王星月 張璐 李明慧

100015 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心

慢性乙型病毒性肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)是指由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病，是一個(gè)全球性的公共健康問題。據(jù)報(bào)道，全世界60億人口中約20億曾感染HBV，其中3～4億人為慢性感染，其中15%～40%的慢性感染者最終死于肝硬化和肝癌及其相關(guān)合并癥，每年因乙肝死亡約100萬例，中國約有9 000萬HBV攜帶者，其中約3 000萬人為慢性感染患者[1]。有研究表明，男性患者、年齡的增長、病毒發(fā)生耐藥突變及HBeAg陽性與肝癌發(fā)生密切相關(guān)[2]。cccDNA為存在于細(xì)胞核內(nèi)的與病毒的擴(kuò)增密切相關(guān)的微小基因組，它以及免疫缺陷的存在是導(dǎo)致HBV感染慢性化的關(guān)鍵因素[3]。在未治療的慢乙肝患者中，肝硬化的發(fā)生比率約為8%～20%，代償期肝硬化患者5年后發(fā)生失代償期肝硬化的比率接近20%[4]，失代償期肝硬化患者的5年生存率僅為14%。目前抗病毒治療無法做到清除細(xì)胞核內(nèi)的病毒感染，慢乙肝的難治性也體現(xiàn)于此。本文主要闡述干擾素和核苷類似物兩種抗病毒藥物治療慢乙肝過程中對(duì)其臨床結(jié)局(包括肝硬化及并發(fā)癥、肝癌、死亡)的影響。

1 病原學(xué)及發(fā)病機(jī)制

HBV屬于嗜肝病毒科，為一種部分環(huán)狀的雙鏈DNA。完整的HBV顆粒內(nèi)層是核心抗原構(gòu)成的核衣殼，核衣殼內(nèi)包裹著HBV基因組和聚合酶，外層為HBsAg組成的包膜。HBV基因組是部分雙鏈DNA分子，其負(fù)鏈包含四個(gè)開放閱讀框，即pre-s/s ORE、pre-c/c ORE、pol ORE、x ORE，分別編碼膜蛋白、衣殼蛋白、聚合酶和x多肽[5]。乙肝病毒進(jìn)入人體后與肝細(xì)胞附著進(jìn)入肝細(xì)胞質(zhì)，然后再脫去外膜和衣殼進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，形成cccDNA。cccDNA是乙肝病毒轉(zhuǎn)錄的模板，而細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA可使病毒持續(xù)存在并對(duì)抗病毒治療高度耐受[6]，目前的抗病毒藥物無法達(dá)到清除細(xì)胞核內(nèi)病毒基因組的作用，因此乙肝病毒可持續(xù)存在，這也是導(dǎo)致其慢性化的主要因素。綜上所述，影響HBV的徹底清除的因素包括[7]：(1)HBV DNA在感染早期就整合在宿主的基因組上。(2)cccDNA侵犯肝細(xì)胞核，并且作為乙肝病毒轉(zhuǎn)錄的模板，也是抗病毒治療后復(fù)發(fā)的主要原因。國內(nèi)外多數(shù)研究證實(shí)，血清HBsAg 滴度與肝細(xì)胞內(nèi) cccDNA水平呈現(xiàn)正相關(guān)，可作為監(jiān)測 cccDNA 水平的替代指標(biāo)[8]，而目前的核苷類藥物無法對(duì)其阻斷。(3)慢乙肝患者對(duì)HBV的免疫反應(yīng)缺陷。

