郝飛 宋志強(qiáng)

400038重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院皮膚科

·專家筆談·

提高對(duì)玫瑰痤瘡的認(rèn)識(shí)水平

郝飛 宋志強(qiáng)

400038重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院皮膚科

玫瑰痤瘡（rosacea）是一種主要發(fā)生于面中部的慢性炎癥性皮膚病。臨床表現(xiàn)為面中部陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑、丘疹、膿皰等，少數(shù)患者可發(fā)展成鼻贅。因病因不明、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病程遷延以及有效的治療手段有限，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1］。本病主要見于膚色較淺的人群。由于種種原因，我國特別是在部分教科書及專著中對(duì)本病的描述還停留在傳統(tǒng)的“酒渣鼻”的概念，造成臨床誤診或漏診現(xiàn)象較為普遍，處置也不合理。提高對(duì)玫瑰痤瘡的認(rèn)識(shí)水平十分必要。

一、準(zhǔn)確把握玫瑰痤瘡的定義

玫瑰痤瘡被認(rèn)為是一個(gè)綜合征或譜性疾病，基本類型包括紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、鼻贅型和眼型。傳統(tǒng)概念的酒渣鼻可能僅覆蓋肥大增生型這一部分，所以通常將玫瑰痤瘡等同于酒渣鼻的概念是欠準(zhǔn)確的［2］。

玫瑰痤瘡的概念還需與發(fā)生在面部的其他疾病或狀況區(qū)別開來，特別是糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）依賴性皮炎和敏感皮膚。激素依賴性皮炎和玫瑰痤瘡特別是丘疹膿皰型在癥狀上很相似，而外用激素又是玫瑰痤瘡重要的誘發(fā)因素之一。國內(nèi)臨床上常將外用激素后面部出現(xiàn)的紅斑、丘疹、膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張歸于激素依賴性皮炎，這是不準(zhǔn)確的，因?yàn)楹芏嗷颊卟⒎菍?duì)外用激素存在依賴性，更多的是激素誘導(dǎo)的玫瑰痤瘡［3］。敏感皮膚在臨床上也常用于本病的描述，顯然也不合適，這是許多疾病或皮膚亞健康導(dǎo)致的一種狀況［4］。

二、深入理解玫瑰痤瘡的原因及發(fā)病機(jī)制

玫瑰痤瘡可能是在一定遺傳背景基礎(chǔ)上，由多種因素誘發(fā)的以免疫異常激活和血管異常為主導(dǎo)的慢性炎癥性疾病。病因不明，不同個(gè)體存在不同病因，不同類型的玫瑰痤瘡病因也存在較大差異。

先天免疫和獲得性免疫異常激活及神經(jīng)血管調(diào)節(jié)失衡是玫瑰痤瘡發(fā)病的基礎(chǔ)。最令人信服的病理生理環(huán)節(jié)是抗菌肽的異常表達(dá)、蛋白酶活性增加、神經(jīng)肽的大量產(chǎn)生及瞬時(shí)受體電位通道（transient receptor potential channels）激活等，但至今為止沒有一種機(jī)制可完全解釋全部類型的發(fā)病。白細(xì)胞介素37（IL-37）和絲氨酸蛋白酶激肽釋放相關(guān)酶5表達(dá)增加被認(rèn)為是玫瑰痤瘡先天免疫激活的重要證據(jù)。Toll樣受體2可以增強(qiáng)絲氨酸蛋白酶激肽釋放相關(guān)酶5表達(dá)，也是連接神經(jīng)刺激與天然免疫的重要成分。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是玫瑰痤瘡發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)之一，幾乎所有的觸發(fā)因素均可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放IL-37，促進(jìn)炎癥因子趨化、血管生成及細(xì)胞外基質(zhì)成分改變。盡管先天免疫是炎癥形成的重要機(jī)制，但獲得性免疫也可起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，天然免疫和獲得性免疫在這個(gè)4型中均顯著上調(diào)，但獲得性免疫相關(guān)表達(dá)基因上調(diào)在丘疹膿皰型和鼻贅型更為顯著［5］。

