李 鑫，紀(jì)立偉，王睿韜（.北京市普仁醫(yī)院藥劑科，北京 0006；.北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00730）

1例原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

李 鑫1，紀(jì)立偉2，王睿韜1（1.北京市普仁醫(yī)院藥劑科，北京 100062；2.北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730）

1例79歲女性患者，因原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥入院治療。入院時(shí)合并高血壓、2型糖尿病、冠心病等多種疾病。入院后予降鈣、降壓、降糖、調(diào)脂等治療。臨床藥師對(duì)該患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)患者應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液的藥品不良反應(yīng)，并根據(jù)患者病情優(yōu)化降壓、降糖方案。治療12 d后，患者病情好轉(zhuǎn)出院。

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；唑來(lái)膦酸；藥品不良反應(yīng)；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（p r i m a r y hyperparathyroidism，PHPT）是由于甲狀旁腺本身病變引起的甲狀旁腺素的合成與分泌過(guò)多所引起的疾病。其主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腎結(jié)石、消化性潰瘍、精神改變和廣泛骨損害，嚴(yán)重者可發(fā)生骨折[1]。PHPT是一種相對(duì)常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，國(guó)內(nèi)尚缺乏關(guān)于PHPT發(fā)病率或患病率的數(shù)據(jù)。根據(jù)國(guó)外報(bào)道，其患病率高達(dá)1/500 ～ 1/1000[2]。手術(shù)為PHPT首選的治療方法，但因諸多原因不少患者選擇應(yīng)用藥物治療。筆者參與了1例PHPT患者的藥物治療，在此結(jié)合該病例探討PHPT患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)與藥學(xué)服務(wù)。

1 病例概況

患者，女性，79歲，主因“發(fā)現(xiàn)血鈣升高6年余，間斷乏力、厭食2年”于2015年5月8日入院。2008年患者因體檢發(fā)現(xiàn)血鈣水平升高（具體數(shù)值不詳），后逐漸出現(xiàn)腰背部疼痛，期間無(wú)明顯乏力、精神異常等癥狀，無(wú)泌尿系結(jié)石，多次就診，未明確高鈣血癥原因。根據(jù)骨密度檢查提示“骨質(zhì)疏松”，行口服補(bǔ)鈣治療（具體治療方案不詳），腰部疼痛無(wú)明顯改善，復(fù)查血鈣水平仍偏高。2012年患者至某醫(yī)院就診，間斷予鮭魚(yú)降鈣素鼻噴劑（200 IU/噴，1噴，bid）治療，血鈣仍偏高。2013年2月起患者出現(xiàn)厭食、乏力癥狀，否認(rèn)嘔吐、精神異常等，自覺(jué)厭食進(jìn)行性加重，伴間斷頭暈、惡心。曾于2014年1月再次就診于該醫(yī)院，血生化檢查示：血鈣2.8 mmol·L-1、無(wú)機(jī)磷0.8 mmol·L-1、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶61 U·L-1、甲狀旁腺激素109 pg·mL-1，24 h尿鈣5.01 mmoL、24 h尿磷11.69 mmol。完善腰椎CT平掃、甲狀旁腺顯像后于該院內(nèi)分泌科住院，診斷“甲狀旁腺瘤”，患者拒絕行手術(shù)治療，予唑來(lái)膦酸注射液（100 mL : 5 mg）靜點(diǎn)。此后1年于門(mén)診定期復(fù)查，血生化檢查示：血鈣波動(dòng)于2.5 ～2.8 mmol·L-1、血磷波動(dòng)于0.68 ～ 0.92 mmol·L-1、甲狀旁腺激素波動(dòng)于73.5 ～ 98.1 pg·mL-1，無(wú)乏力、納差、腹痛、腰痛等不適。間斷應(yīng)用鮭魚(yú)降鈣素注射液（具體劑量不詳）及鮭魚(yú)降鈣素鼻噴劑（200 IU/噴，1噴，bid）治療。患者冠心病10余年，于2013年10月因“不穩(wěn)定型心絞痛”行PCI術(shù)治療并于p-mRCA植入支架1枚，術(shù)后予阿司匹林腸溶片（0.1 g，qd，早餐前服用）及硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板聚集治療，后因消化道癥狀停用阿司匹林腸溶片，現(xiàn)僅服硫酸氫氯吡格雷片。高血壓病30年，血壓最高190/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），目前口服替米沙坦氫氯噻嗪片1片（80 mg : 12.5 mg，qd）、硝苯地平控釋片（30 mg，qd）降壓，血壓控制在130/60 mm Hg左右。2型糖尿病20余年，目前應(yīng)用門(mén)冬胰島素30注射液（早餐前20 U、晚餐前18 U）、阿卡波糖片（50 mg，tid）降糖。高脂血癥20余年，現(xiàn)應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣片（10 mg，qn）調(diào)脂。否認(rèn)其他病史。既往使用磺胺類(lèi)藥物出現(xiàn)注射部位皮膚瘙癢。

