嚴(yán)鑄云，何冬梅，王海

展望微生態(tài)理論和技術(shù)在中藥研究中的應(yīng)用

嚴(yán)鑄云，何冬梅，王海

分析了微生態(tài)學(xué)與中藥學(xué)結(jié)合的理論基礎(chǔ)，對(duì)微生態(tài)理論和技術(shù)在中藥研究中的應(yīng)用進(jìn)行了展望，認(rèn)為從微生態(tài)角度闡釋中藥品質(zhì)形成、變化和作用機(jī)制等，將形成系列中藥研究、生產(chǎn)和應(yīng)用的新理念、新方法和新技術(shù)，在保證中藥安全有效地用藥和優(yōu)質(zhì)藥材供給等方面有著廣泛的前景，提出了中藥微生態(tài)學(xué)（Herbal Microecology）的概念。

微生態(tài)學(xué)；中藥學(xué)；中藥微生態(tài)學(xué)

中藥學(xué)是研究如何保證中醫(yī)臨床用藥安全、有效和有藥可用的一門科學(xué)，涉及中藥理論和具體藥物的來源、生產(chǎn)、采集加工、炮制、物質(zhì)基礎(chǔ)、性能、功效、適應(yīng)證，及其使用和制備方法等多方面內(nèi)容；并隨著其他科學(xué)技術(shù)的發(fā)展而發(fā)展，不斷融入現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)成果的新技術(shù)和新方法?？梢姡兴帉W(xué)的主要研究對(duì)象有兩類生物，即以植物（動(dòng)物）為起點(diǎn)，人為終點(diǎn)。而微生物、植物、動(dòng)物和人類是一個(gè)超有機(jī)體[1]。迄今微生態(tài)理論和技術(shù)日趨成熟，且已廣泛用于生命科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，改變了人們對(duì)生命本質(zhì)的認(rèn)識(shí)，那么它是否能在中藥學(xué)方面得到應(yīng)用，揭示中藥研究中長(zhǎng)期懸而未決的問題呢？答案是肯定的，即中藥科學(xué)就是研究植物（動(dòng)物）微生態(tài)系統(tǒng)的產(chǎn)物對(duì)人體微生態(tài)系統(tǒng)的影響。本文就微生態(tài)理論和技術(shù)在中藥研究中的運(yùn)用進(jìn)行了展望。

1 在藥材道地性成因方面的應(yīng)用

道地藥材是中藥的精髓，是優(yōu)質(zhì)藥材的代名詞；中醫(yī)藥界歷來重視藥材的產(chǎn)地，講究道地性。如《黃帝內(nèi)經(jīng)》謂：“歲物者，天地之專精好。非同歲物則氣散，質(zhì)同而異等也”，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂：“土地所出，真?zhèn)涡玛?，并各有法”，《本草?jīng)集注》謂：“諸藥所生，皆有境界”，《新修本草》謂：“竊以動(dòng)植形生，因方舛性，春秋節(jié)變，感氣殊功。離其本土，則質(zhì)同而效異?！标U述了臨床療效、藥材質(zhì)量與產(chǎn)地密切相關(guān)?！侗静菅芰x》提出：“凡用藥必須擇州土所宜者，則藥力具用之可據(jù)。如上黨人參、川蜀當(dāng)歸、齊州半夏、華州細(xì)辛……”，明確指出選擇適宜生長(zhǎng)地所產(chǎn)的藥材，是保證臨床用藥安全有效的基礎(chǔ)。20世紀(jì)80年代開啟了道地藥材的現(xiàn)代研究[2,3]，從歷史文獻(xiàn)、地質(zhì)背景、生態(tài)環(huán)境、遺傳特性、次生代謝產(chǎn)物等方面就道地藥材形成機(jī)理及科學(xué)內(nèi)涵等方面展開研究和討論，如肖小河等[4]將道地藥材形成模式分為生態(tài)環(huán)境主導(dǎo)型、生物物種主導(dǎo)型、生產(chǎn)技術(shù)主導(dǎo)型、人文傳統(tǒng)主導(dǎo)型、多因子關(guān)聯(lián)決定型；黃璐琦等[5-8]認(rèn)為道地藥材的表型是基因型與生境之間相互作用的產(chǎn)物，即表型=基因型+生境飾變；提出“道地藥材的道地性越明顯，其基因特化越明顯”、“邊緣效應(yīng)能促進(jìn)道地藥材的形成”、“道地藥材的化學(xué)組成有其獨(dú)特的自適應(yīng)特征”等道地藥材形成的三個(gè)假說。目前，內(nèi)生菌對(duì)藥材質(zhì)量的影響得到廣泛的關(guān)注[9～11]，植物種子內(nèi)部和表面有著豐富的微生物群落，種子萌發(fā)過程中的種子際（Spermosphere）微生物和土壤微生物相互作用影響著植物的健康生長(zhǎng)和土壤肥力，同時(shí)影響根際微生態(tài)系統(tǒng)、植物內(nèi)生菌組成，以及有害微生物的浸染過程[12～14]，即植物種際微生態(tài)系統(tǒng)與土壤微生態(tài)系統(tǒng)相互作用形成藥用植物微生態(tài)系統(tǒng)。藥用植物存在眾多的共棲微生物（內(nèi)生菌、根際、葉際微生物和叢枝菌等）是如何影響植物營(yíng)養(yǎng)吸收、生長(zhǎng)發(fā)育、代謝和防御過程？因此，揭示藥用植物微生態(tài)與藥材品質(zhì)形成的關(guān)系，可為藥材品質(zhì)形成與調(diào)控提供了新的線索和手段，這種利用植物共棲微生物調(diào)控藥材品質(zhì)的形成可稱“藥用植物微生態(tài)調(diào)控技術(shù)”。

