李 月，高麗華，薛 歆，閆 冰，宋 健，王智慧

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春130041)

高敏肌鈣蛋白對急性冠脈綜合征的診斷意義

李 月，高麗華，薛 歆，閆 冰，宋 健，王智慧*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春130041)

了解肌鈣蛋白的組成及釋放原因，有助于理解其在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)中的診斷價(jià)值。高敏感肌鈣蛋白(High sensitivity cardiac troponin，hs-cTn)的出現(xiàn)，使其診斷急性冠脈綜合征的靈敏性大大提高，對急性冠狀動(dòng)脈綜合征早期診斷有極其重要的意義。ACS發(fā)病的主要病理生理基礎(chǔ)是由于動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成。該病起病急、病情兇險(xiǎn)、理想的治療時(shí)間窗短[1]。迫切需要能夠早期診斷ACS的心肌損傷標(biāo)志物。2009年高敏肌鈣蛋白檢測投入臨床應(yīng)用[2]。肌鈣蛋白(cTn)比肌酸激酶(CK)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)或肌紅蛋白對心肌損傷更敏感，也更有特異性[3]。2017年亞太共識聲明：cTn已成為診斷ACS的首選心臟生物標(biāo)志物，且優(yōu)選高敏感性測定，適用于所有可能患有ACS的患者[4,5]。

1 cTn的結(jié)構(gòu)組成及釋放原因

cTn是心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白，包括肌鈣蛋白C(cTnC)、肌鈣蛋白Ⅰ(cTnI)和肌鈣蛋白T(cTnT)3個(gè)亞基。cTnI和cTnT均存在快骨骼肌型、慢骨骼肌型和心肌型3種亞型，骨骼肌型和心肌型的蛋白序列不同。而cTnC的心肌型和骨骼肌型蛋白序列不存在差異，這就是臨床上不用cTnC診斷的原因[6]。心肌損傷早期，cTnI 較cTnT釋放入血更早，很可能是由于原肌球蛋白結(jié)合的肌鈣蛋白亞基中，cTnI 位于cTnT的外側(cè)，更容易受到酶類降解[6]。 cTnT和cTnI大部分以cTnI-cTnC-cTnT復(fù)合物形式存在于細(xì)肌絲上，為結(jié)構(gòu)組成性蛋白，cTnT 6%-8%以游離形式存在于胞漿中。cTnI 2%-8%以游離形式存在于心肌細(xì)胞胞漿中。由此可知，其一，當(dāng)心肌細(xì)胞膜通透性增加時(shí)，胞漿游離的cTn將會(huì)釋放入血。其二，當(dāng)心肌細(xì)胞壞死時(shí)，胞漿中及結(jié)構(gòu)組成性的cTn將會(huì)大量釋放入血。定量檢測外周血中的肌鈣蛋白，對ACS的診斷至關(guān)重要。

2 Hs-cTnT的正確解讀

需要注意的是，“高敏肌鈣蛋白”是傳統(tǒng)cTn在檢測方法和性能上的改進(jìn)，是檢測敏感性的提高，并不是反映心肌損傷的一種新物質(zhì)[7]。大多數(shù)“高敏”試劑只是通過加大樣本檢測量，降低緩沖液本底信號及延長反應(yīng)時(shí)間，增加標(biāo)記抗體檢測濃度等方面，胞漿內(nèi)游離肌鈣蛋白的釋放即可檢出，使ACS診斷時(shí)間窗提前2-3 h[2]。2009年Apple[8]提出評估高敏感心肌肌鈣蛋白檢測性能的方案，指出高敏感肌鈣蛋白需滿足的條件:①變異系數(shù)(Coefficient of variation，CV)lt; 10% (99% 置信區(qū)間) ，②在至少50% 健康人群中可檢測到(99% 置信區(qū)間)。國際臨床化學(xué)學(xué)會(huì)推薦hs-Tn測定應(yīng)以ng / L作為標(biāo)準(zhǔn)測量單位[9]。據(jù)報(bào)道羅氏檢驗(yàn)hs-cTnT 檢測方法最低檢測濃度僅0.003 μg /L，有較高的靈敏度，與ESC 對心肌梗死標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)相一致[10]。

