楊麗君 吳永華 張俐

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000

人口壽命的延長不可避免的導(dǎo)致了慢性退行性疾病發(fā)病率的增長，尤其是與肌肉骨骼系統(tǒng)相關(guān)的疾病。肌少癥和骨質(zhì)疏松癥是影響老年人群的常見疾病[1]，是危害老年人健康的一種病理狀態(tài)，使得老年人的生活質(zhì)量大打折扣[2,3]。他們都與重要疾病的發(fā)病率相關(guān)，因此導(dǎo)致相當(dāng)大的衛(wèi)生和社會成本[4]。骨質(zhì)疏松癥是一種普遍的疾病，影響著世界上各個種族和人群，尤其是老年婦女。它以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，由此增加骨折的風(fēng)險。肌少癥被認(rèn)為是老年人功能受限和運動依賴的主要原因之一。有研究指出，肌纖維大小和數(shù)目的減少，尤其Ⅱ型纖維的優(yōu)先丟失與增齡相關(guān)的肌肉萎縮相關(guān)。肌量減少影響了平衡，導(dǎo)致身體搖晃增加，從而增加了跌倒風(fēng)險。機體跌倒、骨折后導(dǎo)致骨質(zhì)無法承受負(fù)重，最后由肌肉來承受，并隨后導(dǎo)致肌肉的損傷[5]。當(dāng)面臨對發(fā)病率和死亡率有潛在的災(zāi)難性影響的急性事件時，與年齡相關(guān)的骨骼和肌肉的減少達到頂點[6]。因此，弄清肌肉和骨骼之間的相互關(guān)系并進行有效的干預(yù)、治療，可以打破這種惡性循環(huán)，更有效地減少跌倒和骨折率。本文將結(jié)合國內(nèi)外研究對兩者概念、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、評估標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)及治療等之間的相關(guān)關(guān)系以及相關(guān)研究進展進行一一綜述。

1 概念

隨著社會人口老齡化的到來，與增齡相關(guān)的肌肉骨骼系統(tǒng)疾病越來越受到關(guān)注。2014年，中國骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識指出[7]骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少，骨質(zhì)量受損及骨強度降低，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松癥已明確定義，而肌少癥的研究起步較晚，且目前尚無統(tǒng)一的定義標(biāo)準(zhǔn)。1989年“肌少癥”由Irwin Rosenberg首次提出，泛指增齡性的肌量減少和肌力下降，隨著對肌少癥認(rèn)識的演變，歐洲肌少癥工作組、亞洲肌少癥工作組、國際肌少癥工作組相繼進行定義，2011年國際肌少癥工作組[8]將其定義為“與增齡相關(guān)的進行性、全身肌量減少和/或肌強度下降或肌肉生理功能減退”。有學(xué)者指出，肌少癥和骨質(zhì)疏松癥是年齡相關(guān)的肌肉和骨骼數(shù)量和質(zhì)量的下降，具有相同的病理生理基礎(chǔ)，對老年人的健康具有相同不良影響。最近，專家建議給肌少癥和骨質(zhì)疏松癥一個更具包含性的命名，比如“運動障礙綜合征”，它集發(fā)病機理于一體，且可將這兩種疾病作為一種疾病來治療[9]。Binkley等[10]在2009年提出“肌少-骨量減少癥”、“肌少-骨質(zhì)疏松癥”的概念，前者指骨量減少且伴肌肉質(zhì)量和/或功能低下，后者指存在骨質(zhì)疏松癥的臨床或骨密度診斷且伴肌肉質(zhì)量和/或功能低下。這一概念可期望有助于鑒別骨折高危人群，從而合理應(yīng)用非藥物治療以及藥物治療，最終增強骨骼和肌肉功能，降低不良事件發(fā)生的風(fēng)險。