入院診斷：原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，甲狀旁腺瘤；2型糖尿?。还跔顒?dòng)脈粥樣硬化性心臟?。桓哐獕翰?級(jí)，極高危；血脂代謝異常。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后，完善相關(guān)檢查明確診斷及病情，住院期間治療主要分為降鈣、降糖、降壓、調(diào)脂四部分。入院檢查血鈣2.71 mmol·L-1、無(wú)機(jī)磷0.85 mmol·L-1、白蛋白43 g·L-1，為防止患者高鈣危象發(fā)生擬應(yīng)用鮭魚(yú)降鈣素注射液迅速降低血鈣水平，因患者皮試“陽(yáng)性”未給予鮭魚(yú)降鈣素注射液治療。明確患者腎功能等情況后予唑來(lái)膦酸注射液治療，藥師與醫(yī)生溝通后給予患者對(duì)乙酰氨基酚緩釋片325 mg口服及水化治療以預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液次日患者出現(xiàn)畏寒、尿頻伴疲乏感，對(duì)癥治療后患者不適感、排尿次數(shù)增多情況消失，此后未再出現(xiàn)上述不適癥狀。

患者高血壓病30年，入院前應(yīng)用替米沙坦氫氯噻嗪片1片（80 mg : 12.5 mg，qd）、硝苯地平控釋片（30 mg，qd）控制血壓。結(jié)合患者藥物過(guò)敏史及氫氯噻嗪藥理作用，藥師建議停用替米沙坦氫氯噻嗪片改為應(yīng)用替米沙坦片（80 mg，qd）控制血壓。醫(yī)生采納藥師建議調(diào)整降壓方案后患者血壓控制未達(dá)標(biāo)，繼續(xù)調(diào)整治療方案，將硝苯地平控釋片加量至30 mg，bid，加量后患者血壓控制可?；颊?型糖尿病20余年，入院后測(cè)糖化血紅蛋白7.2%。結(jié)合患者年齡及疾病情況，參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》[3]對(duì)非妊娠成年2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平要求，考慮患者血糖控制可。入院后繼續(xù)維持門(mén)冬胰島素30注射液聯(lián)合阿卡波糖片降糖方案，僅根據(jù)血糖變化調(diào)整胰島素用量。此患者血脂代謝異常診斷明確，既往服用瑞舒伐他汀鈣片（10 mg，qn）調(diào)脂。入院檢查低密度脂蛋白膽固醇水平較高（3.22 mmol·L-1）未達(dá)到《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》[3]控制目標(biāo)，藥師仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者用藥史，患者訴入院前一周停用調(diào)脂藥。藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥依從性教育，住院期間暫未調(diào)整藥物劑量，囑患者規(guī)律用藥定期監(jiān)測(cè)血脂，內(nèi)分泌科隨診，必要時(shí)調(diào)整調(diào)脂治療方案。入院12 d后，患者病情穩(wěn)定，帶藥出院。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

