姜曉晗， 胡 洋， 陳麗敏綜述， 邢英琦審校

右向左分流與偏頭痛及卒中研究新進(jìn)展

姜曉晗， 胡 洋， 陳麗敏綜述， 邢英琦審校

隨著對(duì)偏頭痛(migraine)、隱源性卒中等發(fā)生機(jī)制探索的不斷深入，右向左分流(right-to-left shunt，RLS)作為可能的發(fā)病因素逐漸進(jìn)入研究者的視野當(dāng)中。RLS是指左右心房、心室或體循環(huán)與肺循環(huán)之間存在潛在異常通道，當(dāng)右心系統(tǒng)壓力升高時(shí)，與左心系統(tǒng)之間壓力梯度增大，血液通過異常通道出現(xiàn)右向左的分流，根據(jù)靜息時(shí)是否出現(xiàn)可分為固有型和潛在型。按照其發(fā)生部位可分為心內(nèi)型分流和心外型分流，前者包括卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)、房間隔缺損、室間隔缺損等，后者包括肺動(dòng)靜脈瘺(arteriovenous fistula，P-AVF)、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等[1]，其中PFO最常見，約占95%。

對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲(contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD)即發(fā)泡試驗(yàn)技術(shù)的不斷改良和發(fā)展，使這種無創(chuàng)性的檢查手段更易被患者接受，有助于RLS的檢出。在人群中，每4個(gè)人中就可出現(xiàn)一個(gè)陽(yáng)性，RLS在中國(guó)正常人群中的發(fā)生率約為28.7%，且以小分流量者居多[2]。而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在偏頭痛、隱源性卒中的人群中，RLS的發(fā)生率相對(duì)正常人群較高，但很多結(jié)論尚存在爭(zhēng)議。為進(jìn)一步了解RLS與上述病癥的聯(lián)系，本文綜述了近年來國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究進(jìn)展，為疾病的預(yù)防、診斷及治療提供參考。

1 RLS與偏頭痛

偏頭痛是臨床最常見的原發(fā)性頭痛類型，反復(fù)發(fā)作，常伴有惡心、嘔吐、畏光畏聲等臨床癥狀，多為單側(cè)搏動(dòng)性，易于活動(dòng)后加重，極大地影響了患者的生活質(zhì)量。但偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)主要包括血管源性學(xué)說、皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制、三叉神經(jīng)血管學(xué)說、降鈣素基因相關(guān)肽、五羥色胺作用、敏化及RLS。隨著對(duì)偏頭痛發(fā)生機(jī)制探索的不斷加深，血管源性學(xué)說已被淘汰，而目前RLS在偏頭痛人群中的高發(fā)生率使RLS是否為偏頭痛的潛在發(fā)病機(jī)制成為研究焦點(diǎn)。

1.1 RLS與偏頭痛分型 1998年，Del Sette等[3]進(jìn)行的病例對(duì)照研究首次發(fā)現(xiàn)先兆性偏頭痛(migraine with aura，MA)患者RLS的發(fā)生率較高。隨后在1999年，Anzola等[4]進(jìn)行的研究中加入了無先兆偏頭痛(migraine without aura，MAW)組，發(fā)現(xiàn)MA相對(duì)MAW患者及正常人群的RLS發(fā)生率均較高(48% vs 23% vs 20%，P=0.002，P=0.01)，而MAW患者與正常人群的RLS發(fā)生率相近。也有研究認(rèn)為MA、MAW者的RLS發(fā)生率均高于正常人，但MA者更顯著[5]。2008年的一項(xiàng)Meta分析薈萃了134項(xiàng)研究，其結(jié)果表明偏頭痛患者中PFO的發(fā)生率是非偏頭痛人群的2.54倍，而偏頭痛在存在PFO的人群中的發(fā)生率是無PFO人群的5.13倍[6]，進(jìn)一步反應(yīng)了二者的密切聯(lián)系。

也有研究并未發(fā)現(xiàn)上述關(guān)聯(lián)，認(rèn)為偏頭痛與PFO無關(guān)[7，8]。Garg等在2004～2005年期間進(jìn)行的病例對(duì)照研究結(jié)果顯示：RLS在偏頭痛患者與正常對(duì)照組的發(fā)生率相近，在MA與MAW患者之間也無差異[8]。但相對(duì)而言，近些年的研究普遍支持RLS在MA患者中更為常見的觀點(diǎn)[9～11]。此外，近期Roel等[12]通過889個(gè)病例的觀察性研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，伴隨房間隔瘤的PFO與MA的發(fā)生密切相關(guān)，而與MAW的發(fā)生無關(guān)，因此房間隔瘤可能是聯(lián)系PFO與MA之間的紐帶。