微生物在發(fā)病中的作用一直有爭議。包括幽門螺桿菌、毛囊蠕形螨、寄生在蠕形螨體內(nèi)的芽孢桿菌、痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌等均可能參與本病的發(fā)生，其中蠕形螨最受關(guān)注，特別是與丘疹膿皰型關(guān)系密切。反射共聚焦顯微鏡研究證實(shí)，在患者毛囊皮脂腺中蠕形螨密度顯著增加，且丘疹膿皰型顯著高于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型［6］?；蛐酒芯坎⒉荒茏C明蠕形螨在紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張形成的早期階段參與發(fā)病，提示蠕形螨定植是疾病的繼發(fā)因素?？蓮娜湫悟w內(nèi)及患者瞼緣炎皮損中分離獲得一種芽孢桿菌的蛋白成分，此蛋白可激活中性粒細(xì)胞等多種途徑，參與炎癥反應(yīng)，患者血中對(duì)芽孢桿菌蛋白抗體水平與蠕形螨密度及異常皮脂產(chǎn)物密切相關(guān)［7-8］。皮膚外細(xì)菌如小腸細(xì)菌過度繁殖可通過產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子特別是腫瘤壞死因子α，誘發(fā)或加重玫瑰痤瘡，特別是丘疹膿皰型［9］。

玫瑰痤瘡的慢性化過程是一個(gè)特征性表現(xiàn)，其形成的原因包括遺傳、誘發(fā)因素持續(xù)存在以及持續(xù)的炎癥細(xì)胞浸潤、炎癥介質(zhì)和血管活性物質(zhì)釋放等反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。高水平的炎癥介質(zhì)見于丘疹膿皰型，而蠕形螨密度增加也見于丘疹膿皰型，提示寄生螨誘發(fā)的模式識(shí)別受體激活可誘發(fā)加重炎癥，是丘疹膿皰型形成的基礎(chǔ)。贅生物形成的機(jī)制并不十分清楚，持續(xù)的慢性炎癥可誘發(fā)結(jié)締組織沉積是發(fā)病的重要基礎(chǔ)，而肥大細(xì)胞在疾病的慢性化進(jìn)程及贅生物形成中發(fā)揮重要的作用［10］。正確認(rèn)識(shí)本病的發(fā)病機(jī)制，對(duì)臨床開展針對(duì)性治療十分重要。

三、提升對(duì)玫瑰痤瘡臨床特征及診斷線索的認(rèn)識(shí)

面中部血管功能異常是玫瑰痤瘡基本的病理生理，所引發(fā)的潮紅或持久性紅斑是臨床的基本特征。玫瑰痤瘡最早期且常見的表現(xiàn)是潮紅。對(duì)于一個(gè)健康人，出現(xiàn)面部潮紅是否診斷玫瑰痤瘡是有爭議的。如果潮紅隨時(shí)間的推移發(fā)作頻率增加，紅斑消退需要的時(shí)間越來越長，最后成為持久性紅斑，應(yīng)屬于玫瑰痤瘡的特征。這種潮紅有別于臉紅，后者更加均勻地分布于面中部、面頰周圍以及耳后，表現(xiàn)為略帶桃色的淡紅斑，容易消退，其發(fā)生與炎癥無關(guān)［10］。而玫瑰痤瘡的“潮紅”主要見于面頰、鼻及口周突出部位，不會(huì)彌漫分布。