3.1 鮭魚(yú)降鈣素注射液皮試陽(yáng)性的判定

鮭魚(yú)降鈣素是一種多肽，其藥物本身有引發(fā)全身性過(guò)敏反應(yīng)的可能，同時(shí)由于制作工藝、純度等問(wèn)題，不同廠家鮭魚(yú)降鈣素注射液發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)概率不盡相同。此患者應(yīng)用鮭魚(yú)降鈣素注射液（密蓋息）說(shuō)明書(shū)中建議：一般情況下，應(yīng)用本品治療前并不需要做皮試，但懷疑對(duì)降鈣素過(guò)敏的患者應(yīng)考慮在治療前進(jìn)行皮試，例如有多種過(guò)敏史及對(duì)任何藥物過(guò)于敏感的患者。其皮試陽(yáng)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)為皮試液注射后觀察15 min，出現(xiàn)中度紅斑或水皰視為陽(yáng)性反應(yīng)?；颊呒韧兴幬镞^(guò)敏史。為保證患者用藥安全，進(jìn)行了鮭魚(yú)降鈣素注射液皮試。注射皮試液15 min后觀察皮試結(jié)果，患者注射部位皮膚出現(xiàn)紅斑，護(hù)士考慮皮試“陽(yáng)性”。藥師觀察患者皮試部位皮膚認(rèn)為未達(dá)到皮試陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者既往用藥史，考慮患者應(yīng)用鮭魚(yú)降鈣素注射液治療安全性較高。建議在對(duì)側(cè)前臂內(nèi)側(cè)相同位置注射皮試液等量0.9%氯化鈉注射液作為對(duì)照明確皮試結(jié)果。綜合考慮，患者血鈣水平雖高于正常范圍但病情穩(wěn)定無(wú)緊急降鈣指征，結(jié)合降鈣素半衰期短，每日需多次注射，降低血鈣效果存在逃逸現(xiàn)象（多在72 ～ 96 h內(nèi)發(fā)生）等特點(diǎn)，醫(yī)生調(diào)整患者治療方案，改為應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液降低血鈣，遂未再次行鮭魚(yú)降鈣素注射液皮試。鑒于此患者情況，藥師建議對(duì)于鮭魚(yú)降鈣素注射液等皮試陽(yáng)性判定較為困難的藥品，可于皮試同時(shí)在對(duì)側(cè)前臂內(nèi)側(cè)相同位置行0.9%氯化鈉注射液對(duì)照試驗(yàn)，以免醫(yī)生因疑慮皮膚反應(yīng)而減少治療方案選擇。

3.2 唑來(lái)膦酸注射液不良反應(yīng)的防范

靜脈使用雙膦酸鹽是迄今為止最有效的治療高鈣血癥的方法，起效需2 ～ 4 d，達(dá)到最大效果需4～ 7 d，大部分患者血鈣能降至正常水平，效果可持續(xù)1 ～ 3周[2]。唑來(lái)膦酸是第3代雙膦酸鹽制劑，其抑制骨轉(zhuǎn)移和抗骨吸收的作用是前幾代雙膦酸鹽的100 ～ 850倍[4]，遂為患者選用唑來(lái)膦酸注射液進(jìn)行降鈣治療。

雙膦酸鹽類(lèi)藥物雖有良好的安全性和耐受性，但不良反應(yīng)仍時(shí)有發(fā)生，其中急性期不良反應(yīng)較為常見(jiàn)。臨床藥師將預(yù)防及減少患者應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液所引發(fā)的急性期不良反應(yīng)作為患者在院期間藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)急性期不良反應(yīng)與體內(nèi)炎癥因子白介素-6、腫瘤壞死因子-α水平升高有關(guān)[5]。應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚可有效預(yù)防急性期不良反應(yīng)的發(fā)生，但相關(guān)研究中應(yīng)用藥物的劑量及療程不盡相同[5-7]。研究中預(yù)防性應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥物療程均較長(zhǎng)、應(yīng)用藥物劑量也較高，在治療的便捷性及患者用藥的依從性等方面存在一定的問(wèn)題。急性腎損傷是唑來(lái)膦酸注射液嚴(yán)重的不良反應(yīng)，高齡及低血容量均是急性腎損傷發(fā)生的危險(xiǎn)因素[8-10]。唑來(lái)膦酸注射液說(shuō)明書(shū)中建議給藥前患者必須進(jìn)行適當(dāng)?shù)难a(bǔ)水，特別是同時(shí)接受利尿劑治療的患者，但對(duì)于補(bǔ)水量并未進(jìn)行明確描述，查閱相關(guān)文獻(xiàn)[11-14]也未得到一致性答案且相關(guān)試驗(yàn)多為小樣本研究。

