尹 莉 尹志強(qiáng)

白介素-17家族與銀屑病

尹 莉 尹志強(qiáng)

白介素-17(interleukin-17, IL-17)家族成員包括六個(gè)配體(IL-17A至IL-17F)以及五個(gè)受體(IL-17RA至IL-17RE)。各個(gè)配體通過與相應(yīng)的受體復(fù)合體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。IL-17通過刺激抗微生物肽、趨化因子及促炎性細(xì)胞因子的釋放防御外界病原體的侵襲。同時(shí)也因?yàn)镮L-17誘導(dǎo)了一些促炎性細(xì)胞因子、趨化因子等表達(dá)增加，而被證實(shí)其與多種炎癥性及自身免疫性疾病的發(fā)病相關(guān)。本文重點(diǎn)探討IL-17家族各成員與銀屑病發(fā)病的相關(guān)性。

IL-17； 銀屑病

細(xì)胞因子白介素-17(Interleukin-17，IL-17)家族，其成員包括六個(gè)配體IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E及 IL-17F，另有五個(gè)相關(guān)的受體分別為IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE[1]。IL-17配體通過與相應(yīng)的受體異二聚體復(fù)合物相結(jié)合來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[2]。IL-17通過刺激抗微生物肽、促炎性細(xì)胞因子及趨化因子的釋放，在宿主對抗外界病原體的固有免疫防御機(jī)制中發(fā)揮重要作用[3]。目前已證實(shí)IL-17具有強(qiáng)大的促炎癥作用，與多種炎癥性及自身免疫性疾病如銀屑病、多發(fā)性硬化癥、Crohn病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎等疾病的發(fā)病相關(guān)[4]。

1 IL-17A與銀屑病

IL-17A是IL-17家族中主要的炎性介質(zhì)[5]，1993年首次在活化小鼠的克隆T細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)[6]。IL-17A主要由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，其他細(xì)胞包括CD8+T細(xì)胞、γδT細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在某些情況下也能表達(dá)[7]。IL-17A通過IL-17受體復(fù)合物(一個(gè)由IL-17RA和IL-17RC亞單位組成的異二聚體復(fù)合物)傳導(dǎo)信號[8]。該受體復(fù)合物可廣泛表達(dá)于各類細(xì)胞，尤其是上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。IL-17A與銀屑病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。銀屑病皮損的主要組織學(xué)特征是表皮角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生、棘層肥厚、真皮血管生成以及樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤[9]。研究表明IL-17A對維持銀屑病斑塊的炎癥反應(yīng)起著關(guān)鍵性的作用[10]。IL-17A的受體主要表達(dá)在角質(zhì)形成細(xì)胞的表面，IL-17A與其相應(yīng)的受體結(jié)合，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生多種趨化因子，包括CCL20、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5和CXCL8(IL-8)。其中CCL20又能直接招募CCR6+細(xì)胞(包括Th17細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)前往皮損處，這就建立了一個(gè)維持銀屑病患者表皮處炎癥反應(yīng)的反饋回路[10]。IL-17A刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生抗微生物肽，包括β-防御素和S100A家族成員，從而刺激了固有免疫系統(tǒng)[11]。IL-17A本身也能通過介導(dǎo)下游的介質(zhì) REG3A(一種參與傷口修復(fù)具有抗菌功能的蛋白質(zhì))促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖并抑制其分化[12]。IL-17A也能通過抑制角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)黏附因子，從而破壞皮膚屏障[13]。

由于IL-17A在銀屑病免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，目前臨床上針對IL-17A已開發(fā)出生物制劑治療銀屑病[14]。這類生物試劑主要通過中和或抑制IL-17A發(fā)揮作用。Lxekizumab(LY2439821)和Secukinumab(AIN457)，是一類中和IL-17A的單克隆抗體，目前在臨床研究中被證實(shí)治療銀屑病有效[15,16]，但其長期療效和安全性還有待進(jìn)一步觀察[17,18]。Brodalumab(AMG-827)是IL-17RA的單克隆抗體，目前的臨床試驗(yàn)也證實(shí)對銀屑病有較好的療效，小樣本研究對銀屑病性關(guān)節(jié)炎也有一定的效果[19]。這類生物制劑在提高治愈率的同時(shí)也具有產(chǎn)生某些副作用的風(fēng)險(xiǎn)。因此，這些特殊生物制劑的安全性必須建立在長期的觀察和研究上[5]。當(dāng)前研究支持繼續(xù)使用生物制劑治療中度到重度銀屑病及銀屑病性關(guān)節(jié)炎，并證實(shí)比傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物更有效[20]。

2 IL-17F與銀屑病

IL-17F與IL-17A在蛋白質(zhì)序列上有50%的同源性，因此兩者有相似的功能[21]。兩者表達(dá)可能由相同的基因控制，經(jīng)常在單個(gè)細(xì)胞水平共表達(dá)。IL-17F主要由Th17細(xì)胞以及γδ T細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞分泌[22]。兩者可通過二硫化物連接成同源二聚體或異二聚體[23]。IL-17A的效應(yīng)比IL-17F強(qiáng)約10～30倍，異源二聚體處于中間活性。IL-17A、 IL-17A/F 和 IL-17F都與同一個(gè)受體復(fù)合物(由兩條IL-17RA鏈和一個(gè)IL-17C亞基[24])結(jié)合。IL-17F與相應(yīng)的受體結(jié)合能誘導(dǎo)多種促炎因子、趨化因子和抗菌肽包括β-防御素、S100相關(guān)蛋白的表達(dá)，發(fā)揮促炎和固有免疫功能，同時(shí)IL-17F能夠招募、活化中性粒細(xì)胞，發(fā)揮宿主防御功能，抵御細(xì)胞外病原體。IL-17F常染色體顯性遺傳缺陷或IL-17RA常染色體隱性遺傳缺陷均可導(dǎo)致慢性皮膚黏膜念珠菌病及增加對金黃色葡萄球菌的易感性[25]。