2 在資源培育方面的應(yīng)用

中藥資源已成為限制中醫(yī)藥發(fā)展的瓶頸問題，資源人工培育（栽培、野生撫育等）是解決資源短缺主要途徑。藥用植物引種栽培后，隨栽培面積的不斷擴(kuò)大，連作障礙問題也日益突出，藥材中重金屬和農(nóng)殘超標(biāo)，藥材質(zhì)量下降等現(xiàn)象嚴(yán)峻，嚴(yán)重危害著藥材的產(chǎn)量和品質(zhì)，極大影響了中醫(yī)臨床安全和有效性。連作障礙機(jī)制研究是可持續(xù)生產(chǎn)的熱點(diǎn)課題之一[15]，其發(fā)生機(jī)理主要是土壤理化性質(zhì)惡化、化感自毒作用和微生物區(qū)系失衡[16,17]，本質(zhì)是“植物-土壤-微生物”組成的微生態(tài)系統(tǒng)發(fā)生改變，引起植物對(duì)土壤物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)變化，從而引起的植物生長(zhǎng)發(fā)育和代謝特征的改變[18]，輪作生產(chǎn)方式是土壤微生態(tài)系統(tǒng)恢復(fù)的過程[19,20]?！爸参?土壤-微生物”組成的微生態(tài)系統(tǒng)中，微生物是影響土壤物質(zhì)循環(huán)，修復(fù)土壤微生態(tài)系統(tǒng)，影響植物物質(zhì)吸收、生長(zhǎng)發(fā)育和生理代謝活動(dòng)的主導(dǎo)驅(qū)動(dòng)因子。目前根際有益微生物的研究主要集中在叢枝菌根真菌（AM）和根際促生菌（PGPR）兩方面，AM真菌能促進(jìn)宿主植物對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、土壤水分等的吸收，提高其耐鹽、耐旱、耐重金屬和抗病的能力，進(jìn)而促進(jìn)植物生長(zhǎng)發(fā)育[21,22]，影響植物的次生代謝過程[23,24]，張華[25]和曾理[26]等對(duì)AM真菌對(duì)植物次生代謝產(chǎn)物影響進(jìn)行了綜述，趙萌[27]和李亮[28]等綜述AM真菌緩解連作障礙的研究進(jìn)展。根際促生菌 (PGPR) 包括誘導(dǎo)體系抗性 (induced systemic resistance，ISR)[29]和誘導(dǎo)體系忍受力(induced systemic tolerance,IST)[30]；ISR能產(chǎn)生抵抗多種能產(chǎn)生抑制多種病原菌的抗生素類物質(zhì)或毒素，幫助植物抵御生物類（包括病原細(xì)菌、真菌、病毒及線蟲等）侵害；IST 能幫助植物耐受多種非生物脅迫，包括重金屬、干旱、鹽分、肥力低下或過剩等[31,32]。喬卿梅等[33]分析了根際微生物在克服藥用植物連作障礙中的潛力，龍偉文等[34]和胡江春等[35]分別就 PGPR與叢枝菌根真菌(AMF)的相互作用關(guān)系、PGPR的應(yīng)用前景等方面進(jìn)行綜述[31]。相對(duì)而言，AMF和PGPR在緩解連作障礙和促進(jìn)植物生長(zhǎng)的研究報(bào)道較多，同時(shí)開發(fā)出多種微生物肥料[36～38]；但PGPR在促進(jìn)種子明發(fā)、緩解重金屬和農(nóng)殘污染的研究報(bào)道較少，但有成為研究熱點(diǎn)的趨勢(shì)。植物處于眾多的土壤微生物環(huán)境，它們?nèi)绾斡绊懼参餇I(yíng)養(yǎng)吸收、生長(zhǎng)發(fā)育和代謝，以及重金屬和農(nóng)殘進(jìn)入植物體內(nèi)的過程，這些為肥料和土地的持續(xù)高效利用，實(shí)現(xiàn)藥用植物的高效和安全生產(chǎn)提供了新的線索和技術(shù)手段，這種利用土壤有益微生物實(shí)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)藥材高效生產(chǎn)的過程可稱“藥用植物根際微生態(tài)調(diào)控技術(shù)”。

