張洪印 綜述 何文龍 審校

（1.天津市西青醫(yī)院 普通外科，天津 300380；2.天津醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，天津 300000）

結(jié)直腸癌多發(fā)于中老年男性，相關(guān)研究結(jié)果顯示[1]，美國(guó)每年約有4萬(wàn)新發(fā)病例，臨床發(fā)病率較高[2]。在我國(guó)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，與世界平均水平相當(dāng)。結(jié)直腸癌位于盆腔內(nèi)，與周圍器官聯(lián)系密切，手術(shù)較為復(fù)雜，術(shù)后并發(fā)癥以及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)較多，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移細(xì)胞無(wú)法有效殺滅，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)率較高，通過(guò)在術(shù)前術(shù)后給予患者圍術(shù)期同步化療可有效降低患者的復(fù)發(fā)率，提高患者的臨床康復(fù)機(jī)率，有效控制病情[3]。但由于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移細(xì)胞的影響，患者依舊有疾病復(fù)發(fā)可能，且常規(guī)放化療對(duì)患者的損害較大，使患者的耐受力大大降低[4]。而術(shù)前放化療主要通過(guò)縮小腫塊，及早殺滅轉(zhuǎn)移細(xì)胞，可有效提高患者的臨床治療效果，降低疾病復(fù)發(fā)機(jī)率，甚至可以有效控制患者病情以達(dá)到降期的效果[5]，目前已成為局部晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[6]。但由于術(shù)前放化療依舊存在一些不足，應(yīng)用不當(dāng)甚至?xí)诱`患者病情，如何通過(guò)預(yù)測(cè)術(shù)前放化療治療晚期結(jié)直腸癌的敏感性，掌握其科學(xué)應(yīng)用方法，國(guó)內(nèi)外諸多文獻(xiàn)均提出不同見(jiàn)解[7]。本研究對(duì)近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)中存在的問(wèn)題和治療進(jìn)展以及術(shù)前放化療敏感性預(yù)測(cè)進(jìn)行綜述。

1 局部晚期結(jié)直腸癌治療現(xiàn)狀

2011年結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南中國(guó)版（第1版）指出，直腸癌II期（淋巴結(jié)陰性，腫瘤穿透腸壁肌層）/III期（淋巴結(jié)陽(yáng)性，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）患者，推薦施行手術(shù)、放療、化療多方式綜合治療[8]。Sebag-Montefiore等[9]在一項(xiàng)多中心臨床隨機(jī)試驗(yàn)中報(bào)道，與選擇性術(shù)后放化療相比，為期5 d的術(shù)前短程放療使直腸癌患者局部復(fù)發(fā)率顯著降低，3年無(wú)病生存率有5%的絕對(duì)獲益，總生存率無(wú)明顯差異。法國(guó)1項(xiàng)臨床試驗(yàn)[10]比較了術(shù)前放化療與單純術(shù)前放療的效果，結(jié)果術(shù)前放化療較單純術(shù)前放療病理完全緩解率高（11.7% vs.3.7%，P＜0.001），5年腫瘤局部復(fù)發(fā)率低（8.0% vs.16.5%，P=0.003）。張?chǎng)┑萚11]研究顯示，對(duì)術(shù)前診斷為直腸癌晚期患者隨機(jī)分組，進(jìn)行同步化療聯(lián)合手術(shù)治療，研究結(jié)果顯示，術(shù)前同步化療相較于術(shù)后同步化療患者的臨床治療效果更佳，復(fù)發(fā)率則大大降低，此研究為直腸癌術(shù)前化療提供有效科學(xué)依據(jù)，但同時(shí)也使專業(yè)人士意識(shí)到細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍與患者復(fù)發(fā)情況關(guān)系密切，嚴(yán)重影響臨床治療效果。臨床對(duì)降低細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要策略為加強(qiáng)化療作用，然而一般化療聯(lián)合手術(shù)模式采取的是手術(shù)后再給予化療，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)移的可能性大大增加，化療依從性較低，不利于對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的控制[12]。目前，新輔助放療與根治性手術(shù)的較好結(jié)合一定程度降低直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，局部晚期直腸癌新輔助放化療的意義已逐漸得到認(rèn)可，放療多采用45～50 Gy的常規(guī)分割法，但其中的化療方案尚無(wú)共識(shí)[13]。

臨床對(duì)直腸癌患者的診斷主要通過(guò)CT或超聲檢查，對(duì)患者病情進(jìn)行術(shù)前分期以制定相應(yīng)治療方案，但基于影像學(xué)檢查存在一定不足，可能導(dǎo)致過(guò)度分期情況。相關(guān)研究[14]顯示，經(jīng)超聲或CT進(jìn)行檢查后對(duì)患者進(jìn)行手術(shù)切除，結(jié)果顯示有12%的患者在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，而病理分期為I期的患者有6%存在復(fù)發(fā)，提示超聲以及CT檢查應(yīng)用于臨床分期具有一定的局限性，不能準(zhǔn)確診斷腫瘤浸潤(rùn)與周圍炎癥的區(qū)別，臨床分期診斷率較低。