HBV的持續(xù)存在可導(dǎo)致肝細(xì)胞持續(xù)受到損害，激活肝星狀細(xì)胞，使肝細(xì)胞內(nèi)膠原含量增加，并沉積在Disse間隙，使得肝竇內(nèi)的物質(zhì)到達(dá)肝細(xì)胞的過程受到阻礙，肝細(xì)胞缺少養(yǎng)分供給，導(dǎo)致肝細(xì)胞功能受損，肝細(xì)胞壞死。肝細(xì)胞廣泛壞死，壞死后再生，肝內(nèi)纖維組織彌漫增生，導(dǎo)致正常肝小葉結(jié)構(gòu)遭到破壞，形成假小葉，假小葉沒有正常的血運(yùn)系統(tǒng)，從而可再發(fā)壞死及纖維結(jié)締組織增生，導(dǎo)致肝臟逐漸變形、變硬，形成肝硬化，肝臟功能進(jìn)一步減退。進(jìn)展期肝硬化可表現(xiàn)為快、慢或分散，只因疾病所處時(shí)期及肝臟炎癥和破壞程度的不同而不同。肝硬化亦可引起多種并發(fā)癥的產(chǎn)生，如門脈高壓所致靜脈曲張、曲張破裂所致出血、腹水、肝性腦病、肝腎及肝肺綜合征等，嚴(yán)重降低了患者的生存質(zhì)量并威脅著患者的生命安全。慢性乙型病毒性肝炎導(dǎo)致肝癌的發(fā)生也與多種因素相關(guān)，在Chan[9]的一項(xiàng)研究中指出肝癌發(fā)生早期可表現(xiàn)為HBV基因組的整合；HBV感染產(chǎn)生的X蛋白可結(jié)合P53基因的特殊序列，阻斷依賴于P53基因的自主凋亡，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。HBV基因型可分為10種(A-J)[10]，其中B型及C型多見于亞洲地區(qū)。HBV突變、高病毒載量及肝硬化均是導(dǎo)致HCC發(fā)生的高危險(xiǎn)因素[11]，也是導(dǎo)致患者生存期下降的重要危險(xiǎn)因素。有效抑制HBV DNA的復(fù)制可改善肝纖維化，延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期進(jìn)展，進(jìn)而延緩肝癌的發(fā)生[6]。慢乙肝肝硬化患者5年及20年的生存率分別為55%和25%，而對(duì)于無肝硬化的患者其5年及20年生存率分別為97%和63%[12]，可見，肝硬化可增加患者的死亡率。對(duì)慢性乙肝患者行抗病毒治療的目的是通過提高免疫和(或)直接抑制病毒來持久的抑制HBV復(fù)制從而有效地阻斷或延緩肝硬化及肝癌的發(fā)生，進(jìn)而提高患者的生存期。

2 抗病毒藥物

目前應(yīng)用于乙肝抗病毒治療的藥物有兩大類：一類為干擾素(IFN)，分為普通干擾素和Peg-干擾素；另一類為核苷及核苷類似物(NAs)，主要有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯等。IFN是細(xì)胞因子類抗病毒藥物，既能抑制病毒復(fù)制，又能調(diào)節(jié)宿主免疫功能，NAs僅有抑制病毒復(fù)制的作用[13]。抗病毒治療可增加HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，降低血清中HBV DNA水平，從而致肝臟組織學(xué)的改善并阻止疾病進(jìn)展[14]。據(jù)報(bào)道，血清中HBV DNA水平與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)，而抗病毒治療可降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15]，且HBsAg的血清學(xué)清除是慢性乙型肝炎最接近于“治愈”的狀態(tài)，可明顯降低終末期肝病及死亡的發(fā)生。因此需要根據(jù)不同個(gè)體的不同特征、每種抗病毒藥物的效果、發(fā)生耐藥風(fēng)險(xiǎn)、長期應(yīng)用的安全性、治療的方法及費(fèi)用問題等選擇最佳治療藥物，從而延長患者生存期，減少或延緩相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生，提高患者生存質(zhì)量。

2.1干擾素干擾素為皮下注射類藥物，目前應(yīng)用最為廣泛的為Peg-IFN，180 μg/周治療48周，停藥后繼續(xù)隨訪24周。干擾素可以調(diào)節(jié)宿主免疫功能[16]，其優(yōu)點(diǎn)是療效確定，療程固定，較少出現(xiàn)耐藥或病毒變異，有較高的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，根據(jù)2015版慢性乙型肝炎防治指南，干擾素短期治療HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為29%～32%，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為7%～14%，ALT復(fù)常率為32%～41%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率為3%～7%[17]。干擾素抗病毒治療的缺點(diǎn)是應(yīng)答率低，禁忌證較多，另外在使用過程中不良反應(yīng)也較多，如流感樣癥狀、消化系統(tǒng)癥狀、內(nèi)分泌系統(tǒng)表現(xiàn)、神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病惡化等，但大部分患者可以耐受，且不良反應(yīng)在停藥后可停止[18]。