3 在藥材加工和貯運(yùn)方面的應(yīng)用

藥材加工干燥是保證中藥材質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，藥材產(chǎn)地加工干燥不僅是去除非藥用部位和便于貯藏運(yùn)輸?shù)倪^程，也是調(diào)整藥材中次生代謝產(chǎn)物的過程。已有的研究表明，不同的干燥方法干燥的藥材中活性成分和有害成分存在差異[39～43]，也影響著中藥的安全性和有效性。周銅水[44]認(rèn)為其機(jī)理是新鮮采收的植物體在干燥加工過程中，植物體受干旱脅迫，誘導(dǎo)相關(guān)化學(xué)成分的變化，提高了丹酚酸B的含量。內(nèi)生菌與植物次生代謝產(chǎn)物有著密切的聯(lián)系[9,10]，而在藥材干燥過程內(nèi)生菌的種群變化對(duì)藥材質(zhì)量和貯藏的影響目前仍缺乏研究，但有可能成為研究熱點(diǎn)的趨勢(shì)。這些研究將為保證干燥、貯藏過程中藥材的品質(zhì)，實(shí)現(xiàn)藥材高效和安全生產(chǎn)提供新的線索和技術(shù)手段，這種控制內(nèi)生菌的變化實(shí)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)藥材高效生產(chǎn)的過程可稱“藥材加工微生態(tài)技術(shù)”。

中藥貯藏運(yùn)輸過程中易受空氣、溫度、濕度、光線、微生物等的影響，常出現(xiàn)蟲蛀（藥谷盜、米肉蟲、谷蛾、米象、玉米螟、黃粉蟲和螨等害蟲）、霉變（黃曲霉、黑曲霉、產(chǎn)黃青霉、桔青霉、長(zhǎng)枝木霉、根霉、毛霉、互隔交鏈孢霉、茄病鐮刀菌酵母或細(xì)菌等）等，而蛀蟲又傳播霉菌，導(dǎo)致藥材發(fā)霉，使藥材外觀性狀和化學(xué)成分發(fā)生變化，影響中藥質(zhì)量和臨床安全有效用藥。中藥材蟲蛀或霉變不僅造成直接經(jīng)濟(jì)損失，且部分霉菌能產(chǎn)生耐高溫的毒素，在炮制、煎煮等處理過程中不會(huì)被破壞，會(huì)引起真菌毒素中毒癥、降低機(jī)體免疫功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害、甚至引起突變、導(dǎo)致畸形和致癌等嚴(yán)重的安全隱患[45,46]。目前，中藥材倉儲(chǔ)養(yǎng)護(hù)的方法有自然通風(fēng)法、干燥法、對(duì)抗貯藏法、密封吸濕法、炒米茴香養(yǎng)護(hù)法、化學(xué)藥物熏蒸法、醇或生物堿類等噴灑養(yǎng)護(hù)、冷凍殺蟲法、干沙埋藏法、谷糠貯藏法、密閉貯藏方法、氣調(diào)貯藏技術(shù)、低溫冷藏技術(shù)、氣幕防潮技術(shù)、氣體滅菌技術(shù)、輻射滅菌技術(shù)、揮發(fā)油熏蒸防霉技術(shù)等[47]。蟲害防治上常采用密封養(yǎng)護(hù)的方法，其次是磷化鋁熏蒸，少部分采用硫磺熏蒸；處理霉變最常用翻曬/攤晾的方法，仍有少量商戶通過熏硫處理霉變[48]；而殺菌防霉新技術(shù)如輻射滅菌技術(shù)和氣調(diào)養(yǎng)護(hù)技術(shù)、超高壓處理技術(shù)、微波和遠(yuǎn)紅外應(yīng)用并不充分[49,50]。大多藥材陳放時(shí)間過長(zhǎng)都會(huì)出現(xiàn)發(fā)霉、蟲蛀、變色、散失氣味等變質(zhì)問題，降低藥材品質(zhì)，而產(chǎn)生變質(zhì)的真菌和蟲卵多為土壤傳播，部分來自加工、儲(chǔ)運(yùn)環(huán)境。同時(shí)，有些藥材要求一定的陳放時(shí)間，傳統(tǒng)有“六陳”的認(rèn)識(shí)，已有研究認(rèn)為陳皮引起揮發(fā)性組份變化和黃酮類成分升高[51,52]，這種變化與藥材中的真菌相關(guān)[53]?？梢姡幉牡淖冑|(zhì)現(xiàn)象和陳放增效等過程都伴隨著藥材中微生物菌群結(jié)構(gòu)的變化。但這方面的研究薄弱，加強(qiáng)研究有可能為藥材安全生產(chǎn)提供了新的線索和技術(shù)手段，這種利用藥材中微生態(tài)功能實(shí)現(xiàn)藥材防變質(zhì)和改善藥材品質(zhì)，可稱“藥材養(yǎng)護(hù)微生態(tài)技術(shù)”。