2 術(shù)前放化療的臨床應(yīng)用

術(shù)前放化療目前廣泛應(yīng)用于臨床，Dresen等[15]研究顯示，術(shù)前放化療主要分為兩種方案，即長(zhǎng)療程方案以及短療程方案，其中長(zhǎng)療程方案主要通過(guò)于術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行術(shù)前放化療，幫助患者實(shí)現(xiàn)腫瘤降期，提高手術(shù)成功率，且術(shù)前放化療可有效降低細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能，對(duì)轉(zhuǎn)移細(xì)胞做到及早殺滅，提高對(duì)病情局部控制率，保肛率以及遠(yuǎn)期生存率。但不同患者術(shù)前放化療的敏感性不同，對(duì)于敏感性較差者，不僅不能達(dá)到預(yù)期效果，還有極大可能導(dǎo)致患者病情加重，延誤治療時(shí)機(jī)[16]。短療程方案即通過(guò)短期對(duì)患者進(jìn)行術(shù)前放化療以達(dá)到以上作用，此方法效果簡(jiǎn)便，對(duì)手術(shù)影響較小，患者依從性較高，具有良好的臨床效果，但強(qiáng)度較高的化療方法會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)放射性損傷以及術(shù)后并發(fā)癥的機(jī)率增加，對(duì)遠(yuǎn)期患者的生活質(zhì)量具有一定影響[17]。任驊等[18]研究顯示，術(shù)前化療顯著優(yōu)于術(shù)后化療，降低復(fù)發(fā)率，與上述研究結(jié)果一致。于術(shù)前給予患者術(shù)前放化療可使患者更早的接受化療，減輕全身化療對(duì)患者身體的損害，且可更早的控制細(xì)胞轉(zhuǎn)移情況，使患者的治療強(qiáng)度得到保證，臨床病情控制較好，腫瘤有效縮小可達(dá)到降期作用，避免不必要的放療，減少放療對(duì)患者的損害[19]。

汪建平等[20]在對(duì)56例直腸癌患者術(shù)前實(shí)施4個(gè)療程FOLFOX（沙利鉑、氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸鈣）方案化療，結(jié)果顯示聯(lián)合放療的新輔助治療對(duì)于低位直腸癌患者可達(dá)到術(shù)前腫瘤降期和增加手術(shù)保肛率的效果。高衛(wèi)峰等[5]、潘秀花等[21]研究表明，將放療與藥物化療聯(lián)合以及單純采用新輔助化療的治療方案對(duì)患者直腸癌病情發(fā)展的控制情況無(wú)顯著差異，且均達(dá)到了顯著降期，體現(xiàn)出術(shù)前放化療可有效控制局部晚期結(jié)直腸癌患者的病情，使患者可以有效避免放療，減少放療對(duì)患者造成的神經(jīng)放射性損傷。此結(jié)果提示術(shù)前放化療應(yīng)用于臨床顯著的優(yōu)越性，但此種化療方式依舊存在諸多缺點(diǎn)，只有臨床對(duì)術(shù)前放化療敏感性的掌握較高，制定更有效的化療方案才是提升術(shù)前放化療的重要途徑。Vliegen等[22]研究顯示，對(duì)局部晚期結(jié)直腸癌患者術(shù)前給予化療再進(jìn)行手術(shù)，患者的化療有效率為65.3%，除有2例患者術(shù)前出現(xiàn)病情進(jìn)展外，其余患者均完成術(shù)前化療且手術(shù)為完全切除，病情得到有效緩解，避免術(shù)后放療對(duì)患者的損害，經(jīng)3年隨訪，患者無(wú)局部復(fù)發(fā)情況，有4例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，提示我們?nèi)绻麑?duì)新輔助化療患者進(jìn)行合理挑選，術(shù)前化療可取得較高的完全切除率，減少患者術(shù)后接受放療的機(jī)率，減輕放療對(duì)患者身體的損害，提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，減少患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥以及不良反應(yīng)情況。

3 術(shù)前放化療的敏感性預(yù)測(cè)