干擾素與靶細(xì)胞結(jié)合后可使其產(chǎn)生抗病毒蛋白及多種免疫調(diào)節(jié)因子，干擾病毒的復(fù)制并調(diào)節(jié)宿主的免疫，且干擾素對(duì)肝星狀細(xì)胞激活也有明顯的抑制作用，從而減少肝臟細(xì)胞內(nèi)總膠原的沉積，緩解肝纖維化[19]。對(duì)于基線轉(zhuǎn)氨酶水平較高、HBV DNA水平較低、HBsAg定量較低的患者，干擾素治療48周后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%～36%，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為7%～14%，繼續(xù)隨訪HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率仍有升高，部分患者可實(shí)現(xiàn)HBsAg的血清學(xué)清除[17]。在一項(xiàng)回顧性研究中[20]，應(yīng)用干擾素治療96周獲得HBsAg消失的患者中，HBsAg基線水平較低的慢乙肝患者在12周之內(nèi)HBsAg的下降會(huì)非常迅速，且在48周達(dá)到血清學(xué)清除的比率較高，因而HBsAg基線水平較低應(yīng)該考慮應(yīng)用 PEGIFN抗病毒治療來達(dá)到HBsAg的消失。且干擾素治療結(jié)束后3～4年HBsAg持續(xù)的消失率可達(dá)11%。在應(yīng)用IFN抗病毒治療的HBeAg陽性患者中，HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換對(duì)于臨床結(jié)局的提升是個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測因子。肝硬化的進(jìn)展與血清中HBV DNA的水平密切相關(guān)，高水平相較于低水平者發(fā)生肝硬化的比率明顯升高，而干擾素可抑制HBV DNA在血清中的水平，對(duì)于延緩肝硬化的發(fā)生和發(fā)展具有重要作用。在干擾素治療HBeAg陽性患者的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，干擾素可以降低肝臟纖維化的進(jìn)展，特別是在已有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者中，效果更加明顯。肝硬化的進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)失代償期并發(fā)癥，如腹水、脾亢、門脈高壓及其所致的上消化道出血，肝性腦病等，干擾素抗病毒治療延緩了肝硬化的發(fā)生，從而也延緩了失代償期肝硬化及其并發(fā)癥的產(chǎn)生。對(duì)于失代償期肝硬化的患者，由于干擾素可促進(jìn)肝臟炎癥的進(jìn)展而成為它的禁忌癥，此時(shí)抗病毒藥物僅可選擇核苷類似物。一組隨機(jī)對(duì)照研究顯示干擾素治療也可以降低HBeAg陽性的慢性活動(dòng)性肝炎患者的HCC發(fā)生率(2.7%vs12.5%P=0.011)[21]，從而極大的提高了患者的存活率及生存質(zhì)量。大部分慢乙肝患者對(duì)干擾素的治療有良好反應(yīng)，包括ALT的復(fù)常，HBeAg及HBsAg的血清學(xué)清除及HBV DNA的抑制，從而延長了患者的生存期限。在部分非活動(dòng)性HBsAg攜帶者中，肝臟會(huì)向肝硬化或肝癌發(fā)展，而經(jīng)IFN治療后血清中HBsAg消失的患者則不會(huì)發(fā)展為肝硬化或肝癌[22]。在應(yīng)用IFN抗病毒治療得到HBsAg消失的患者中無肝硬化及肝癌的發(fā)生[20]，提示HBsAg的清除是唯一提示好的預(yù)后的參數(shù)。因而持續(xù)的干擾素抗病毒治療對(duì)于HBsAg消失是非常重要的。對(duì)于有失代償期肝硬化、未控制的自身免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染、心衰、慢性阻塞性肺疾病、妊娠或有短期內(nèi)妊娠計(jì)劃的、未能控制的癲癇的患者則為干擾素治療的絕對(duì)禁忌癥。

2.2核苷類似物核苷類似物為口服治療慢乙肝的藥物，對(duì)于許多進(jìn)展期的肝臟疾病具有很好的療效[23]。核苷類似物的作用機(jī)制為抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，使得前基因組HBV RNA無法反轉(zhuǎn)錄為HBV DNA，因此核苷類似物僅有抑制病毒的作用而無免疫調(diào)節(jié)的作用。核苷類似物具有很好的耐受性，但因?yàn)樵谕Ｖ狗幒髸?huì)出現(xiàn)病毒復(fù)燃，所以需要長期治療，因而其主要缺點(diǎn)需要長期用藥，有時(shí)甚至需要終生服藥，因核苷類似物可模仿宿主體內(nèi)核苷酸，因此可阻斷病毒復(fù)制的過程，但因cccDNA的持續(xù)存在，使得在停止NAs藥物應(yīng)用后容易引起病毒的反彈[24]，而長期用藥易發(fā)生病毒變異導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生，且將來的安全性是未知的[25]，產(chǎn)生耐藥的原因源于HBV多聚酶基因的突變，在眾多突變中，A181T突變可顯著增加肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[26]。血清中HBV DNA水平、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，HBsAg的消失、ALT的復(fù)常率及肝臟炎癥的減少均是對(duì)治療反應(yīng)所進(jìn)行的臨床評(píng)估。