由于心肌梗死是導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷的重要原因，心肌細(xì)胞是不可再生的，一旦發(fā)生壞死將會(huì)導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)及功能的變化，并可能出現(xiàn)惡性心律失常及心力衰竭等嚴(yán)重的并發(fā)癥，是危及生命的事件，早期檢測循環(huán)血液中cTn水平，及時(shí)挽救心肌極有利于心肌梗死的預(yù)后。目前高敏感肌鈣蛋白檢測的靈敏性已經(jīng)得到大大提高，甚至可以在表面健康人群中檢測到肌鈣蛋白[11]，故不再適合使用高敏肌鈣蛋白檢測陽性的說法，應(yīng)定量檢測，動(dòng)態(tài)觀察，以區(qū)分是否為可逆性心肌損傷。對于hs-cTn I水平gt; 99百分位數(shù)的患者，在3 h復(fù)查時(shí)動(dòng)態(tài)變化gt; 50%，將其歸類為高風(fēng)險(xiǎn)AMI;在基線水平lt;99百分位數(shù)和3 h動(dòng)態(tài)變化lt;50%的患者,則列為低風(fēng)險(xiǎn)組，在基線水平gt; 99百分位數(shù)和3 h動(dòng)態(tài)變化lt;50%的患者考慮肌鈣蛋白升高的其他可能原因[4]。Keller T等[12]也驗(yàn)證了上述推薦，分析了1818例疑似ACS患者在入院時(shí)刻、3和6 h連續(xù)檢測的hs-cTn I水平，結(jié)果顯示，當(dāng)入院檢測值和3 h復(fù)查值之間的水平發(fā)生gt; 50%變化時(shí)，可使hs-cTn I的陽性預(yù)測值(PPV)最大化：當(dāng)入院檢測值和3 h復(fù)查值之間的水平發(fā)生lt;50%的變化，表明hs-cTn I水平保持在相對穩(wěn)定的范圍內(nèi)，可能表明慢性心肌損傷，有待進(jìn)一步評估。實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果離不開臨床分析，臨床醫(yī)生根據(jù)患者的臨床癥狀、病史及高危因素對標(biāo)志物進(jìn)行正確的解讀。

2.1Hs-cTn對ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

傳統(tǒng)的心肌肌鈣蛋白靈敏度低，微小的心肌損傷所致的微量肌鈣蛋白釋放尚不能檢測到，只能檢測到較明顯的心肌肌鈣蛋白升高，這使得肌鈣蛋白升高患者的診斷變得容易。然而，現(xiàn)在高敏感度測定可檢測到較低水平的血液肌鈣蛋白，可能由于更微小的心肌損傷造成，而不一定是ACS。因此，要對ACS進(jìn)行明確診斷，需要肌鈣蛋白的明顯升高。目前的歐洲指南對于hs-cTn T(Roche測定)和hs-cTn I(Abbott測定)使用52 ng/L的“診斷”水平[5]，大約是hs-cTnT (14 ng/L基于第99百分位數(shù))和hs-cTnI(26 ng/L基于第99百分位數(shù))的正常上限(ULN)的4倍和2倍。早期的研究表明，使用5倍于ULN的閾值仍然只有84%的PPV[13]。因此，亞太共識組織建議采取更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，只有hs-cTn I水平超過ULN的10倍以上應(yīng)被視為明顯升高，這一標(biāo)準(zhǔn)有更高的PPV[4]。hs-cTn I明顯升高的患者更可能被診斷為ACS，然而，必須強(qiáng)調(diào)，ACS的診斷不應(yīng)僅僅局限于生物標(biāo)志物的升高，同時(shí)應(yīng)考慮到與ACS相關(guān)因素的存在，如存在多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者病史，缺血性心電圖變化和超聲心動(dòng)圖室壁運(yùn)動(dòng)異常等，采取綜合方法進(jìn)行評定。

