疫抑制治療SPS患者。在過去幾十年中，關(guān)于SPS的研究不斷進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了兩性蛋白抗體(anti-amphiphysin)、橋尾蛋白抗體(anti-gephyrin)及抗GABARAR這些特異抗體與SPS之間的關(guān)系。雖然對于SPS的研究近幾年來有了長足的進(jìn)展，但由于SPS的臨床表現(xiàn)多種多樣，部分臨床表現(xiàn)缺乏特異性，其鑒別診斷工作量較大，故誤診率較高。2009年 Dalaks 修改了原診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，但對于實(shí)際臨床運(yùn)用中仍有許多局限。現(xiàn)將我院收治的一例報道如下。

1 病例簡介

患者，男，58歲，因“頸部不適伴四肢活動受限1 m，加重1 w”入院。該患者緣于入院前1 m無明顯誘因出現(xiàn)頸部發(fā)緊感，并逐漸出現(xiàn)四肢活動受限，逐漸加重直至影響正常生活。1 w前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院以“頸椎病”轉(zhuǎn)入我院脊柱外科，行相關(guān)檢查后于入院5 d轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科。既往：高血壓病史3 y，平素血壓控制在130～140/90～100 mmHg；自述30 y前因“感冒”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診時考慮“腦炎”，但具體診療不詳；吸煙史50 y，平均20支/d，飲酒史30 y，平均150 g/d；近2～3 y來體重下降約10 kg。無明確外傷史。

入院查體：生命體征平穩(wěn)。神清語明，腦神經(jīng)查體未見異常；四側(cè)肌力5級，雙上肢聳肩及外展活動時訴酸脹疼痛難忍，致活動受限。雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力顯著增高，無肌球。痛覺檢查時的刺激可引發(fā)嚴(yán)重的肌肉痛性痙攣，深感覺查體未見明顯異常，共濟(jì)檢查配合不良；雙上肢腱反射對稱引出，雙下肢腱反射亢進(jìn)；雙上肢霍夫曼征陰性，右下肢Chaddock征可疑陽性，項(xiàng)部肌肉僵硬，低頭轉(zhuǎn)頭明顯費(fèi)力，Kernig征無法配合。查體時發(fā)現(xiàn)該患者腹部肌肉明顯呈持續(xù)收縮的僵硬狀態(tài)。追問病史，患者訴該癥狀已持續(xù)約2 y，未治療?；颊呷胨蟛轶w，發(fā)現(xiàn)其雙下肢及腹部肌張力恢復(fù)正常，醒后其肌張力短期內(nèi)再度增高。

入院后血常規(guī)、凝血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖(空腹+三餐后2 h)、糖化血紅蛋白、肌酶、布氏桿菌凝集試驗(yàn)及PCR定量檢測(血+腦脊液)、腫瘤標(biāo)志物(男性12項(xiàng))、甲功5項(xiàng)、外科綜合未見異常。腦脊液常規(guī)生化、腦脊液免疫球蛋白IgG、細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常。CSF寡克隆區(qū)帶(OCB)陰性，血清寡克隆區(qū)帶(OCB)陽性；腦脊液及血清中副腫瘤綜合征抗體譜(包括抗GAD抗體)結(jié)果陰性；肺部多排CT平掃未發(fā)現(xiàn)可疑癌性結(jié)節(jié)。磁共振頭部平掃：腦內(nèi)多發(fā)腔隙性腦梗死、缺血灶。頸、胸、腰椎磁共振平掃示椎體存在多處異常信號，考慮血管瘤或變性可能性大，并有多處退行性病變。該患于入院后查肌電圖，結(jié)果如下：(1)所檢上肢運(yùn)動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)正常。(2)所檢腹直肌、股直肌安靜狀態(tài)下未見異常自發(fā)電位；可見持續(xù)的正常運(yùn)動電位發(fā)放，靜注安定后運(yùn)動電位發(fā)放減弱直至消失。綜合病史及各項(xiàng)檢查結(jié)果，臨床診斷：僵人綜合征。予以巴氯芬 10 mg 3次/d，地西泮5 mg 2次/日口服?；颊哳i部發(fā)緊及四肢活動受限現(xiàn)象于藥物治療后明顯緩解，現(xiàn)可獨(dú)立行走，生活自理能力恢復(fù)。