本病例患者此前已應(yīng)用過(guò)唑來(lái)膦酸注射液治療，其發(fā)生急性期不良反應(yīng)的概率明顯小于首次應(yīng)用者[15]。結(jié)合患者用藥史，藥師與醫(yī)生溝通后，采用于輸注注射用唑來(lái)膦酸注射液前30 min予對(duì)乙酰氨基酚緩釋片325 mg口服預(yù)防急性期不良反應(yīng)發(fā)生；于輸注唑來(lái)膦酸注射液前對(duì)患者進(jìn)行水化，靜滴0.9%氯化鈉注射液250 mL，并囑患者增加飲水量，每次飲水以不出現(xiàn)腹脹為宜。告知護(hù)士靜滴唑來(lái)膦酸注射液時(shí)間不得少于15 min，護(hù)士予以執(zhí)行。應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液次日患者出現(xiàn)畏寒、伴疲乏感，測(cè)量體溫36.1℃。同時(shí)排尿次數(shù)增多，2 h排尿5 ～ 6次，尿液顏色正常。藥師建議予對(duì)乙酰氨基酚緩釋片650 mg口服治療，醫(yī)生采納藥師建議?；颊叻? h后不適感、排尿次數(shù)增多情況消失，此后未再出現(xiàn)上述不適。應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液3 d后復(fù)查血生化并計(jì)算肌酐清除率，血鈣下降至2.6 mmol·L-1，患者腎功能處于正常范圍。

頜骨壞死為唑來(lái)膦酸注射液所致嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，其多為遲發(fā)性。牙槽骨創(chuàng)傷被普遍認(rèn)為是最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，有研究表明使用雙膦酸鹽藥物的患者伴有牙齒相關(guān)的炎癥性疾病，發(fā)生雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)將升高7倍[16]。目前，頜骨壞死缺乏統(tǒng)一有效的治療策略，預(yù)防顯得十分重要。此患者既往無(wú)口腔問(wèn)題，在治療過(guò)程中藥師提示患者要保持良好的口腔衛(wèi)生，減少發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 高血壓治療方案的優(yōu)化

患者高血壓病史30年，入院前應(yīng)用替米沙坦氫氯噻嗪片聯(lián)合硝苯地平控釋片控制血壓，血壓波動(dòng)于130/60 mm Hg左右，達(dá)到《中國(guó)高血壓防治指南（2010年修訂版）》[17]高血壓合并糖尿病者降壓目標(biāo)值——小于130/80 mm Hg。藥師發(fā)現(xiàn)在患者應(yīng)用的降壓藥物中含有氫氯噻嗪。此類(lèi)利尿劑可促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管重吸收鈣，不利于患者高鈣血癥的治療，且患者有磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏史。遂建議醫(yī)生停用替米沙坦氫氯噻嗪片改為應(yīng)用替米沙坦片控制血壓，醫(yī)生采納藥師建議。調(diào)整降壓藥物后患者血壓波動(dòng)于160/68mm Hg左右，血壓控制欠佳遂將硝苯地平控釋片用量增加至30 mg，bid，經(jīng)藥物調(diào)整后患者血壓控制達(dá)標(biāo)。

