汪海仙

雌激素替代治療的藥物應(yīng)用及研發(fā)現(xiàn)狀

汪海仙

雌激素替代治療；雌性激素；藥物研發(fā)

激素替代治療（hermone replacement treatment，HRT）是指當(dāng)患者體內(nèi)激素不足，在治療過程中接受天然激素或者替代激素的一種治療方法，主要是針對絕經(jīng)后婦女的激素或類激素的補(bǔ)充治療。除此之外，廣義上還包括雄激素的補(bǔ)充治療以及變性后的激素補(bǔ)充。雌激素替代療法的藥物治療并不局限于具有甾體結(jié)構(gòu)的天然激素，具有雌激素樣作用的藥物都屬于HRT治療的藥物范疇。

隨著人類壽命的延長，絕經(jīng)期占據(jù)了女性生命周期的三分之一，因此，對于絕經(jīng)期內(nèi)婦女激素水平的改變和由此帶來疾病風(fēng)險研究及治療顯得尤為重要。雌激素主要由卵巢內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生，在顆粒細(xì)胞協(xié)助下，膽固醇首先轉(zhuǎn)化為雄烯二酮、雌酮再經(jīng)芳構(gòu)化得到雌二醇及雌酮，此外，在黃體和胎盤中也有部分雌激素產(chǎn)生。雌二醇作為人體最重要的雌激素，每日產(chǎn)生量約為700μg，主要在卵泡中形成，當(dāng)它與雌激素受體（ER）后，附著于特定基因上控制著該基因的表達(dá)量，我們把這段基因稱為“雌激素反應(yīng)元件”，這種作用過程稱為雌激素介導(dǎo)的“基因組效應(yīng)”。另外一種作用過程是雌激素的“非基因組效應(yīng)”，其是通過作用于G蛋白偶聯(lián)受體或細(xì)胞膜雌激素受體，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的第二信使產(chǎn)生反應(yīng)應(yīng)答。雌激素受體主要有α和β兩種亞型，大部分都集中在細(xì)胞質(zhì)以及細(xì)胞核中，只有2%的受體在細(xì)胞膜上表達(dá)。在絕經(jīng)期內(nèi)，由于17-β-雌二醇的減少以及卵泡刺激激素的增加，導(dǎo)致生理開始變化，基于這種機(jī)制，補(bǔ)充的雌激素和雌激素受體結(jié)合，通過基因組效應(yīng)或者非基因組效應(yīng)，以達(dá)到改善女性絕經(jīng)后癥狀的目的。但是雌激素替代治療（HRT）并未考慮到絕經(jīng)后雌激素受體的含量改變，雌激素受體在絕經(jīng)后婦女體內(nèi)是否會代償性的增加到現(xiàn)在為止并沒有文獻(xiàn)報(bào)道。值得肯定的是，目前國內(nèi)外研究均明確了激素替代療法可以降低體內(nèi)卵泡刺激激素和增加雌二醇含量[1]。對于雌激素替代療法，臨床上用于改善圍經(jīng)期癥狀是得到肯定的，但針對于其治療疾病的相關(guān)性或者副作用研究，往往都存在著較大的爭議。

1 HRT的治療與爭議

雌激素替代療法在涉及到心血管治療效果領(lǐng)域中，目前文獻(xiàn)呈現(xiàn)出截然相反的結(jié)論：使用HRT能增加或者減少絕經(jīng)后婦女心血管病的發(fā)生率或者死亡率[2-3]，不過大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為其作用是負(fù)面的。在骨質(zhì)疏松治療方面，特別針對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療，HRT治療的結(jié)果報(bào)道也是相對的。有報(bào)道顯示，雌激素可減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生率[4]。與之對應(yīng)的是Machuk等[5]的研究，HRT不能減少股骨骨折或其它部分骨折的發(fā)生率。對于老年性癡呆的發(fā)病原因，有學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生與體內(nèi)雌激素缺乏有關(guān)，有文獻(xiàn)報(bào)道了未使用雌激素治療的婦女，其老年性癡呆的發(fā)病率高于使用雌激素治療者。近五年內(nèi)的臨床隨訪觀察發(fā)現(xiàn)[6]，排除其它癡呆的相關(guān)因素后，單純使用雌激素治療要比雌激素和孕激素聯(lián)合使用治療更具危險性。而另外一個實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，HRT對老年性癡呆沒有任何預(yù)防和治療作用，相反，補(bǔ)充雄性激素卻對老年性癡呆有益[7]。對于這些截然相反的治療結(jié)論，同樣涵蓋了各種癌癥，如乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮肌瘤等。目前，國際官方唯一批準(zhǔn)的只是用雌激素或者雌激素聯(lián)合孕激素的治療婦女絕經(jīng)期綜合征，對于其風(fēng)險的控制并未提及。此外，值得我們深思的是為什么會有數(shù)萬篇的文獻(xiàn)在HRT各個治療領(lǐng)域中同時呈現(xiàn)了兩種完全相反的結(jié)論？最近的一篇文章或許可以說明這個問題[8]。文章指出，絕經(jīng)后雌激素受體含量不明確，以及體內(nèi)雌激素的前體——去氫表雄酮在人體內(nèi)含量的個體差異非常大。這兩個事實(shí)說明所有HRT的治療研究只是基于雌激素的減少而不考慮受體含量變化以及雌激素前體的含量變化，都是有缺陷的。我們認(rèn)為個體差異大這可以解釋這種HRT治療結(jié)論模糊不清甚至截然相反的現(xiàn)象。

