黨雯，宋俊麗，郝政衡，段金菊

（1．山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，山西 太原 030001；

2．山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科，山西 太原 030001）

1例抗NMDA受體腦炎患者的病例分析

黨雯1，宋俊麗1，郝政衡2，段金菊1

（1．山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，山西 太原 030001；

2．山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科，山西 太原 030001）

本文分析1例25歲女性抗 N-甲基-M-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA）腦炎女性患者的病例資料。患者因“精神行為異常20余天，發(fā)作性面部及右上肢抽搐7天，發(fā)熱2天”入院，后陸續(xù)出現(xiàn)出現(xiàn)精神分裂、深度昏迷等癥狀。最終經(jīng)血清抗NMDA受體抗體陽性，腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，診斷為抗NMDA受體腦炎。采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療、注射人丙種免疫球蛋白、呼吸支持、康復(fù)護(hù)理等治療，同時(shí)給予鎮(zhèn)靜、化痰及抗感染等對(duì)癥支持治療，經(jīng)近2月治療，患者從深昏迷中清醒，木僵，抽搐等部分癥狀得到緩解，后期仍需繼續(xù)接受免疫治療。該病臨床癥狀較為嚴(yán)重，盡早確診治療對(duì)本病預(yù)后十分重要。

新型邊緣葉腦炎；抗 N-甲基-M-天冬氨酸受體抗體；精神障礙綜合征；病例分析

抗NMDA受體腦炎（N-methyl-D-aspartate receptor）是一種自身免疫性NMDA受體可逆性減少導(dǎo)致的邊緣葉腦炎，可累及海馬、杏仁核及島葉等邊緣結(jié)構(gòu)，常發(fā)生于伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性，其發(fā)病機(jī)制迄今尚不清楚，該病常以精神異常為首發(fā)表現(xiàn)，病情進(jìn)行性加重，主要的臨床表現(xiàn)有精神癥狀、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、異常運(yùn)動(dòng)、通氣障礙、自主神經(jīng)功能障礙及記憶力減退等[1-2]。腦脊液抗NMDA受體抗體為陽性可確診[3]。抗NMDA受體腦炎于2005年被 Vitaliani等發(fā)現(xiàn)，隨著研究的深入，國外學(xué)者在該病的臨床特點(diǎn)、診斷方法、治療方案及流行病學(xué)等各方面做了大量的研究，但國內(nèi)對(duì)該病的研究仍很少，僅見少量的病例報(bào)道[4]。我院神經(jīng)內(nèi)科確診了1例抗NMDA受體腦炎，作為臨床藥師應(yīng)協(xié)助醫(yī)師、護(hù)士積極預(yù)防患者治療過程中潛在并發(fā)癥的發(fā)生，運(yùn)用專業(yè)藥學(xué)知識(shí)和高度的職業(yè)敏感性，充分發(fā)揮在治療團(tuán)隊(duì)中的作用。