3.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子預(yù)測(cè)敏感性

劉昭暉等[23]與劉英強(qiáng)等[24]研究顯示，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與腫瘤侵襲程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及TNM分期聯(lián)系密切，VEGF陰性表達(dá)者對(duì)化療較為敏感，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VEGF在腫瘤新生血管的形成中具有重要的促進(jìn)作用，其可以結(jié)合新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體絡(luò)氨酸激酶，使其生物學(xué)功能得到發(fā)揮[25]。新輔助化療可有效縮小腫瘤，腫瘤刺激VEGF水平升高以進(jìn)行自身調(diào)節(jié)，同時(shí)腫瘤缺氧對(duì)VEGF水平也有一定的影響。VEGF高表達(dá)者對(duì)新輔助化療的敏感性較低，低表達(dá)或不表達(dá)者的敏感性較高，體現(xiàn)出VEGF水平在對(duì)局部晚期新輔助化療患者的治療選擇方面具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值。姜書梅等[26]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在直腸腺癌中的表達(dá)與腫瘤侵襲程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期有關(guān)（均P＜0.05）；VEGF陰性表達(dá)者對(duì)放化療（術(shù)前放療總劑量為40 Gy，每周5次，每次2.0 Gy；術(shù)前化療方案為草酸鉑200 mg+四氫葉酸100 mg+氟尿嘧啶300 mg/m2）敏感（P=0.016），究其原因可能為新輔助放化療后腫瘤縮小，腫瘤組織通過(guò)增加VEGF進(jìn)行自身調(diào)節(jié)。另有丁叔波等[27]研究結(jié)果提出，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在直腸癌中陽(yáng)性表達(dá)率較高，提示與術(shù)前化療后達(dá)到病理完全緩解有明顯的相關(guān)性。其屬于I型受體絡(luò)氨酸激酶超家族，可有效調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，對(duì)細(xì)胞的增殖、分化、移動(dòng)以及存活等均具有一定影響。EGFR在惡性腫瘤中的表達(dá)較高，且其過(guò)度表達(dá)是患者預(yù)后較差的獨(dú)立因素，但另有研究[28]提出，此因子對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)術(shù)前化療的敏感性較高。

3.2 細(xì)胞增生核抗原預(yù)測(cè)敏感性

細(xì)胞增生核抗原（Ki-67）是細(xì)胞增殖的標(biāo)記物，可有效反應(yīng)患者的腫瘤細(xì)胞增殖活性[29]。相關(guān)研究[30]顯示，Ki-67可有效預(yù)測(cè)放化療敏感性，治療前新輔助化療反應(yīng)者腫瘤標(biāo)本中的Ki-67水平顯著低于無(wú)反應(yīng)者，且此因子對(duì)手術(shù)預(yù)后情況也具有一定影響。但侯曉茹等[31]研究顯示Ki-67水平與新輔助化療的敏感性和預(yù)后沒(méi)有特殊相關(guān)性。癌胚抗原（CEA）可對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行黏附，其多存在于胚胎腸黏膜上皮以及惡性組織的細(xì)胞表面，是重要的腫瘤標(biāo)志物。Kikuchi等[32]對(duì)60例接受新輔助放化療前的局部晚期直腸癌標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)Ki-67是預(yù)測(cè)患者對(duì)放化療（放療總劑量為45 Gy，化療采用替吉奧膠囊+伊立替康聯(lián)合化療）敏感性的有效指標(biāo)。Jakob等[33]研究顯示，新輔助治療反應(yīng)者治療前的腫瘤標(biāo)本中Ki-67的表達(dá)顯著低于無(wú)反應(yīng)者，反應(yīng)者治療后的手術(shù)切除標(biāo)本中Ki-67的表達(dá)也低，認(rèn)為Ki-67對(duì)新輔助放化療的預(yù)后具有參考價(jià)值。Huo等[34]與肖毅等[35]研究提出，局部晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行新輔助化療的反應(yīng)率與CEA水平呈負(fù)相關(guān)，通過(guò)對(duì)術(shù)前多項(xiàng)指標(biāo)以及術(shù)后病理反應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示CEA水平在2.5 ng/mL以上和以下的患者無(wú)病生存率具有顯著差異，低于2.5 ng/mL的患者生存率更高。提示CEA水平以2.5 ng/mL為臨界點(diǎn)在預(yù)測(cè)術(shù)前放化療治療局部晚期直腸癌患者的敏感性方面準(zhǔn)確度更高。

4 問(wèn)題與展望

結(jié)直腸癌新輔助化療具有顯著的優(yōu)越性，臨床治療與常規(guī)放化療聯(lián)合手術(shù)治療效果差異不大，且有效降低化療對(duì)患者身體的損害，減少放射性損傷以及藥物強(qiáng)烈的副作用，同時(shí)也有效降低患者術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥以及不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)率，提高患者的生活質(zhì)量[36-37]。但其仍存在諸多缺點(diǎn)，部分患者對(duì)治療不敏感，目前對(duì)新輔助化療敏感性的診斷并沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床實(shí)施需要醫(yī)生具有豐富的經(jīng)驗(yàn)并進(jìn)行仔細(xì)診斷，具有一定的盲目性，因此很容易導(dǎo)致患者的治療延誤，甚至病情加重[38-39]。術(shù)前放化療的敏感程度與不同的腫瘤有一定關(guān)系，對(duì)影響化療敏感性的分子指標(biāo)進(jìn)行研究，尋找科學(xué)準(zhǔn)確的診斷方案，可為個(gè)體化治療提供依據(jù)，可有效提高術(shù)前放化療的臨床應(yīng)用效果，并對(duì)預(yù)后進(jìn)行有效評(píng)估。

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