2 發(fā)病機制

肌少癥與骨質(zhì)疏松癥相互影響、緊密關(guān)聯(lián)的機制比較復(fù)雜，包括肌肉收縮力學(xué)負(fù)荷對骨骼機械力的影響，以及肌肉與骨骼間復(fù)雜精密內(nèi)分泌調(diào)控的生物學(xué)機制[11-13]。

力學(xué)調(diào)控系統(tǒng)假說描述了肌肉收縮作用直接對骨骼提供了一個機械刺激，促進了骨生成[14]。在老年人群中，肌肉萎縮的地方不再能對骨骼形成有效的機械刺激，因而激活“停止使用模式”，導(dǎo)致了骨小梁生物力學(xué)能力的丟失，據(jù)Fielding等[8]表示，50歲后骨量大約以0.6 kg每10年的速度減少。在60歲之后，在骨內(nèi)膜骨吸收增加，骨膜附件薄弱導(dǎo)致皮質(zhì)萎縮，導(dǎo)致對垂直、扭轉(zhuǎn)、彎曲的抵抗力降低。與此同時，骨小梁高代謝轉(zhuǎn)換會導(dǎo)致水平骨小梁吸收和垂直骨小梁稀疏[15]。如此重要的骨量損失改變了肌肉的生物力學(xué)特性，導(dǎo)致肌肉形態(tài)和功能變化。

肌肉與骨骼均具有內(nèi)分泌功能，受多種因子共同調(diào)控，關(guān)系密切。如一些內(nèi)分泌激素(生長激素、胰島素樣生長因子-1、糖皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素等)、生長因子(胰島素樣生長因子-1、成纖維細(xì)胞生長因子-2、肌肉生成抑制素等)、細(xì)胞外基質(zhì)分子(酸性分泌蛋白、金屬蛋白酶-2等)、炎癥細(xì)胞因子(白介素-6、白介素-7等)、維生素 D等[16]，其中肌肉生成抑制素、白介素-6、白介素-7對骨骼肌肉系統(tǒng)的分解發(fā)揮著重要作用，其余因子對骨骼肌肉的合成發(fā)揮著重要影響。

此外，有研究指出，肌纖維大小和數(shù)目的減少，尤其是Ⅱ型纖維的優(yōu)先丟失與增齡相關(guān)的肌肉萎縮相關(guān)，且骨質(zhì)疏松患者Ⅱ型肌纖維萎縮優(yōu)先發(fā)生并廣泛存在，與骨量丟失的程度成正比[17]。Ⅱ型纖維的丟失顯著影響肌肉含量及強度，引起機體平衡能力減弱、步速減慢、身體搖擺性增加，從而增加跌倒風(fēng)險。研究同時表明GH/IGF-1/PI3K/Akt信號通路也參與了骨質(zhì)疏松性相關(guān)肌肉減少癥的發(fā)生[17]。

由此可見，肌肉與骨骼受許多共同因素調(diào)控，最終導(dǎo)致老年人肌少癥與骨質(zhì)疏松癥患病率顯著增加，且常常共同存在。

3 臨床表現(xiàn)及評估標(biāo)準(zhǔn)

3.1 肌少癥

肌少癥缺乏特異的臨床變現(xiàn)，患者可表現(xiàn)為：活動能力下降，日常動作(如行走、坐立等)完成困難，甚至導(dǎo)致平衡障礙、易跌倒等；肌肉數(shù)量減少，易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥或骨折；肌肉功能減退，活動及握力明顯下降。肌少癥的診斷有賴于對肌肉質(zhì)量、力量和體力活動能力的綜合評估[18]。通常，可采用雙能X線掃描法(DXA)(臨床常用)[19]、計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、生物電阻抗法(BIA)測定人體成分來評估肌肉質(zhì)量，以此了解肌肉數(shù)量的多少。通過握力測量(最簡單有效)[20]、膝彎曲/伸直試驗等評估肌肉力量，以此測量力量的大小。簡易體能狀況量表(SPPB)(如測定日常步速、觀察平衡能力及坐起站立的時間)來評估體力活動能力。亞洲肌少癥工作組、歐洲肌少癥工作組、國際肌少癥工作組對“肌少癥”的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不一致。目前亞洲肌少癥工作組推薦的各指標(biāo)診斷截點[18]：肌肉質(zhì)量以ASMI(四肢帶肌的質(zhì)量kg/身高2m2)為指標(biāo)，用DXA法測定的男性女性的截值分別為7.0 kg/m2，5.4 kg/m2，用BIA法測定的男性女性的截值分別為7.0 kg/m2，5.7 kg/m2。肌肉力量以握力為指標(biāo)，男性女性截值分別為26 kg，18 kg。體力活動能力以日常步速為指標(biāo)，截值為0.8 m/s。當(dāng)我們通過相應(yīng)測量所得的數(shù)值低于以上數(shù)值時考慮肌肉減少癥。