2.2Hs-cTn對ACS的敏感性

ACS的快速鑒別有助于高風(fēng)險(xiǎn)患者早期診斷及及時(shí)治療。研究表明，早期侵入性方法能夠改善心肌梗死患者的預(yù)后[14]。而侵入性治療不可避免的也會(huì)導(dǎo)致成本的增加和可能的并發(fā)癥的出現(xiàn)。這使得準(zhǔn)確識別AMI患者至關(guān)重要。但傳統(tǒng)的cTn需在4 h才可檢測到，ST抬高型心肌梗死患者有心電圖變化，但ST段抬高不一定就是心肌梗死，也可見于急性心包炎、左室肥厚、良性早復(fù)極、X綜合征等。而很多患者急性心肌梗死時(shí)并不出現(xiàn)ST段抬高，非ST 段抬高型心肌梗死( NSTEMI)的診斷更加急切需要可以早期出現(xiàn)的特異性標(biāo)志物來鑒別。大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)中顯示：傳統(tǒng)的cTn檢測對ACS的敏感性不如hs-cTn[15]。Hs-cTn通過對體內(nèi)微量肌鈣蛋白水平變化的定量檢測，為臨床及時(shí)發(fā)現(xiàn)可疑ACS的患者挽救心肌細(xì)胞爭取更多的時(shí)間。近年研究表明，應(yīng)用hs-cTn檢測在就診后1-3 h就可對疑似ACS患者的做出診斷和鑒別診斷[16]。吳炯[17]等比較了hs-cTnT和傳統(tǒng)的肌鈣蛋白(con-cTnT)入院即刻心肌梗死檢出的陽性率，結(jié)果顯示采用hs-cTnT檢測可以使約30%的患者得到更早診斷，詳細(xì)分析NSTEMI患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，30.4%的患者入院即刻hs-cTnT檢測值高于判斷值，而傳統(tǒng)檢驗(yàn)的cTnT值仍未達(dá)到判斷值。Giannitsis等[18]研究指出， hs-cTnT檢測法相比于傳統(tǒng)cTnT的檢測方法可以使更多(約20%)NSTEMI患者檢測到cTnT的異常升高。以上兩項(xiàng)研究證實(shí)hs-cTn 檢測在心肌梗死患者中有較高的診斷準(zhǔn)確性，同時(shí)改變了以往胸痛患者行cTn 檢測需等待6 h 診斷“空窗期”的局限，為hs-cTn 診斷心肌梗死可能縮短至入院3 h 內(nèi)的早期診斷優(yōu)勢提供了證據(jù)基礎(chǔ)。

2.3Hs-cTn對ACS的特異性

cTnI 與骨骼肌型的氨基酸序列有40%存在差異，cTnT與骨骼肌型的氨基酸序列存在6%-11%的差異，故一般認(rèn)為cTnI 較cTnT 具有更強(qiáng)的心肌特異度[19]。胸痛患者入院即刻Hs-cTnTlt;5 ng/L且不存在缺血性心電圖表現(xiàn)，則30 d內(nèi)發(fā)生心肌梗死或死亡的危險(xiǎn)將會(huì)很低，陰性預(yù)測值分別為99.8%和100%，患者將有極少的可能發(fā)生心血管事件[20]。研究報(bào)道，Hs-cTnT低于3 ng/L的患者發(fā)生急性心肌梗死的陰性預(yù)測值可達(dá)到100%[21]。低于此檢測下限的患者，可以在發(fā)病極早期排除AMI。這將會(huì)避免患者滯留醫(yī)院過長，減少患者緊張焦慮的心理問題，并減少醫(yī)療費(fèi)用支出，減輕醫(yī)生工作強(qiáng)度大有裨益。

高敏感方法可以檢測到極低濃度的肌鈣蛋白，以上建議也表明足夠低的肌鈣蛋白水平可排除ACS，但超出此排除界定值，將會(huì)使診斷變得困難。研究表明，連續(xù)監(jiān)測將更有助于提高ACS的準(zhǔn)確性[5]。使用hs-cTnI測定的數(shù)據(jù)顯示，單次基線hs-cTn測試可以正確診斷88%-95%的心肌梗死患者，但連續(xù)檢測將使心肌梗死的檢出率提高到100%[22]。連續(xù)檢測提高了hs-cTnI和hs-cTnT的診斷準(zhǔn)確度。

2.4高敏肌鈣蛋白的性別特異性

對女性來說，ACS的癥狀一般不表現(xiàn)為典型的胸痛，更有可能表現(xiàn)為呼吸急促或惡心[23]。而研究表明，女性有更低的cTn檢測值[18]。這可能導(dǎo)致診斷的延遲治療的不及時(shí)，進(jìn)而導(dǎo)致較差的預(yù)后。這些性別差異突出了準(zhǔn)確診斷ACS在女性中的重要性。亞太共識組織支持針對不同性別的hs-cTn I水平，例如雅培檢測，其建議女性診斷閾值為16 ng / L，男性為34 ng/L[4]。