面部紅斑是4種類型玫瑰痤瘡最常見的臨床特征和診斷線索，需具備陣發(fā)性加重、持久性和發(fā)生在面中部（面頰、鼻或口周突出部位）3個(gè)特征。有學(xué)者認(rèn)為，只有出現(xiàn)了面部持久性紅斑才能診斷為玫瑰痤瘡。玫瑰痤瘡的面部紅斑存在3種情況：玫瑰痤瘡本身特有的持久性紅斑，伴隨丘疹膿皰的皮損周圍紅斑及發(fā)生紅斑的炎癥反應(yīng)（“erythematous”inflammatory origins）。后兩者可與玫瑰痤瘡并存，但也可見于其他炎癥疾病，如丘疹膿皰周圍紅斑可以見于痤瘡，炎癥性紅斑源于面部本來存在的疾病如脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎、紅斑狼瘡等［11］。

玫瑰痤瘡存在多種變異型。這些變異型包括肉芽腫型、激素誘導(dǎo)型、面部膿皮病（暴發(fā)性酒渣鼻）、肉芽腫性腔口周圍皮炎（主要見于兒童）等。近年來相繼報(bào)道的特殊類型，如特發(fā)性面部無菌性肉芽腫，反映本病臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性及多樣性［12］。更重要的是，越來越多的研究提示，本病容易合并高血壓、代謝性疾病、心血管性疾病、胃食管反流性疾病、帕金森病等，反映其是一種系統(tǒng)性疾?。?3］。

玫瑰痤瘡主要依靠臨床特征診斷，而每一個(gè)臨床特征與很多其他疾病表現(xiàn)重疊，需一一排除。如陣發(fā)性潮紅需排除類癌綜合征、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、生理性皮膚潮紅、圍絕經(jīng)期綜合征及源于甲狀腺、胰腺及腎細(xì)胞腫瘤的髓樣癌等；面中部紅斑需與面部光損害、紅斑狼瘡、脂溢性皮炎、面部銀屑病、毛周角化癥等鑒別；丘疹膿皰需與尋常痤瘡、毛囊炎及口周皮炎等鑒別；鼻贅需與非黑素細(xì)胞腫瘤、鼻硬結(jié)病、結(jié)節(jié)病、淋巴瘤等鑒別［14］。

四、重視玫瑰痤瘡治療方法的更新

目前認(rèn)為，玫瑰痤瘡難治和易復(fù)發(fā)。避免誘發(fā)或加重因素，選擇針對(duì)疾病病理生理的靶向治療是行之有效的方法。本病需采用個(gè)體化的慢病管理模式，針對(duì)不同人群、不同型別及不同皮損選擇不同的處理方法。玫瑰痤瘡?fù)ǔo自愈傾向，避免各種誘發(fā)因素并重視維持治療是提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。

系統(tǒng)藥物治療的模式發(fā)生改變?？诜幬锇ㄋ沫h(huán)素類、甲硝唑、異維A酸等。近年來將口服多西環(huán)素從抗菌劑量減少至亞抗菌劑量（40 mg/d），可獲得類似的效果，在顯著減輕藥物不良反應(yīng)的同時(shí)，對(duì)皮膚、腸道、生殖道菌群也無顯著影響［15］。多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究證實(shí)，亞抗菌劑量多西環(huán)素可有效減輕炎癥性損害，顯著降低角質(zhì)層中抗菌肽表達(dá)及蛋白酶活性［16］。亞劑量多西環(huán)素對(duì)丘疹膿皰型療效顯著，對(duì)紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型也有一定的效果。

1980年代已注意到異維A酸治療玫瑰痤瘡有一定的效果。Sbidian等［17］多中心隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，口服0.22～ 0.26 mg/kg（平均0.24 mg/kg）治療4個(gè)月后，異維A酸組皮損清除率高達(dá)90%，而安慰劑組僅為10.4%，但對(duì)紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張兩組無明顯差別。

近年來驅(qū)除蠕形螨療法重新受到重視。外用抗蠕形螨的藥物，包括5%撲滅司林，10%克羅米通和1%伊維菌素等。伊維菌素不僅有抗寄生蟲作用，且有廣泛的抗炎作用，包括抑制絲裂原活化蛋白激酶等炎癥通路的磷酸化、抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)位等，有代替外用甲硝唑制劑的趨勢［16］。口服伊維菌素治療玫瑰痤瘡值得關(guān)注。