2 HRT臨床用藥進(jìn)展

鑒于以上雌激素替代療法的各種副作用，有文獻(xiàn)[9]認(rèn)為，選擇性高的雌激素β受體激動劑可以緩解絕經(jīng)后婦女綜合征的癥狀但同時不會有心血管以及癌癥風(fēng)險的副作用，無疑，這將是又一個HRT類新藥的研發(fā)主要方向。同樣，因?yàn)榧に靥娲煼ǖ母弊饔?，臨床上多使用低劑量的藥物來考察治療圍經(jīng)期婦女綜合征，Mattsson等[10]用超低劑量0.5mg的雌二醇以及0.1mg的醋酸炔諾酮為組合治療圍經(jīng)期婦女綜合征，來自169個樣本跟蹤了52個月，結(jié)果顯示，低劑量的藥物治療降低了治療的副作用。奧培米芬[11]是一種雌激素受體調(diào)節(jié)劑，臨床上用于改善性交困難等癥狀，目前已經(jīng)上市。Moreira等[12]認(rèn)為，相比于過去用于治療的HRT藥物，植物雌激素作為一種可以選擇的激素替代療法，具有更好的安全性和有效性并值得推廣。植物雌激素最大的特點(diǎn)在于它的雙向作用，即雌激素樣作用和抗雌激素樣作用，當(dāng)人體內(nèi)雌激素含量不足時，服用植物雌激素可以表現(xiàn)出雌激素樣作用，而當(dāng)體內(nèi)雌激素含量過高時，則表現(xiàn)出抗雌激素樣作用。植物雌激素的種類包括大豆異黃酮、香豆雌酚、木酚素、茋類等，在結(jié)構(gòu)上，這些植物雌激素與體內(nèi)雌激素的結(jié)構(gòu)相似，實(shí)際應(yīng)用的研究結(jié)果顯示，植物雌激素作為HRT治療方案效果顯著，并且副作用很小。有部分報(bào)道涉及到植物雌激素的飲食療法（也就是常說的多吃豆制品）可以預(yù)防與緩解更年期間的綜合征，但是沒有推薦哪種類型和多少劑量的植物雌激素是有效的。對于HRT用于絕經(jīng)期抑郁癥的研究，結(jié)果往往是正面的，謝萍[13]在考察了圍經(jīng)期婦女用HRT治療后，發(fā)現(xiàn)她們的精神癥狀有了明顯的改善。目前藥店里可以買到的植物雌激素僅限于大豆提取物——大豆異黃酮。在HRT治療過程中，目前普遍傾向聯(lián)合用藥，即雌激素和孕激素聯(lián)合使用，但是雌激素與孕激素的使用比例量到目前為止尚不明確，當(dāng)前國內(nèi)外使用的雌激素與孕激素的比例量多在1:4左右。

3 HRT新藥研發(fā)進(jìn)展

據(jù)湯森路透數(shù)據(jù)庫截止今年七月底的數(shù)據(jù)，我們列出了以下幾個處于臨床研究階段的代表藥物，并從中可以窺探該領(lǐng)域研發(fā)的主旋律。

Pantarhei生物有限公司研發(fā)一種治療男性不育的藥物，該產(chǎn)品是催產(chǎn)素+雌激素，處于臨床Ⅰ期研究，該藥物的作用靶點(diǎn)是催產(chǎn)素受體和雌激素受體，各自的激動劑分別為催產(chǎn)素受體激動劑和雌激素受體激動劑。采用生物治療、聯(lián)合用藥方式來治療男性不育癥。

Effective Pharmaceuticals Inc公司研發(fā)的雌三醇E3口服藥物，作為雌激素受體激動劑，用于多發(fā)性硬化癥的治療，目前處于臨床III期。