4 在藥材生產(chǎn)區(qū)劃和產(chǎn)地溯源方面的應(yīng)用

道地藥材是中醫(yī)藥的精髓，中醫(yī)藥界長(zhǎng)期信賴道地產(chǎn)區(qū)所產(chǎn)的藥材，并以其產(chǎn)出地作為控制藥材質(zhì)量的方法。然而，產(chǎn)地的地理尺度有多大？如何辨識(shí)流通中藥材的產(chǎn)地？一直都是懸而未決的問題。因此，回答產(chǎn)地的地理尺度范圍，是制定生產(chǎn)區(qū)劃、發(fā)展道地藥材生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)藥材產(chǎn)地溯源的基礎(chǔ)。

藥材生產(chǎn)區(qū)劃常以氣象因子和土壤元素和水分等進(jìn)行分析等進(jìn)行確定，事實(shí)上，長(zhǎng)期氣象觀察站點(diǎn)有限，短時(shí)間對(duì)氣象因子的觀察又難以獲得數(shù)據(jù)規(guī)律；常規(guī)的土壤元素分析關(guān)注土壤大量、中量和微量元素，以致于小環(huán)境之間存在的生態(tài)差異常常被忽視。同時(shí)，植物微生態(tài)系統(tǒng)具有自穩(wěn)性，即微生態(tài)系統(tǒng)中各微生物的生態(tài)位的占位和互補(bǔ)現(xiàn)象，無機(jī)元素之間的共吸收和功能替代等現(xiàn)象，共同維持了植物生命過程的相對(duì)穩(wěn)定。另一方面，植物的代謝成分多樣，結(jié)構(gòu)復(fù)雜、異構(gòu)體廣泛存在，小環(huán)境差異引起的植物代謝差異被掩蓋，但不同產(chǎn)地藥材的質(zhì)量差異又是臨床觀察客觀存在的事實(shí)。可見，以小環(huán)境的氣象因子、常規(guī)土壤元素，以及藥材中的次生代謝產(chǎn)物解決產(chǎn)地的標(biāo)識(shí)仍然具有一定難度。而土壤微生物是小環(huán)境的氣候、土壤元素和營(yíng)養(yǎng)條件的綜合表征，也是土壤生態(tài)系統(tǒng)的主要驅(qū)動(dòng)因子[18]。因此，可利用土壤微生態(tài)系統(tǒng)的組成和功能特征更精確表征藥用植物所處的微生態(tài)環(huán)境，實(shí)現(xiàn)基于小環(huán)境特征的藥材生產(chǎn)區(qū)劃。同時(shí)植物藥用部位的內(nèi)生菌存在地域特性[10]，利用內(nèi)生真菌群落結(jié)構(gòu)地域性差異可進(jìn)行藥材的產(chǎn)地鑒別，實(shí)現(xiàn)藥材的產(chǎn)地溯源。