1 一般資料

患者，女，25歲，主因“精神行為異常20余天，發(fā)作性面部及右上肢抽搐7天，發(fā)熱2天”入院?；颊哂?015年7月7日自覺右上肢發(fā)涼，7月9日出現(xiàn)舌頭發(fā)僵，說話斷續(xù)，持續(xù)不緩解，7月12日于我院行頭顱CT及血常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果未見異常。7月13日凌晨2點(diǎn)30分出現(xiàn)性格改變，難以溝通，打罵家人，當(dāng)日就診于我院精神科，考慮精神壓力大，診斷為輕度抑郁。此后癥狀逐漸加重，出現(xiàn)精神亢奮，胡言亂語，妄想，不能自控。7月19日就診于某精神病院，診斷為“精神分裂癥”，給予口服藥物（具體不詳）及電擊治療。住院期間患者出現(xiàn)沉默寡言，行動(dòng)減少。行電擊治療后出現(xiàn)嘴角抽搐，全身僵直，持續(xù)性張口位，雙眼凝視，對(duì)語言命令無反應(yīng)，深度昏迷。曾于26日、27日出現(xiàn)體溫升高，最高38.3℃，均于鼻飼阿奇霉素后降至正常。7月28日為求明確診治就診我院，以精神行為異常待查，顱內(nèi)感染待除外收住我院神內(nèi)科。患者既往體健，無家族遺傳傾向的疾病，長(zhǎng)期口服左旋360減肥藥物18個(gè)月。入院查體：體溫：37.1℃，脈搏：78次/min，呼吸：19次/min，血壓：105/66 mmHg，呈木僵狀態(tài)，持續(xù)張口位，雙瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，眼球偏離；雙側(cè)額紋及鼻唇溝對(duì)稱；頸軟，克氏征、布氏征（-）。四肢肌張力增高，四肢腱反射（＋），雙側(cè)病理征（-）。輔助檢查：腦脊液及血常規(guī)檢查均正常，測(cè)得初壓為150 mmH2O，末壓為140 mmH2O；頭顱和胸部CT未見異常；盆腔CT掃描未發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤。紅細(xì)胞沉降率：30 mm/h，鱗癌抗原5.12 μg/L，白蛋白29.50 g/L。7月31日送檢北京某醫(yī)院血清抗NMDA受體抗體陽性，腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，診斷為抗NMDA受體腦炎，且頭顱和胸部CT未見異常，盆腔CT掃描未發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤。

2 治療過程及臨床藥師的作用

因該病例是我院神經(jīng)內(nèi)科首例發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)師及臨床藥師治療團(tuán)隊(duì)查閱了大量的文獻(xiàn)，制定了治療方案：給予大劑量甲潑尼龍1 000 mg沖擊治療、注射人丙種免疫球蛋白20 g、呼吸支持、康復(fù)護(hù)理等治療。激素劑量定位3天一減半，連用14天，因激素存在神經(jīng)毒性，會(huì)誘發(fā)癲癇發(fā)作，患者本身一直存在癲癇大發(fā)作，所以微量泵入地西泮鎮(zhèn)靜及口服卡馬西平防治再次因癲癇大發(fā)作而導(dǎo)致窒息、顱壓升高等風(fēng)險(xiǎn)。初始方案制定為地西泮20 mg溶于250 mL的生理氯化鈉溶液中微量泵入，用藥后患者癲癇發(fā)作仍不能控制，且地西泮對(duì)溶媒有要求，應(yīng)將地西泮注射液2 mL稀釋于至少大于60倍的溶媒中方可靜脈滴注，但考慮到溶媒的量過大及患者的實(shí)際情況，臨床藥師建議把方案調(diào)整為30 mg溶于500 mL生理氯化鈉溶液中微量泵入，方案改變后，癲癇狀態(tài)得到控制。同時(shí)臨床藥師囑患者家屬在飯前鼻飼卡馬西平，可提高生物利用度，并且建議醫(yī)生3天后監(jiān)測(cè)血藥濃度，防止患者藥物中毒，以更好地調(diào)整用藥劑量。因患者多次癲癇大發(fā)作，出現(xiàn)痰多、大汗，呼吸急促費(fèi)力，給予經(jīng)口氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，指脈氧可維持在正常水平?；颊咦≡阂恢芎螅刀?，給予注射用氨溴索化痰治療，且留取痰液做痰培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)，痰培養(yǎng)結(jié)果顯示白色念珠菌（++），臨床藥師建議醫(yī)師給予患者口服氟康唑膠囊，并囑家人勤翻身勤拍背，以防肺部感染，一周后痰培養(yǎng)結(jié)果未見異常，停用氟康唑膠囊。住院兩周后，出現(xiàn)尿路感染，尿培養(yǎng)結(jié)果顯示大腸埃希菌，臨床醫(yī)師征求臨床藥師意見給予患者哌拉西林-舒巴坦，用藥3天尿培養(yǎng)結(jié)果為正常?；颊呓?jīng)一線免疫治療后效果不理想，轉(zhuǎn)用美羅華進(jìn)行二線免疫治療，經(jīng)過近2個(gè)月的治療，患者已從深度昏迷中清醒過來，木僵、抽搐狀態(tài)也有所好轉(zhuǎn)，但精神狀態(tài)仍時(shí)好時(shí)壞，還需后續(xù)定期接受丙種球蛋白免疫治療。