3.2 骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)主要有周身疼痛、身高降低、駝背、脆性骨折及呼吸系統(tǒng)受影響等。世界衛(wèi)生組織(WHO) 發(fā)布的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)基于DXA的測定: 絕經(jīng)后女性和50歲以上男性，骨密度值低于同性別、同種族健康成人骨峰值<1個標(biāo)準(zhǔn)差屬正常；1～2.5個標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下(骨量減少)；≥2.5個標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松；骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)同時伴有一處或多處骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。張智海等[7]在2014年中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識指出由于黃種人峰值骨量低于白種人等原因，中國老年學(xué)學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會(OCCGS) 推薦使用低于峰值骨量≥2個標(biāo)準(zhǔn)差，或者骨量丟失≥25%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，國際臨床骨密度學(xué)會(ISCD)[21]及美國放射學(xué)院(ACR)[22]，建議腰椎QCT骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨密度絕對值≥120 mg/cm3屬正常，介于80～120 mg/cm3為骨量減少，骨密度絕對值≤80 mg/cm3為骨質(zhì)疏松。

3.3 肌少-骨量減少癥、肌少-骨質(zhì)疏松癥

目前國內(nèi)外大量研究表明肌少癥與骨量減少、骨質(zhì)疏松存在相關(guān)性。Pereira等[23]通過研究顯示與正常人比，肌少癥患者股骨頸骨密度顯著下降，髖部及股骨頸骨量顯著減少，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Verschueren 等[24]對679例來自英國曼徹斯特和比利時魯汶的40～79歲受試者進行的一項橫斷面研究，表明肌少癥患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險較無肌少癥者增加2倍(OR=3.0；95%CI=1.6～5.8)。李喜鳳等[25]對562例重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院老年患者研究表明骨質(zhì)疏松與骨骼肌減少存在性別差異，老年男性骨骼肌減少與骨質(zhì)疏松存在明顯的相關(guān)性(P=0.002，OR=2.168)，而老年女性二者無明顯相關(guān)性。Go等[26]對年齡和體重指數(shù)進行了校正后，使用Logistic回歸分析結(jié)果顯示骨量減少或骨質(zhì)疏松癥患者肌少癥風(fēng)險顯著增加，比值比和95%可信區(qū)間分別是2.06 (1.07～3.96)、3.49 (1.52～8.02)。由上可見，肌少癥與骨量減少、骨質(zhì)疏松彼此息息相關(guān)，這兩種疾病往往同時存在，在2009年，Binkley等[10]提出了“肌少-骨量減少癥”、“肌少-骨質(zhì)疏松癥”的概念，前者是指骨量減少(T值<-1SD)且合并肌肉質(zhì)量和/或功能低下，后者指存在骨質(zhì)疏松癥的臨床或骨密度診斷(T值<-2.5SD)且合并肌肉質(zhì)量和/或功能低下。由于種族等差異，國內(nèi)外對肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，因此對“肌少-骨量減少癥”、“肌少-骨質(zhì)疏松癥”的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不一致。Wang等[27]和Buehring等[28]在進行“肌少-骨質(zhì)疏松癥”相關(guān)的研究時采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)便是滿足T值<-2.5SD同時分別滿足亞洲、歐洲肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4 干預(yù)及治療措施