5 在中藥作用機(jī)制方面的應(yīng)用

人類機(jī)體是一個(gè)由大量原核細(xì)胞、真核細(xì)胞組成的異常復(fù)雜的“超有機(jī)體” （Superorganism）[54,1]。人類腸道微生物發(fā)揮著能量代謝調(diào)控、異源物質(zhì)代謝、腸道上皮細(xì)胞修復(fù)、腸道黏膜免疫激活、宿主行為調(diào)控等重要作用，與肥胖、糖尿病、肝代謝異常、慢性肝炎、腸癌、腸易激綜合征、心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等疾病均有關(guān)[55]。只有當(dāng)人體自身基因組、人體共生微生物基因組及所處環(huán)境三者之間處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，才能保持人體的健康狀態(tài)，腸道細(xì)菌基因組是控制人體健康的“人類第二基因組”[56]。口服是中藥的主要給藥途徑，中藥被腸道微生物轉(zhuǎn)化，減弱或者增強(qiáng)藥效，腸道微生物對(duì)中藥有效成分轉(zhuǎn)化作用與腸道微生態(tài)平衡關(guān)系的研究，將是解釋中藥作用機(jī)制不可忽略的一條途徑[57]。同時(shí)，中藥具有維持腸道微生態(tài)的平衡，調(diào)節(jié)腸道菌群，中藥對(duì)腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)作用，也揭示中藥治療作用的腸道微生態(tài)本質(zhì)[58,59]。如Ashley L. Steed等發(fā)現(xiàn)天然植物中的黃酮類化合物，經(jīng)過腸道微生物的降解，產(chǎn)生的代謝物被吸收后，能夠上調(diào)I型干擾素信號(hào)通路，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體抗病毒免疫反應(yīng)[60]。但這方面的研究薄弱，隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，將為中藥在腸道中的生物轉(zhuǎn)化和腸道微生態(tài)的關(guān)系，以及中藥與腸道微生態(tài)平衡的關(guān)系提供了有利的技術(shù)支撐，加強(qiáng)這方面的研究有可能為中藥安全有效用藥，以及闡釋中藥的作用機(jī)制提供新的線索和技術(shù)手段。研究與腸道微生態(tài)和藥效的關(guān)系，用以闡釋中藥作用機(jī)制和實(shí)現(xiàn)安全有效用藥，可稱“中藥微生態(tài)機(jī)制”研究。

綜上可見，微生態(tài)問題貫穿在中藥生產(chǎn)和應(yīng)用的各環(huán)節(jié)，微生態(tài)研究勢(shì)必成為中藥研究的另外一個(gè)窗口。微生態(tài)理論和技術(shù)運(yùn)用到中藥研究中，從微生態(tài)角度闡釋中藥品質(zhì)形成、變化和作用機(jī)制等，將出現(xiàn)中藥培育的新理念和技術(shù)、提升中藥貯運(yùn)技術(shù)，以及中藥作用機(jī)制研究的新方法和新技術(shù)，形成中藥控制安全性和有效性的新觀念和新方法、新技術(shù)。將使中藥的研究、生產(chǎn)和應(yīng)用進(jìn)入到一個(gè)嶄新的發(fā)展階段，并由此產(chǎn)生一門新的學(xué)科——中藥微生態(tài)學(xué)（Herbal Microecology）。

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Prospect of micro ecological theory and technology in the application of traditional Chinese medicine research

/YAN Zhu-yun, HE Dong-mei, WANG Hai//( School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan)

The theoretical basis of combination of micro ecology and Chinese materia medica is analyzed. The prospect of the application of micro ecology theory and technology in traditional Chinese medicine research is discussed. It is believed that exploration of traditional Chinese medicine quality change and formation mechanism from the perspective of micro ecology will form a series of new ideas, new methods and new technologies of traditional Chinese medicine research, production and application which effectively ensures the safe application of traditional Chinese medicine and the quality of medicinal materials and etc. And the paper also puts forward the concept of traditional Chinese medicine ( TCM ) micro ecology ( Herbal Microecology ).

Micro ecology; TCM; Herbal Microecology

R 28; Q 938

A

1674-926X(2017)05-005-05

國(guó)家自然科學(xué)基金（81573537）

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川 成都 611137

嚴(yán)鑄云（1964-），男，教授，主要從事道地藥材形成機(jī)制和微生資源的開發(fā)利用方面的研究Tel:028-61800231 Email: cdtcmyan@126.com

2017-01-12

（責(zé)任編輯：蔣淼）