3 討論

NMDA受體是一種特殊的離子通道蛋白，是由NR1、NR2、NR3組成的異聚體。NR1亞基與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系非常密切，NR3A主要分布于海馬、皮質(zhì)和丘腦等，NR3B是位于人體腦干以及脊髓用于調(diào)節(jié)軀體活動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞[5]。NMDA受體在接受刺激后產(chǎn)生過度或持久性興奮，會(huì)導(dǎo)致癲癇、癡呆或者腦卒中等精神疾病發(fā)作；相反，當(dāng)NMDA受體的興奮性低于正常水平時(shí)會(huì)引起精神分裂癥等精神疾病。目前，抗NMDA受體腦炎尚無推薦的治療方法，主要給予免疫抑制，首選丙種球蛋白，也可大劑量甲潑尼龍沖擊治療，合并腫瘤者應(yīng)手術(shù)切除。如效果不好可考慮血漿置換治療[6]。

本例為25歲年輕女性患者，以精神刺激為誘發(fā)因素，表現(xiàn)為精神行為異常，顏面部及軀體不自主運(yùn)動(dòng)及無反應(yīng)行為。其臨床表現(xiàn)符合抗NMDA受體腦炎特點(diǎn)，血清、腦脊液抗NMDA受體抗體陽性可進(jìn)一步確診為本病。初期予抗病毒、抗炎治療，病情持續(xù)進(jìn)展，疾病確診后，用激素、丙種球蛋白沖擊治療后病情有所好轉(zhuǎn)。

抗NMDA受體腦炎作為一種新近被認(rèn)識(shí)的自身免疫性腦炎，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與免疫、腫瘤、感染等有關(guān)。對(duì)近期精神癥狀的出現(xiàn)同時(shí)伴有癲癇發(fā)作、認(rèn)知水平低下甚至有中樞性換氣功能障礙的患者，應(yīng)考慮抗NMDA受體腦炎，并查找有無伴發(fā)腫瘤[7]。近幾年，抗NMDA受體腦炎越來越被人們所重視和研究，其臨床特點(diǎn)主要為精神、行為異常、癲癇樣發(fā)作和面部肌肉的活動(dòng)障礙，尤其是面部肌肉、下頜關(guān)節(jié)部位以及軀干肌肉的異?；顒?dòng)[1]。目前診斷和治療尚處于積累經(jīng)驗(yàn)階段，診斷必須首先排除其他原因的腦炎，尤其需排除病毒性腦炎，早期要與精神疾病（如精神分裂癥）、小舞蹈病，肝豆?fàn)詈俗冃缘辱b別。因其癥狀復(fù)雜多樣，沒有表現(xiàn)出典型癥狀，很難與多種有相似臨床癥狀的疾病進(jìn)行鑒別診斷，因此增加了臨床的確診難度并容易產(chǎn)生誤診或漏診[8]。現(xiàn)階段NMDA受體抗體陽性為確診指標(biāo)，但國內(nèi)僅有少數(shù)幾家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展，基層醫(yī)院相關(guān)檢查無法明確診斷。所以熟識(shí)該疾病的特征，提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)至關(guān)重要。NMDA腦炎的恢復(fù)是一個(gè)逐級(jí)化的過程，與癥狀發(fā)生的順序正好相反。隨著植物神經(jīng)功能穩(wěn)定，患者從昏迷中清醒過來, 呼吸狀況及肌張力障礙逐漸改善，社會(huì)行為和執(zhí)行功能通常最后好轉(zhuǎn)，常需要接受3～4個(gè)月的住院治療，隨后為康復(fù)期治療[9]。雖然抗NMDA受體腦炎的臨床癥狀較為嚴(yán)重，但預(yù)后一般較好，大部分患者可完全康復(fù)或僅遺留輕微殘障，少數(shù)可出現(xiàn)嚴(yán)重殘障，甚至死亡?？傊缙谠\斷及治療對(duì)本病預(yù)后十分重要。