1.2 RLS分流量大小與偏頭痛 Schwerzmann[9]在其橫斷面病例對(duì)照研究中使用經(jīng)食道超聲檢查，發(fā)現(xiàn)近一半的MA患者存在PFO且分流量相對(duì)更大，同時(shí)存在中至大量分流者發(fā)生MA概率增加了近8倍。Koppen等[10]的研究除支持上述觀點(diǎn)外，還發(fā)現(xiàn)MA患者比MAW患者更多見固有型RLS(35% vs. 17%，P=0.01)，且伴有固有型RLS的MA患者頭痛的發(fā)作頻率更高(85% vs. 63%，P=0.03)。Guo等[5]利用c-TCD檢查RLS，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，偏頭痛患者的RLS發(fā)生率增高只存在于大分流量患者當(dāng)中，在小至中量分流者中無差異。雖然以上研究的RLS檢查方法及分流量大小的劃分方式存在差異，但在一定程度說明了分流量大小在偏頭痛和正常人群中的分布有所不同，大分流量的RLS與偏頭痛尤其是MA的發(fā)生密切相關(guān)。

1.3 PFO封堵術(shù)治療與偏頭痛 目前國(guó)際上關(guān)于PFO治療偏頭痛的三大隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)MIST、PRIMA和PREMIUM 的主要結(jié)局測(cè)量指標(biāo)均未顯示PFO封堵術(shù)對(duì)治療偏頭痛具有明顯療效，其中MIST和PRIMA只納入藥物難治型先兆偏頭痛患者，可能是過于嚴(yán)苛的入組標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致了陰性結(jié)果。Rigatelli等[13]進(jìn)行的單中心、觀察性、前瞻性研究共入組86例偏頭痛患者，其中46例采用藥物治療，其余40例實(shí)行PFO封堵術(shù)。治療前后均使用偏頭痛殘疾程度評(píng)估問卷(MIDAS)對(duì)偏頭痛的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，并進(jìn)行了6～48 m的隨訪。最終結(jié)果表明，封堵術(shù)治療組患者中，所有患者的偏頭痛癥狀均得到不同程度的緩解，所有MA患者先兆癥狀均消失；藥物治療組僅12例偏頭痛癥狀得到部分緩解，其余34例無明顯變化。而另外一項(xiàng)研究共納入305例合并PFO的偏頭痛患者，并全部接受封堵術(shù)治療，術(shù)后進(jìn)行12 m的隨訪。結(jié)果顯示PFO封堵術(shù)可明顯改善及或治愈偏頭痛癥狀，其中89%的患者偏頭痛癥狀的發(fā)作明顯減少，46%患者偏頭痛癥狀完全消失[14]。國(guó)內(nèi)現(xiàn)也著眼于PFO封堵術(shù)治療效益及安全性的相關(guān)研究，Xing等[15]于近期發(fā)表的一項(xiàng)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)EASTFORM結(jié)果同樣支持PFO封堵術(shù)對(duì)治療偏頭痛是一項(xiàng)安全有效的方式，尤其是對(duì)于具有固有型RLS的女性偏頭痛患者。由此可見，PFO封堵術(shù)對(duì)于治療偏頭痛遠(yuǎn)期獲益較為明顯，但此結(jié)果還需要大數(shù)據(jù)量的臨床試驗(yàn)以及更長(zhǎng)期的隨訪加以驗(yàn)證。

2 RLS與卒中

當(dāng)前國(guó)際廣泛使用的TOAST病因?qū)W分型將缺血性卒中分為以下5種類型：大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中、小動(dòng)脈閉塞性卒中、心源性腦栓塞、其他明確病因的卒中和原因不明的卒中，其中，原因不明的卒中又稱隱源性卒中，難以通過常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)病因。隨著現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及對(duì)卒中研究和認(rèn)識(shí)的深入，隱源性卒中大約占缺血性卒中的25%。1988年，Lechat等[16]提出PFO與卒中之間存在關(guān)聯(lián)，在后續(xù)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，隱源性卒中患者中RLS的發(fā)生率達(dá)到40%～45%[2]。但由于PFO在普通人群中的發(fā)生率很高，在伴PFO的隱源性卒中患者中，PFO究竟只是偶然發(fā)現(xiàn)還是致病原因，尚不能確定，因此明確二者之間的聯(lián)系對(duì)預(yù)防腦缺血性事件的發(fā)生具有重要臨床意義。