骨骼和肌肉是緊密聯(lián)系的，肌少癥和骨質(zhì)疏松癥之間通常存在許多共同危險因素及發(fā)病機制。比如隨增齡激素(生長激素、性激素、維生素D等)、維生素D受體水平及活性、運動量等下降，營養(yǎng)狀態(tài)差，使得肌量、肌力、骨量下降，導(dǎo)致軀體平衡力、骨支撐力降低，增加跌倒、骨折、殘疾甚至死亡風(fēng)險。因此對其進行運動干預(yù)、營養(yǎng)指導(dǎo)、藥物治療，有助于延緩肌少癥、骨質(zhì)疏松癥的進展，改善不良預(yù)后。

運動可以提高骨量、肌量和肌力，改善肌肉控制、平衡及協(xié)調(diào)，降低跌倒甚至骨折風(fēng)險，有助于防治肌少癥及骨質(zhì)疏松癥[29-30]。運動的方式有很多種，如有氧鍛煉、阻力和力量鍛煉、全身振動鍛煉、多模式鍛煉等，老年人運動方式的選擇需要因人而異，運動前做好全面的評估，采用主動運動和被動活動，肌肉訓(xùn)練與康復(fù)相結(jié)合的手段，達到增加肌量和肌力，改善運動能力和平衡能力，進而減少骨折的目的。

適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)補充、蛋白質(zhì)和能量供給平衡作為多模式治療方案的一部分有助于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)肌少癥[31]，富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食有助于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松[32]。由于年長者代謝效率下降，因此蛋白質(zhì)的合成需要較年輕人更高的蛋白質(zhì)攝入量，目前推薦總蛋白攝入量應(yīng)為1～1.5 g/(kg·d)，且可在飲食中加入營養(yǎng)均衡且富含亮氨酸的必需氨基酸混合物，以促進蛋白質(zhì)合成[31]。鈣攝入可減緩骨的丟失改善骨礦化，我國老年人平均每日應(yīng)補充的元素鈣量為500～600 mg，存在骨質(zhì)疏松時，絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1 000 mg[32]。此外，應(yīng)使用足以提高VitD水平至超過100 nmol/L的VitD補充劑量作為輔助治療[31]。

目前，用于骨質(zhì)疏松癥的抗骨松藥物機制或以抑制骨吸收為主，或以促進骨形成為主，也存在一些多重機制的藥物，以提高骨量和骨質(zhì)量，最終降低骨折風(fēng)險。主要包括雙膦酸鹽類、降鈣素類、雌激素類、甲狀旁腺激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類、活性維生素D及其類似物、鍶鹽、植物雌激素等[32]。此外，也已有多種藥物被證實可以延緩肌少癥進展、改善肌肉功能，包括[33-35]活性維生素D、睪酮、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等等，尚有一些藥物仍在研究中。肌肉、骨骼由許多共同因素調(diào)控，因此，針對其共同的發(fā)病機制，把骨骼、肌肉作為一個整體，研制出相應(yīng)的干預(yù)及治療性藥物是未來發(fā)展的方向。

5 小結(jié)

從基礎(chǔ)科學(xué)到臨床醫(yī)學(xué)，骨質(zhì)疏松和肌少癥有許多共同之處。作為一個單獨的實體，骨骼和肌肉被稱為“骨骼肌肉單位”，即完整功能部件的組件不能單獨分析。因此，老年病人的治療必須同時包含骨質(zhì)疏松癥和肌少癥的診治，盡管目前國內(nèi)外研究已經(jīng)取得了巨大的進展，證實了兩者擁有某些共同的發(fā)病機制，那么針對這些共同發(fā)病機制研究出有效的治療藥物將是未來主要面臨的挑戰(zhàn)。