Pantarhei Bioscience BV公司研發(fā)的雌四醇口服制劑，是雌激素受體激動劑，除了用于治療萎縮性陰道炎和避孕以外，還可以應(yīng)用于更年期婦女骨質(zhì)疏松癥、乳腺腫瘤、偏頭痛，以及男性前列腺腫瘤的防治。該藥目前處于臨床Ⅲ期，初步估計(jì)3年后可以通過FDA審批上市。

TherapeuticsMD Inc公司研制的用于治療絕經(jīng)期綜合征的新藥，是由雌二醇和黃體酮組合的口服制劑，目前處于臨床Ⅲ期。

代號CR—1447是Curadis GmbH公司目前研制的藥物，它是一種雌激素受體調(diào)節(jié)劑同時為雄激素受體的拮抗劑，這是一種透皮吸收的制劑，目前處于臨床Ⅱ期，主要用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

Axcentua Pharmaceuticals AB公司研制的新藥，金雀異黃酮的結(jié)晶體，是來自于大豆的一種植物雌激素，主要是用于癌癥、胰腺腫瘤、圣菲利波綜合征的治療，它的靶點(diǎn)是雌激素受體β調(diào)節(jié)劑，目前正處于臨床Ⅱ期。

4 HRT已上市藥物使用分析

據(jù)近十年的銷售報(bào)告顯示，占據(jù)全球銷售總額最多藥物的是輝瑞-惠氏藥業(yè)的倍美力，其年銷售額一度達(dá)到十億美元，這表明絕經(jīng)后婦女出現(xiàn)的病癥確需該類藥物的治療。結(jié)合雌激素是九種成分組成的復(fù)方制劑，原料藥來自懷孕母馬的尿液提取物，目前國內(nèi)有新疆新資源藥業(yè)生產(chǎn)該藥的原料藥。

替勃龍（別名利維愛）是默克制藥旗下的產(chǎn)品，年銷售額超過一億美元，該藥的特點(diǎn)為同時具有雌激素和孕激素以及雄激素樣作用，適用于自然絕經(jīng)和手術(shù)絕經(jīng)所引起的各種癥狀，極低的副作用是該藥使用的一個特點(diǎn)，目前臨床上接受程度較高。

對于近年來已經(jīng)上市的HRT新藥來說，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMS）無疑占據(jù)了及其重要的位置，類似于植物雌激素，這類藥物同時具有雌激素和抗雌激素的雙向作用。同時這類藥物的雙向作用和組織選擇性也有時候改變了某些藥物的治療目的，不再主治于更年期綜合征，比如前年上市的結(jié)合雌激素-苯卓昔芬（商品名:Duavee）片劑，它主治與絕經(jīng)有關(guān)的中至重度血管舒縮癥,也可用于預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。諾和諾德公司的HRT藥物巴多昔芬是2014年上市的新藥，它是一種最佳選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM），在骨骼和血脂中顯示雌激素樣活性，而在乳房和子宮內(nèi)膜組織中雌激素作用極微或顯示拮抗作用，該藥用于治療骨質(zhì)疏松。

隨著對SERMs作用的深入研究，選擇性更高的雌激素受體調(diào)節(jié)劑是主要研究方向，未來將有更多的SERMs類藥物陸續(xù)上市，如正處于期臨床研究階段的拉索昔芬（CP336156），是用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松、動脈粥樣硬化和與雌激素受體相關(guān)的乳癌。

5 結(jié)語

HRT的臨床使用較為普遍，其并不僅僅限于圍經(jīng)期婦女的使用，還包括雄激素的補(bǔ)充治療以及性別改變后的激素補(bǔ)充治療，限于篇幅，本文主要闡述了雌激素替代療法的用藥情況和研究進(jìn)展，目前尚無清晰的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)和臨床證據(jù)明確該類藥物的使用以避免不確定的風(fēng)險及副作用。鑒于此，我們建議使用醫(yī)生藥物時考慮以下因素：（1）對于HRT治療絕經(jīng)后綜合征以外的相關(guān)病癥，如癌癥，骨質(zhì)疏松，心血管系統(tǒng)，老年性癡呆等，不宜長期使用該方案補(bǔ)充治療；（2）關(guān)注最新上市藥物以獲取其明確的治療信息及副作用，以獲取HRT致癌風(fēng)險降低至最低的替代方案；（3）HRT治療更年期綜合征的過程中，采用小劑量治療方案或者是考察植物雌激素的替代治療方案，以用于治療具有激素禁忌證又不愿使用激素的患者或不耐受激素而更年期癥狀明顯不得不緩解的更年期綜合征患者。

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浙江省建德市第一人民醫(yī)院藥劑科（建德311610）

（收稿：2017-06-10修回：2017-07-02）