糾正血管性異常是玫瑰痤瘡治療棘手的問題。近年來關(guān)注到，β腎上腺素受體阻滯劑是一類有效治療藥物。傳統(tǒng)的β受體阻滯劑如普萘洛爾雖治療有效，但對(duì)血壓正常的患者可能會(huì)誘發(fā)低血壓和心動(dòng)過緩等風(fēng)險(xiǎn)?？ňS地洛是一種非選擇性α和β腎上腺素受體阻滯劑，其抑制β受體效應(yīng)為普萘洛爾的3倍，同時(shí)兼有抗氧化和抗炎作用，在治療抵抗的紅斑和自發(fā)性潮紅患者中獲得成功［14］。外用藥物溴莫尼定是α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其0.5%凝膠劑型已被FDA批準(zhǔn)用于治療玫瑰痤瘡。本品可有效減輕紅斑，1%～3%患者可能出現(xiàn)紅斑、瘙癢、潮紅、灼熱等局部不良反應(yīng)，通常出現(xiàn)在治療的早期階段，且呈一過性［18］。血管性激光或強(qiáng)脈沖激光（IPL）雖缺乏嚴(yán)格的對(duì)照研究，但臨床經(jīng)驗(yàn)證明是有效的，通常染料激光優(yōu)于Nd：YAG和IPL，但總體療效依賴于治療師的經(jīng)驗(yàn)和治療參數(shù)的選擇等［15］。玫瑰痤瘡?fù)瑯哟嬖谄つw屏障障礙，治療中注意保護(hù)并修復(fù)皮膚屏障也很重要。

五、關(guān)注玫瑰痤瘡尚未解決的問題

玫瑰痤瘡有很多問題亟待解決。有關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究還有許多工作要做，如明確我國玫瑰痤瘡的發(fā)病情況，特別是不同地域及不同民族的發(fā)病率及誘發(fā)因素，并開展易患基因的研究；闡明玫瑰痤瘡前期（pre-rosacea）是否存在及表現(xiàn)特征，發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡早期階段發(fā)病的關(guān)鍵分子及機(jī)制；深入研究蠕形螨、微生態(tài)及腸道-皮膚軸（gut-skin axis）在發(fā)病中的作用，探討神經(jīng)炎癥與免疫激活等相互作用機(jī)制，明確纖維化及肉芽腫性增生發(fā)生的基礎(chǔ)；鑒定發(fā)病中的關(guān)鍵靶位并開發(fā)新的治療藥物如針對(duì)瞬時(shí)受體電位通道激活途徑的治療，客觀評(píng)價(jià)各種治療特別是聯(lián)合靶向治療的價(jià)值等等。

總之，玫瑰痤瘡在我國十分常見，需更新觀點(diǎn)，加強(qiáng)基礎(chǔ)及臨床研究，全面提升疾病的防治水平。本期發(fā)表了《中國玫瑰痤瘡診療專家共識(shí)（2016）》，盡管并非十分完善，但對(duì)提高我國玫瑰痤瘡的臨床水平將發(fā)揮重要的作用［19］。

［1］Li J,Li M,Chen Q,et al.Quality of life among patients with rosacea:an investigation of patients in China using two structured questionnaires［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2016,30（10）:e98-e99.DOI:10.1111/jdv.13341.

［2］Wilkin J,Dahl M,Detmar M,et al.Standard classification of rosacea:report of the national rosacea society expert com-mittee on the classification and staging of rosacea［J］.J Am Acad Dermatol,2002,46（4）:584-587.DOI:10.1067/mjd.2002.120625.

［3］郝飛,宋志強(qiáng),鐘華.激素依賴性皮炎:如何界定?［J］.中華皮膚科雜志,2013,46（7）:528-529.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2013.07.025.

［4］Misery L,Loser K,St?nder S.Sensitive skin［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2016,30（Suppl 1）:2-8.DOI:10.1111/jdv.13532.