3 IL-17C與銀屑病

IL-17C是一種新型細(xì)胞因子，2000年第一次被克隆,IL-17C在結(jié)構(gòu)上與IL-17A有23%的同源性，但是映射到不同的染色體位置。與IL-17家族其他成員不同，IL-17C主要由小腸上皮細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞在Toll樣受體刺激下產(chǎn)生[26]。IL-17C的受體是由IL-17RA與IL-17RE組成的異二聚體，IL-17C以一種獨(dú)特的自分泌方式[27]結(jié)合至這個(gè)受體復(fù)合物。研究表明，IL-17C與IL-17RE有更高的親和力。IL-17RE選擇性地表達(dá)于Th17細(xì)胞表面，IL-17C與IL-17RE結(jié)合，然后通過IL-17RA-RE受體復(fù)合物和下游的配體傳導(dǎo)信號，從而促發(fā)了Th17細(xì)胞反應(yīng)和自身免疫疾病[28]。由于IL-17C和IL-17A在結(jié)構(gòu)上的同源性以及它們的受體復(fù)合物中都存在相同的IL-17RA，IL-17C誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)類似于IL-17A/F，包括促進(jìn)上皮細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，趨化因子和抗微生物肽[29]。另外，IL-17C也能調(diào)節(jié)小腸的炎癥反應(yīng)，對維持黏膜屏障的完整性起重要作用。研究表明，IL-17C在銀屑病皮損中表達(dá)增加，盡管在患者的皮損區(qū)IL-17A和IL-17C的表達(dá)均升高，但I(xiàn)L-17C的蛋白表達(dá)量明顯高于IL-17A，進(jìn)一步證實(shí)了銀屑病皮損區(qū)IL-17C才是表達(dá)最為活躍的IL-17型細(xì)胞因子，可能在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用[29]。IL-17C通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)IL-6調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞分化，從而進(jìn)一步促進(jìn)IL-17A和IL-17F的表達(dá)，IL-17A/F又能促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌IL-17C，最終形成一種正反饋環(huán)路，參與維持銀屑病炎癥反應(yīng)過程[30]。

4 IL-17B和IL-17D與銀屑病

IL-17B主要由已分化的組織細(xì)胞如軟骨細(xì)胞表達(dá)，最近有報(bào)道纖維母細(xì)胞也能表達(dá)IL-17B，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的中性粒細(xì)胞也能產(chǎn)生IL-17B[31]。IL-17B對抗白介素-25介導(dǎo)的黏膜炎癥反應(yīng)[32]。IL-17D是IL-17家族最保守的成員，它與IL-17B有27%的同源性。與IL-17C一樣，IL-17D由非免疫細(xì)胞表達(dá)，能刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL- 6，IL-8和GM-GSF。類風(fēng)濕性皮下結(jié)節(jié)中也能發(fā)現(xiàn)IL-17D。由于IL-17D在銀屑病皮損中表達(dá)減少，它在銀屑病的發(fā)病中可能是一種保護(hù)性因子，此外IL-17D能通過召集自然殺傷細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)[33]。

5 IL-17E與銀屑病

IL-17E是由上皮細(xì)胞產(chǎn)生的，通過IL-17RA-IL-17RB復(fù)合體傳導(dǎo)信號，在炎癥過程中能引發(fā)Th2細(xì)胞因子反應(yīng)，IL-17E誘導(dǎo)IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的表達(dá)，這些介質(zhì)加強(qiáng)了某些抗體向IgG1和IgE轉(zhuǎn)變。同時(shí)IL-17E誘導(dǎo)了某些細(xì)胞例如嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和CD4+Th2細(xì)胞的聚集，這些細(xì)胞參與對抗寄生蟲感染。最新研究表明，IL17E rs79877597單核苷酸多態(tài)性與銀屑病的嚴(yán)重程度及銀屑病性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病顯著相關(guān)[34]。

綜上所述，IL-17細(xì)胞因子家族與銀屑病的發(fā)病密切相關(guān)，進(jìn)一步深入研究其IL-17各成員的生物學(xué)功能以及信號傳導(dǎo)機(jī)制，可以為明確銀屑病的基因和分子發(fā)病機(jī)制以及銀屑病的生物治療提供更多的科學(xué)依據(jù)。

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(收稿：2016-05-23 修回：2016-06-16)

Interleukin-17 family and psoriasis

YINLi,YINZhiqiang.

DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

YINZhiqiang,E-mail:yzq2802@sina.com

The members of interleukin-17(IL-17)family consist of six ligands (IL-17A to IL-17F), and five receptors (IL-17RA to IL-17RE). Each ligand binds to the corresponding receptor complex and then exerts biological effects. IL-17 can fight extracorporeal pathogens by activating host defense pathways, promoting release of antimicrobial peptides, chemokines and pro-inflammatory cytokines. Due to the increase in the expression of pro-inflammatory cytokines and chemokines, IL-17 has been proved to be associated with the pathogenesis of some inflammatory and autoimmune diseases. The relationship between the members of IL-17 family and the pathogenesis of psoriasis were reviewed in this paper.

IL-17; psoriasis

國家自然科學(xué)基金(編號：81673062) 國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金(編號：81301387) 江蘇高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程(編號：JX10231802)

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科， 南京,210029

尹志強(qiáng)，E-mail：yzq2802@sina.com