2.1 RLS引發(fā)卒中的可能機(jī)制 現(xiàn)關(guān)于RLS導(dǎo)致卒中的發(fā)病機(jī)制仍未明確，但較為公認(rèn)的是“反常栓塞”學(xué)說。即來自右心或靜脈系統(tǒng)的栓子通過RLS提供的通道進(jìn)入腦動(dòng)脈系統(tǒng)，導(dǎo)致反常栓塞，繼而引發(fā)缺血性卒中。但Guo等[17]發(fā)現(xiàn)伴有RLS的患者存在腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，認(rèn)為這可能是導(dǎo)致腦血管系統(tǒng)清除栓子和代謝產(chǎn)物的能力下降，進(jìn)而易發(fā)生栓塞的原因。此外，呼吸睡眠暫停(sleep apnea，SA)作為卒中的高危因素之一[18]，其患者PFO的陽(yáng)性率高達(dá)65%，Mohammad等[19]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SA組的RLS發(fā)生率是正常對(duì)照組的2.2倍，且伴有RLS的SA患者血氧不足的情況相對(duì)更加嚴(yán)重，因此研究者考慮RLS是導(dǎo)致SA患者出現(xiàn)血氧不足的潛在機(jī)制并可能促進(jìn)SA的發(fā)展進(jìn)程，嚴(yán)重SA所致的一系列病理生理改變與卒中密切相關(guān)，這可能是RLS間接引發(fā)卒中的一種方式。具備以下解剖特點(diǎn)的PFO被視為高危PFO：(1)大直徑的未閉卵圓孔及大分流量的RLS：Xu等[20]對(duì)中國(guó)153例隱源性卒中患者及135例健康志愿者進(jìn)行了病例對(duì)照研究，前者RLS陽(yáng)性率高于后者(P=0.02)，且是由于大分流量RLS比例增加所致(P<0.001)。有隨訪研究發(fā)現(xiàn)大直徑的PFO為卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[21]。(2)固有型PFO：Gianluca等對(duì)180例固有型PFO及140例潛在型PFO患者M(jìn)RI上的腦缺血性損傷進(jìn)行比較，認(rèn)為固有型PFO是發(fā)生反常栓塞及復(fù)發(fā)反常栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。(3)伴有房間隔瘤的RLS[21～23]：一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示PFO伴發(fā)房間隔瘤與55歲以下的中青年發(fā)生卒中密切相關(guān)[23]。(4)PFO伴Chiari網(wǎng)或Eustachian瓣：Chiari網(wǎng)或Eustachian瓣是在胚胎發(fā)育過程中下腔靜脈退化不完全而殘存于右心房?jī)?nèi)的先天性殘留組織結(jié)構(gòu)，可能增加原位血栓形成或RLS[24]。

2.2 RLS相關(guān)性卒中的神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn) 現(xiàn)如今影像學(xué)技術(shù)在指導(dǎo)腦血管疾病的診療方面具有重要地位，為幫助隱源性卒中的病因診斷及治療指導(dǎo)，近年來國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了眾多關(guān)于PFO所致隱源性腦梗死患者梗死灶的影像學(xué)特征的研究，但研究結(jié)果尚存在爭(zhēng)議。