作為臨床藥師，參與了此病例治療方案的制定，并對(duì)治療方案提出了許多寶貴建議，并向家屬囑咐了許多用藥注意事項(xiàng)，通過此病例臨床藥師也從中學(xué)到了很多知識(shí)。

[1] 許春伶,趙偉秦,李繼海,等. 抗 NMDA 受體腦炎一例病例報(bào)告[G].中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編,2010.

[2] 韓太真,李延海.NMDA受體的結(jié)構(gòu)與藥理學(xué)特性[J].心理科學(xué)進(jìn)展,2008,16(3):464-474.

[3] 喬娜娜.兒童抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體腦炎[J].國際兒科學(xué)雜志,2013,40(5):481-485.

[4] 劉美云,謝琰臣,李繼梅.抗NMDA受體腦炎[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2010,17(6): 449-451.

[5] Seki M,Suzuki S,Suzuki N,et al.Limbic encephalitis up to date [J].Nippon Rinsho,2011,69(3):442-447.

[6] Vitaliani R,Mason W,Anees B,et al.Paraneoplastic encephalitis,psychiatric symptoms,and hypoventilation in ovarian teratoma[J].Ann Neurol,2005,8(4):594-604.

[7] Dalmau J,Tǜzǜn E,Wu HY,et al.Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J].Ann Neurol,2007,61(1):25-36.

[8] Granerod J,Ambrose HE,Davies NW,et al.Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in Eng-land:a multicenter, population-based prospective study[J].Lancet Infect Dis,2010,10(12):835-844.

[9] Dalmau J,Lancaster E,Martinez Hernandez E, et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J].Lancet Neurol,2011,10(1):63-74.

本文編輯：蘇日力嘎

Analysis of One Case of NMDA Receptor Encephalitis

Dang Wen1, Song Jun-li1, Hao Zheng-heng2, Duan Jin-ju1
(1. Department of Pharmacy, The Second Hospital of Shanxi Medical University, Shanxi Taiyuan 030001, China;
2. Department of Neurosurgery, The Second Hospital of Shanxi Medical University, Shanxi Taiyuan 030001, China)

The data on a female patient with N-methyl-M-aspartate receptor (NMDA) encephalitis was analyzed in this paper. The patient was hospitalized due to abnormal mental behavior lasting for more than 20 d, seizures in face and right upper limb for 7 d and fever for 2 d, in whom the symptoms such as schizophrenia and deep coma appeared afterwards. The case was diagnosed as NMDA encephalitis by the positive results of tests for NMDA receptor antibody in sera and cerebrospinal fuid (CSF). After impact therapy with methylprednisolone at a large dosage, injection with human immunoglobulin, respiratory support and rehabilitation nursing in combination with symptomatic treatment such as sedation, reducing phlegm and anti-infection therapy, for nearly 2 months, the patient sobered up from deep coma, of whom the symptoms such as stupor and seizures were relieved. However, the patient needed further immunotherapy. The disease showed severe symptoms in clinic, of which the early diagnosis and treatment were important to the prognosis.

Novel limbic encephalitis; NMDA antibody; Psychiatric Disorder Syndrome; Case Analysis

R971

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.01.021

2016 - 08 - 01

黨雯，女，碩士，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：13835194958@163.com

段金菊，女，博士，主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：duanjinju@163.com