2 討 論

SPS確切的病理生理學(xué)過程尚不清楚，目前被廣泛接受的理論為抗谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)合成障礙[4]，從而導(dǎo)致腦干或脊髓運(yùn)動神經(jīng)元興奮性升高，興奮沖動發(fā)放頻繁，繼而導(dǎo)致肌肉僵硬痙攣。GAD存在兩種亞型，GAD65和GAD67，兩者具有不同的分子量、構(gòu)型及酶活性。GAD65位于突觸囊泡內(nèi)，滿足突然增加的GABA的需求，GAD67位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，提供穩(wěn)定的基礎(chǔ)量[5]。研究發(fā)現(xiàn)，雖然抗GAD抗體對兩者亞型均起作用，但抗GAD的抗體滴度對于臨床癥狀的嚴(yán)重程度、治療效果及預(yù)后并無預(yù)測價值，在治療過程中監(jiān)測抗體滴度沒有臨床意義[3，6]。除了抗GAD抗體，與SPS病因有關(guān)的其他抗體也在近幾十年中逐漸發(fā)現(xiàn)，包括兩性蛋白抗體(突觸前囊泡蛋白，與惡性腫瘤相關(guān))、橋尾蛋白抗體及抗GABARAP抗體。

根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)及病程，可分為經(jīng)典型和變異型SPS。2009年Dalakas 提出了最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以下條件為診斷SPS所需要的：(1)軀體中軸部肌肉僵硬，尤其是腹部、胸腰部及脊柱旁的肌肉，嚴(yán)重時可導(dǎo)致脊柱前凸過度；(2)觸覺或聽覺刺激可引發(fā)更為嚴(yán)重的肌肉痛性痙攣；(3)主動肌和拮抗肌上存在連續(xù)運(yùn)動單位活動的證據(jù)；(4)沒有發(fā)現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)證據(jù)表明可能存在另一種診斷；(5)免疫細(xì)胞化學(xué)、免疫印跡或放射免疫檢定法證實(shí)的血清學(xué)陽性結(jié)果[3]。以上診斷標(biāo)準(zhǔn)是“經(jīng)典”SPS，即軀干型SPS(stiff-trunk syndrome)最好的定義。Brown及Marsden將臨床上許多不典型的病例歸納為僵人疊加綜合征，即SPS變異型，分為SPS肢體型(stiff-limb syndrome)和進(jìn)展性腦脊髓炎伴僵直型(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM)[7]。SPS肢體型(stiff-limb syndrome)表現(xiàn)為局限于一個肢體內(nèi)的肌肉僵硬痙攣，可能是因?yàn)樘禺愋缘难装Y有選擇性的破壞脊髓中間神經(jīng)元的灰質(zhì)，但最終肌肉僵直的癥狀會累及軀干。約有15%僵肢綜合征的患者抗GAD抗體陽性，根據(jù)報道，這些患者平均3.5 y后需要依靠輪椅活動[8]。PERM的患者具有突出的腦干、脊髓和自主神經(jīng)功能受累的臨床表現(xiàn)，常伴有抗GABARAP抗體陽性。從目前可用的標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)研究時發(fā)現(xiàn)，在腦橋、髓質(zhì)、小腦、脊髓、和自主神經(jīng)節(jié)內(nèi)存在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的改變和細(xì)胞脫失[8]。本文所報道的病例最終診斷主要是依靠臨床表現(xiàn)、治療效果及肌電圖，而缺乏特異性抗體方面的支持。但除抗GAD抗體以外，還存在其他特異性抗體與SPS發(fā)病有關(guān)，該患尚存在其他抗體陽性的可能性。

肌電圖在SPS的診斷及鑒別診斷中尤為重要，其特征性的表現(xiàn)為在靜息狀態(tài)下運(yùn)動單位電位持續(xù)性放電，可被苯二氮卓類藥物抑制。以上表現(xiàn)在有強(qiáng)直痙攣的肌肉上尤其明顯，故我們挑選脊旁肌、腹直肌等軀干肌肉進(jìn)行檢查，以增加診斷的敏感性。另外肌電圖的檢查需要患者的配合，當(dāng)患者無法完全放松時也可出現(xiàn)運(yùn)動單位的持續(xù)放電，干擾診斷。我們需要在檢查時剔除由配合不良因素造成的偽像，從這方面說，肌電圖檢查時需要臨床醫(yī)生在場提供支持。