1998年，Steiner等[25]對(duì)95例缺血性卒中的患者的評(píng)估結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除隱源性卒中患者較已知病因性卒中患者PFO的發(fā)生率高(45% vs 23%，P=0.02)、PFO直徑相對(duì)較大(26% vs 6%；P=0.04)以外，還得到較大直徑PFO(≥2 mm)相對(duì)小直徑或無PFO(<2 mm)的患者易發(fā)生皮質(zhì)梗死(50% vs 21%；P=0.02)，后循環(huán)多見(64% vs 33%，P=0.05)。但此研究隱源性卒中樣本量不足，且混雜非隱源性卒中患者，使研究結(jié)果可信度降低。近年來，有多項(xiàng)研究將其他病因相關(guān)的卒中與PFO相關(guān)的卒中的影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比，得出相似結(jié)論：PFO相關(guān)性卒中多為累及皮質(zhì)或皮質(zhì)下的單發(fā)梗死[26，27]，此外，Kim[27]的研究還發(fā)現(xiàn)與PFO相關(guān)卒中患者后循環(huán)多見散在的多發(fā)性小缺血灶(<15 mm)，且責(zé)任血管閉塞少見，神經(jīng)功能缺損相對(duì)較輕，血管再通率也較低。而另一項(xiàng)大數(shù)據(jù)量的研究對(duì)來自“反常性栓塞(RoPE)危險(xiǎn)性研究”數(shù)據(jù)庫(kù)的2，680例隱源性卒中患者的影像學(xué)特征進(jìn)行分析顯示，伴有PFO的隱源性卒中的梗死灶特點(diǎn)為體積較大(直徑>10～15 mm)、影像學(xué)上易見、位置表淺，且PFO與多發(fā)急性卒中不相關(guān)；此外，該研究并未發(fā)現(xiàn)高?！癙FO”的卒中影像學(xué)圖像有任何特殊之處[28]。

2.3 PFO封堵術(shù)治療與卒中 2012年～2013年NEJM連續(xù)發(fā)表了3篇有關(guān)對(duì)隱源性卒中合并PFO的患者進(jìn)行封堵術(shù)治療和藥物治療的研究，目的為對(duì)比兩種二級(jí)預(yù)防方式在預(yù)防卒中再發(fā)方面的效果是否存在差異，但3項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果均為陰性，隱源性卒中患者實(shí)行封堵術(shù)并不優(yōu)于藥物治療，對(duì)復(fù)發(fā)性缺血事件不具有預(yù)防作用[29～31]，韓國(guó)于近期完成的相同研究也支持上述結(jié)論[32]。但也不乏肯定PFO封堵術(shù)在預(yù)防隱源性卒中具有有效作用的研究[14，33]。此外，Elmariah等[34]通過2 y的隨訪調(diào)查對(duì)進(jìn)行封堵術(shù)后復(fù)發(fā)腦血管缺血事件的患者的特點(diǎn)進(jìn)行分析，表示這些患者相對(duì)多伴有高血壓、糖尿病、BMI過高、房顫等卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，缺血事件多發(fā)生在RoPE評(píng)分≤5的患者當(dāng)中，即復(fù)發(fā)缺血事件可能并非隱源性栓子所致。

上述研究均存在相同的缺陷，即卒中復(fù)發(fā)率低至1.8%～5.9%，為小概率事件，但樣本量不足，導(dǎo)致終點(diǎn)事件的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能降低。此外，在伴有PFO的隱源性卒中患者中，接近1/3的PFO檢出為偶然事件，與卒中發(fā)病并無必然聯(lián)系。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)于近期更新了關(guān)于復(fù)發(fā)性腦卒中與PFO的實(shí)踐報(bào)告，并強(qiáng)調(diào)了不要常規(guī)對(duì)隱源性卒中的卵圓孔未閉患者實(shí)施經(jīng)皮封堵術(shù)。關(guān)閉PFO對(duì)降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的有效性仍不確定，并且這一操作可能導(dǎo)致潛在的并發(fā)癥(A級(jí)推薦)[35]。因此，優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)一步研究，進(jìn)而提供更有效二級(jí)預(yù)防措施對(duì)于隱源性卒中合并PFO的患者預(yù)防缺血性事件的再發(fā)生具有重要臨床意義。

3 展 望

RLS與偏頭痛及隱源性卒中的關(guān)系存在眾多爭(zhēng)議，RLS的某種特異性分型或伴隨某種特殊因素可能是導(dǎo)致偏頭痛及卒中發(fā)生的潛在機(jī)制，高度選擇、細(xì)化分型可能會(huì)幫助我們抽絲剝繭，明確RLS與疾病間是否存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)，進(jìn)而找到有效證據(jù)鑒別出可以從封堵術(shù)獲益的患者，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療。這些問題仍需要多中心、大數(shù)據(jù)、優(yōu)質(zhì)的隨機(jī)對(duì)照研究來加以驗(yàn)證，以明確RLS的真正價(jià)值與潛在的能通過治療獲益的人群。

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2016-11-15；

2017-02-27

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

邢英琦，E-mail：xingyq@sina.com

1003-2754(2017)03-0280-03

R743；R747.2