核苷類似物特別適合于存在失代償期肝病或不能耐受IFN治療的患者，并且相比IFN，其應(yīng)答率高，副反應(yīng)發(fā)生比率較低，特別是在HBeAg陽性的患者中，它可以顯著降低肝硬化的進(jìn)展從而延緩肝硬化的發(fā)生。核苷類似物可顯著降低血清中HBV DNA水平，提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT的復(fù)常率，但HBsAg的清除率卻很低，而HBsAg的血清學(xué)清除是慢性乙型肝炎最接近于“治愈”的狀態(tài)[27]，因而其達(dá)到臨床治愈的幾率很低，停藥后復(fù)發(fā)的幾率很高。對(duì)于初治患者，由于恩替卡韋及替諾福韋酯在其抗病毒療效的潛力及耐藥風(fēng)險(xiǎn)上均優(yōu)于拉米夫定、阿德福韋酯及替比夫定，國內(nèi)外指南明確推薦應(yīng)用PEG-IFN或中強(qiáng)效、低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋酯為一線抗病毒治療藥物。在Shen 等[28]的一項(xiàng)研究中指出，在應(yīng)用恩替卡韋24月后隨訪的患者中，ALT復(fù)常率為87.7%，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率89.2%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為20%。另一項(xiàng)研究指出在接受恩替卡韋治療的患者中，其治療24周及48周后的后血清HBV DNA清除率分別為59.6% 和78.3%。恩替卡韋單藥治療可提高肝臟功能，2年內(nèi)的總的HCC的發(fā)生率降為6.9%，總死亡率為17%[29]，并且早期即進(jìn)行抗病毒治療對(duì)于嚴(yán)重失代償期肝硬化及急性肝衰竭患者是非常重要的。核苷類似物的抗病毒治療可有效控制HBV DNA，與未治療患者相比可顯著降低肝硬化及原發(fā)性肝癌的發(fā)生率，但仍有部分患者最終發(fā)生原發(fā)性肝癌，因此應(yīng)用核苷類似物可降低原發(fā)性肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但不能完全清除肝癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。恩替卡韋和替諾福韋酯耐藥突變的發(fā)生率很小，且國際指南認(rèn)為恩替卡韋和替諾福韋酯作為治療慢乙肝及肝硬化，是非常具有潛力的[30]。隨著肝硬化的發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)失代償期并發(fā)癥，如脾亢、門脈高壓及其所致的上消化道出血，肝性腦病等，在Tian等[31]的一項(xiàng)平均3年零9個(gè)月的回顧性研究中，慢乙肝失代償期肝硬化患者中存在脾亢及門脈高壓者，行脾切除術(shù)后繼續(xù)NAs抗病毒治療的患者，其遠(yuǎn)期總的生存率及無并發(fā)癥的生存率顯著高于未抗病毒治療組(HR: 7.229, 95%CI: 1.271～41.117,P=0.026)。剩余腎功能與生存率高低密切相關(guān)，目前的核苷類似物的代謝大部分從腎臟代謝，因此，在選擇口服核苷類似物藥物抗病毒治療時(shí)，不僅要考慮HBV DNA的抑制率及HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率要高，還要考慮選擇腎毒性低的藥物[32]。對(duì)于核苷類似物而言，有其明確的優(yōu)缺點(diǎn)，首先它可延緩肝硬化的進(jìn)展，特別對(duì)于失代償期肝硬化而無法應(yīng)用干擾素者，但無法逆轉(zhuǎn)進(jìn)展期肝硬化的發(fā)展；其次它可阻斷病毒復(fù)制的過程，降低血清中HBV DNA水平，但對(duì)肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA的擴(kuò)增影響甚小，抗病毒治療需要持續(xù)終生；再次，它可延緩肝硬化及肝癌進(jìn)展，但在肝硬化患者其長期治療的安全性不可知。