3.4 降糖治療方案的優(yōu)化

患者2型糖尿病史20余年，現(xiàn)應(yīng)用口服降糖藥、胰島素降糖。入院初期患者早餐后2 h血糖波動(dòng)于12.5 ～ 14.4 mmol·L-1，血糖控制未達(dá)標(biāo)[3]，藥師建議醫(yī)生將早餐前門(mén)冬胰島素30注射液加量至22 U，醫(yī)生予以采納。調(diào)整胰島素應(yīng)用劑量后患者早餐后2 h血糖波動(dòng)于7.0 ～ 11.0 mmol·L-1，血糖控制基本達(dá)標(biāo)且午餐前未出現(xiàn)低血糖情況。

3.5 用藥教育

藥師每日對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)查房，向患者詳細(xì)解釋住院期間降鈣、降壓、降糖、調(diào)脂治療方案，對(duì)患者進(jìn)行用藥教育。結(jié)合患者降糖方案，藥師重點(diǎn)講解了胰島素的使用、降糖藥物服用時(shí)間等內(nèi)容。告知患者在每次應(yīng)用門(mén)冬胰島素30注射液前都應(yīng)充分搖晃，直至藥液呈均勻白色霧狀才可使用。因應(yīng)用胰島素中含有速效胰島素成分，故餐前即刻注射胰島素即可，提示患者規(guī)律進(jìn)餐避免低血糖發(fā)生。此患者同時(shí)服用阿卡波糖片控制血糖，藥師告知患者若發(fā)生低血糖情況應(yīng)進(jìn)食葡萄糖或蜂蜜水緩解，不可食用餅干、饅頭等富含蔗糖的食物緩解。住院期間藥師讓患者演示胰島素筆的使用，糾正其使用中存在的問(wèn)題。結(jié)合患者用藥依從性較差這一情況，藥師強(qiáng)調(diào)高血壓、糖尿病、血脂代謝異常等疾病存在不可根治需長(zhǎng)期服用藥物控制的特點(diǎn)，使患者意識(shí)到長(zhǎng)期規(guī)律應(yīng)用降壓、降糖、調(diào)脂藥物的重要性及必要性。

4 討論

隨著醫(yī)院藥學(xué)的轉(zhuǎn)型，不少藥師開(kāi)始走入臨床為患者提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)服務(wù)。在對(duì)本例患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中，藥師對(duì)患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)，優(yōu)化患者的降壓、降糖方案，避免潛在藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，確保患者用藥安全。與此同時(shí)藥師每日對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)查房，全程參與患者的治療過(guò)程。向患者介紹治療方案、唑來(lái)膦酸注射液可能發(fā)生的不良反應(yīng)及胰島素筆的應(yīng)用等內(nèi)容，使患者在增加用藥依從性的同時(shí)也增進(jìn)了對(duì)藥師的信任感。在對(duì)此患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中也引發(fā)了藥師的思考：是否短期小劑量應(yīng)用非甾體抗炎類(lèi)藥物，采用小劑量靜脈補(bǔ)液與口服補(bǔ)液相結(jié)合的方式即可有效預(yù)防急性期不良反應(yīng)和急性腎損害的發(fā)生，此推論還需相關(guān)研究予以驗(yàn)證。

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Pharmaceutical care on a patient with primary hyperparathyroidism

LI Xin1, JI Li-wei2, WANG Rui-tao1(1. Department of Pharmacy, Beijing Puren Hospital, Beijing 100062, China; 2. Department of Pharmacy, Beijing Hospital, Beijing 100730, China)

One 79-year-old female patient with hypertension, type 2 diabetes, coronary heart disease and other diseases was hospitalized for primary hyperparathyroidism. After hospitalization, the patient received the reducing blood calcium, controlling blood pressure, hypoglycemic therapy and lipid-regulating therapy. Clinical pharmacists participated in the treatment, and monitored the potential adverse drug reactions of zoledronic acid injection. At the same time, according to the patient's condition, clinical pharmacists suggested optimizing the regimen of blood pressure controlling and hypoglycemic program. After 12 days, the disease made rapid progress and the patient was discharged.

Primary hyperparathyroidism; Zoledronic acid; Adverse drug reaction; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care

R977.1

A

1672 – 8157(2017)01 – 0030 – 04

2016-06-05

2016-10-08）