［5］Holmes AD,Steinhoff M.Integrative concepts of rosacea pathophysiology,clinical presentation and new therapeutics［J/OL］.Exp Dermatol,2016.Version of record online Oct 9,2016.DOI:10.1111/exd.13143.

［6］Turgut EA,Gurel MS,Koku AAE,et al.Demodex mites in acne rosacea:reflectance confocal microscopic study［J/OL］.Australas J Dermatol,2016.Version of record online Mar 9,2016.DOI:10.1111/ajd.12452.

［7］Murillo N,Aubert J,Raoult D.Microbiota of Demodex mites from rosacea patients and controls［J］.Microb Pathog,2014,71-72:37-40.DOI:10.1016/j.micpath.2014.04.002.

［8］McMahon F,Banville N,Bergin DA,et al.Activation of neutrophils via IP3 pathway following exposure to demodexassociated bacterial proteins［J］.Inflammation,2016,39（1）:425-433.DOI:10.1007/s10753-015-0264-4.

［9］Drago F,De Col E,Agnoletti AF,et al.The role of small intestinal bacterial overgrowth in rosacea:a 3-year follow-up［J］.J Am Acad Dermatol,2016,75（3）:e113-115.DOI:10.1016/j.jaad.2016.01.059.

［10］Ikizoglu G.Red face revisited:Flushing［J］.Clin Dermatol,2014,32（6）:800-808.DOI:10.1016/j.clindermatol.2014.02.019.

［11］Steinhoff M,Schmelz M,Schauber J.Facial erythema of rosaceaaetiology,different pathophysiologies and treatment options［J］.Acta Derm Venereol,2016,96（5）:579-586.DOI:10.2340/00015555-2335.

［12］Zitelli KB,Sheil AT,Fleck R,et al.Idiopathic facial aseptic granuloma:review of an evolving clinical entity［J］.Pediatr Dermatol,2015,32（4）:e136-139.DOI:10.1111/pde.12571.

［13］Rainer BM,Fischer AH,Luz FdSD,et al.Rosacea is associated with chronic systemic diseases in a skin severity-dependent manner:results of a case-control study［J］.J Am Acad Dermatol,2015,73（4）:604-608.DOI:10.1016/j.jaad.2015.07.009.

［14］Asai Y,Tan J,Baibergenova A,et al.Canadian clinical practice guidelines for rosacea［J］.J Cutan Med Surg,2016,20（5）:432-445.DOI:10.1177/1203475416650427.

［15］Layton A,Thiboutot D.Emerging therapies in rosacea［J］.J Am Acad Dermatol,2013,69（6 Suppl 1）:S57-65.DOI:10.1016/j.jaad.2013.04.041.

［16］Di NA,Holmes AD,Muto Y,et al.Improved clinical outcome and biomarkers in adults with papulopustular rosacea treated with doxycycline modified-release capsules in a randomized trial［J］.J Am Acad Dermatol,2016,74（6）:1086-1092.DOI:10.1016/j.jaad.2016.01.023.

［17］Sbidian E,Vicaut é,Chidiack H,et al.A randomized-controlled trial of oral low-dose isotretinoin for difficult-to-treat papulopustular rosacea［J］.J Invest Dermatol,2016,136（6）:1124-1129.DOI:10.1016/j.jid.2016.01.025.

［18］Holmes AD,Waite KA,Chen MC,et al.Dermatological adverse events associated with topical brimonidine gel 0.33%in subjects with erythema of rosacea:a retrospective review of clinical studies［J］.J Clin Aesthet Dermatol,2015,8（8）:29-35.

［19］中國醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)皮膚美容亞專業(yè)委員會(huì).中國玫瑰痤瘡診療專家共識(shí)（2016）［J］.中華皮膚科雜志,2017,50（3）:156-161.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.03.002.

郝飛，Email：haofei62@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.03.001

2016-07-07）

（本文編輯：顏艷）