2.3干擾素及核苷類似物治療效果及對(duì)比

HBsAg的血清學(xué)清除是慢性乙型肝炎最接近于“治愈”的狀態(tài)，并且是抗病毒治療的理想結(jié)果。許多研究表明，血清中HBsAg的清除及抑制HBV的復(fù)制可阻止或降低肝臟失代償、肝纖維化、肝癌的發(fā)生，并提高生存期[33-34]。一組回顧性隊(duì)列研究顯示初治非活動(dòng)性HBsAg攜帶者在經(jīng)過IFN治療72周并隨訪24周后，HBsAg消失率占65.0%，而對(duì)照非治療組則無HBsAg消失，且有5.0%的攜帶者發(fā)展為活動(dòng)性乙肝患者[22]。長期的隨訪表明干擾素治療隨著時(shí)間的推移會(huì)增加HBsAg的血清學(xué)清除率，并且一些研究表明，PEG干擾素的病毒學(xué)反應(yīng)可持續(xù)長達(dá)5年[35]。然而，HBsAg的血清學(xué)清除率在亞洲人群中普遍較低，對(duì)于HBeAg陽性患者，短期治療(48～52周)，干擾素的HBsAg陰轉(zhuǎn)率為3%，而NAs為0～3%，長期治療(干擾素停藥后3年)為11%，恩替卡韋(治療5年)為5%，替諾福韋酯(治療8年)為13%。對(duì)于HBeAg陰性患者，短期治療(48～52周)，干擾素的HBsAg陰轉(zhuǎn)率為3%，而NAs為0，長期治療(干擾素停藥后3年)為8%，恩替卡韋(治療5年)為0.5%，替諾福韋酯(治療8年)為1.1%[17]。干擾素治療是不經(jīng)過腸道的，因而它也有許多副反應(yīng)，但是相比核苷類似物而言，它具有較高的HBeAg和HBsAg的血清學(xué)清除率。干擾素治療因其持續(xù)的HBeAg/HBV-DNA血清學(xué)清除及HBsAg的清除，降低了肝硬化及肝癌的發(fā)生，提高了患者的預(yù)后。且基因B型感染的患者與基因組C型的患者相比，對(duì)干擾素治療有更好的反應(yīng)，更高的HBeAg/HBV-DNA血清學(xué)清除及HBsAg的清除率，及更低的肝硬化及肝癌的發(fā)生率。相較傳統(tǒng)干擾素而言，聚乙二醇干擾素治療產(chǎn)生了相同甚至更好的的療效因而可顯著延緩疾病的進(jìn)展，降低肝硬化及肝癌的發(fā)生[36-37]，但患者對(duì)干擾素的反應(yīng)性及耐受性與核苷類似物相比較差，且禁忌癥不良反應(yīng)相對(duì)較多，價(jià)格昂貴，從而限制了干擾素的應(yīng)用。大部分患者對(duì)于核苷類似物具有較高耐受性，可顯著降低血清中HBV DNA水平，提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，降低HCC的發(fā)生率，并且，核苷類似物可應(yīng)用于肝硬化失代償期患者，從而提高了患者的生存質(zhì)量。核苷類似物具有很好的耐受性，但停藥后會(huì)出現(xiàn)病毒復(fù)燃，因而需要長期用藥，有時(shí)甚至需要終生服藥。

2.4不同基因型的治療效果HBV根據(jù)其基因組DNA核苷酸序列的不同可分為A-J共10個(gè)基因組，其中東亞最常見的是B基因型及C基因型。大型流行病學(xué)調(diào)查顯示C基因型病毒因其HBeAg存在周期長、病毒載量高、活躍的病毒復(fù)制和大量的蛋白表達(dá)使其致病性較B基因型病毒強(qiáng)，容易導(dǎo)致感染者免疫耐受，更容易轉(zhuǎn)為慢性感染[38]。B基因型感染患者抗病毒治療后的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率均高于C基因型，HBV DNA載量明顯低于C基因型感染患者[39]，肝硬化及肝癌患者中C型所占比例較高，B型在無癥狀攜帶者中所占比例較高，因而不論是干擾素還是核苷類似物在抗病毒治療中，B基因型病毒感染的療效均要優(yōu)于C基因型病毒感染者。在干擾素抗病毒治療中，獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換后則有較高的HBV清除率及較好的組織學(xué)炎癥改善[40]。

3 總結(jié)

干擾素和核苷類似物均可以顯著降低血清中HBV DNA水平，提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及ALT復(fù)常率，從而降低肝硬化及原發(fā)性肝癌的發(fā)生率。干擾素的HBsAg的血清學(xué)清除率比核苷類似物高，但患者對(duì)于核苷類似物的耐受性較好，相比干擾素和核苷類似物這兩種抗病毒藥物，其各有優(yōu)缺點(diǎn)，需要臨床醫(yī)師評(píng)估患者的各項(xiàng)指標(biāo)，并結(jié)合患者自身?xiàng)l件選擇最優(yōu)治療方案。

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