SPS的鑒別診斷工作量是巨大的，包括破傷風(fēng)、脊髓病、肌病、帕金森病和非典型帕金森綜合征、脊髓側(cè)索硬化癥、強(qiáng)直性脊柱炎、神經(jīng)性肌強(qiáng)直等。對于一個肌電圖及血清學(xué)結(jié)果陰性但臨床表現(xiàn)高度懷疑SPS的患者，我們建議的全面檢查包括：血常規(guī)、凝血常規(guī)、尿常規(guī)、生化、甲功、肌酶、血沉、CRP、維生素B12、風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查(類風(fēng)濕因子及抗核抗體)，肺CT(是否存在縱膈腫瘤)、腹部CT和骨盆片、頭部MRI，腦脊液檢查(副腫瘤綜合征相關(guān)抗體、寡克隆帶、免疫球蛋白IgG以及相關(guān)的特異性抗體)。本文所報道的病例應(yīng)排除頸椎病及破傷風(fēng)所致。與破傷風(fēng)的鑒別診斷除了肌電圖特異性的表現(xiàn)及抗體檢測以外，臨床表現(xiàn)中該患未累及面部肌肉，且病史較長，病程逐漸進(jìn)展，無明確外傷史均可有助于鑒別。SPS的早期診斷困難，與其早期表現(xiàn)不典型，臨床表現(xiàn)多變有關(guān)。且該病主要的臨床表現(xiàn)，波動性的肌肉僵硬痙攣的嚴(yán)重程度可受情緒波動的影響，部分患者可合并精神癥狀，常被誤診為精神類疾病。此外，誤診率較高與臨床醫(yī)生對SPS的變異型認(rèn)識不足也有一定關(guān)系。

由于SPS無法治愈，目前的治療以改善患者癥狀及提高其生活質(zhì)量為目標(biāo)。自1963年Howard第一次將安定用于SPS患者的治療以來[9]，苯二氮卓類藥物一直被認(rèn)為是SPS的一線藥物。作為GABA受體激動劑，除了抗驚厥，更主要的是其強(qiáng)大的肌肉松弛作用。每次予以5～100 mg的地西泮，可以根據(jù)患者病情逐漸增加劑量[10]。不建議在治療的開始即使用大劑量，以免出現(xiàn)呼吸抑制、嗜睡等副作用。γ-氨基丁酸藥物在臨床上也有廣泛的運(yùn)用，例如加巴噴丁、丙戊酸鈉及左乙拉西坦。巴氯芬作為GABA受體激動劑，常與地西泮合用，常規(guī)用法為口服。但由于其腦脊液生物利用度較低，有部分研究建議使用巴氯芬鞘內(nèi)注射來治療嚴(yán)重的肌肉僵硬痙攣狀態(tài)[11]，雖效果明顯，但鞘內(nèi)注射大大增加了感染的機(jī)會，有可能導(dǎo)致自主神經(jīng)功能衰竭由此導(dǎo)致患者死亡，需謹(jǐn)慎使用。對于使用一線藥物治療后效果不佳的患者，可以考慮使用血漿置換或靜脈注射丙種球蛋白，血漿置換的不良反應(yīng)比靜脈注射免疫抑制要少，適用范圍要廣。在約翰霍普金斯研究所的研究中，一線治療失敗的患者，其中有56%的患者經(jīng)血漿置換治療有效[12]。有研究表明患者對血漿置換療法耐受性良好，經(jīng)治療的患者中僅有4.75%出現(xiàn)不良反應(yīng)[13]。此外，利托單抗在SPS治療方面也是一項(xiàng)有前景的研究。

除了藥物治療，認(rèn)知行為療法也是十分有意義的，患者的病情波動可受其心理狀態(tài)的影響。一項(xiàng)研究表明，大約44%的患者的焦慮狀態(tài)可誘發(fā)其出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動癥狀[14]，CBT(Cognitive behavioral therapy 認(rèn)知行為療法)法可能是有效的[15]。

目前，對于SPS的分類尚未形成一致的意見，Brown及Marsden提出的分類方法是目前運(yùn)用得最廣泛的。同時，我們認(rèn)為基于病因?qū)膊∵M(jìn)行分類(自身免疫性、副腫瘤性、隱源性)，對于指導(dǎo)治療及估計(jì)預(yù)后可能更有價值。該患近期內(nèi)體重下降明顯，目前雖無惡性腫瘤證據(jù)，但長期觀察及定期復(fù)查對其而言是十分重要的。

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2017-01-05；

2017-03-11

(1.吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長春 130021；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院眼科中心眼底病科，吉林 長春 130041)

董 銘，E-mail：neuromdong@ 163.com；馬滌輝，E-mail：madihui@263.net

1003-2754(2017)03-0275-02

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