3 Hs-cTn對ACS最新臨床指南診斷流程

2015年ESC指南增加了0/1 h hs-cTn含量和變化值對 NSTEMI的診斷流程[5],同時(shí)指出hs-cTn高于正常參考范圍第99%位點(diǎn)5倍時(shí)，對1型心肌梗死的陽性預(yù)測值高達(dá)90%。新推薦應(yīng)用入院即刻與入院1 h 的hs-cTn 水平對NSTEMI 進(jìn)行早期納入與排除診斷。其排除標(biāo)準(zhǔn)為：基線hs-cTnT水平lt;12 ng/l及1 h內(nèi)的絕對值變化lt;3 ng/l；納入患者群其診斷標(biāo)準(zhǔn)：基線Hs-cTnT水平gt;52 ng/l及1 h內(nèi)的絕對值變化gt;5 ng/l；對其他患者則選擇留院觀察。已有研究數(shù)據(jù)顯示[24]：與保持較高特異性的3 h方法相比較，1 h快速檢測準(zhǔn)確性很高，此研究在1 h快速排除的理念中提供了可靠地?cái)?shù)據(jù)支持，驗(yàn)證了該指南的建議。Muller 等[25]的也在多中心TRAPID-AMI 研究提示對急性胸痛患者檢出測hs-cTnT 可于1 h 內(nèi)快速納入或排除心肌梗死診斷，其中納入心肌梗死診斷的陽性預(yù)測值為 77.2%(95% cl 70.4%-83.0%)，排除診斷的陰性預(yù)測值為99.1%(95% cl 98.2%-99.7%)。

2017亞太共識則組織建議在3 h內(nèi)進(jìn)行重新測試[4]，并指出亞洲的臨床條件限制了0/1h的快速檢測。在心肌梗死定義專家共識中同樣建議在3 h內(nèi)進(jìn)行重新測試[26]。有研究顯示用基線水平和在1-2 h后檢測的hs-cTn的變化，相對于單一基線測量，在診斷性能方面，并沒有顯著的提高[27]，而使用基線水平和3 h測量的hs-cTn的變化，對hs-cTn試驗(yàn)的陽性預(yù)測值(PPV)有顯著的改善[12]。Hs-cTn的早期診斷，可以使ACS的患者得到及早的救治。而如何改善亞太地區(qū)高敏肌鈣蛋白診斷的時(shí)間，有待大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。

4 高敏肌鈣蛋白的即時(shí)檢測方法

2017年亞太共識組織建議使用實(shí)驗(yàn)室檢測hs-cTn[4]。但指南要求肌鈣蛋白回報(bào)時(shí)間應(yīng)盡可能快速(30 min內(nèi))[28]，即時(shí)檢驗(yàn)(POCT)方法操作簡單、檢測結(jié)果快速，似乎更有優(yōu)勢。而與之帶來的是，其對肌鈣蛋白檢測不如實(shí)驗(yàn)室檢測敏感，PPV只有約50%[29]。因此，POC檢測的肌鈣蛋白水平升高應(yīng)視為具有ACS的高風(fēng)險(xiǎn)，而低于正常值的檢測結(jié)果也不能排除ACS的可能性[30]，而應(yīng)送至實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行評估。如果不具備實(shí)驗(yàn)室條件，則應(yīng)在6小時(shí)重復(fù)測定以評估變化。

對ACS患者的診斷和治療進(jìn)行優(yōu)化是很重要的。這包括正確的使用和合理的解讀hs-cTn。高敏肌鈣蛋白較高的靈敏性及特異性，對于ACS這個(gè)病死率高、并發(fā)癥多迫切需要早期診斷以行PCI開通冠狀動(dòng)脈來挽救心肌挽救生命的疾病帶來了莫大的曙光。此外，應(yīng)該淡化高敏肌鈣蛋白陽性的概念，并且動(dòng)態(tài)監(jiān)測高敏肌鈣蛋白的變化，關(guān)于亞太地區(qū)hs-cTn的最佳診斷界值仍有待于進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究。

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*通訊作者

1007-4287(2017)11-2026-04

2016-12-20)