王嵐琦 鞠強

200127上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院皮膚科

·綜述·

玫瑰痤瘡發(fā)生的免疫學研究進展

王嵐琦 鞠強

200127上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院皮膚科

玫瑰痤瘡是一種常見的累及面部的慢性炎癥性皮膚病，臨床表現為面中部突出區(qū)短暫紅斑或持續(xù)性紅斑（3個月以上）、丘疹、膿皰及血管擴張，皮疹有明顯散發(fā)于口周傾向。常見的臨床分型為紅斑毛細血管擴張型（erythematotelangiectatic rosacea，ETR），丘疹膿皰型（papulopustular rosacea，PPR），肥大增生型（phymatous rosacea，PhR）和眼型（ocular）［1］。導致玫瑰痤瘡的病因及發(fā)病機制尚未完全明了，內源性因素如遺傳背景、皮膚屏障功能破壞、神經血管失調及免疫失衡等參與疾病的發(fā)生發(fā)展；此外，環(huán)境因素也與玫瑰痤瘡密切相關，已知明確的誘發(fā)因素有紫外線、酒精、辛辣刺激、冷熱、表皮毛囊蠕螨等。在內外因素共同作用下，圍繞皮膚血管發(fā)生免疫及炎癥反應是玫瑰痤瘡發(fā)生的主線［2］。

一、天然免疫

病原體識別受體識別病原體相關分子模式或損傷相關分子模式。Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）是病原體識別受體家族中重要的組成部分，皮膚細胞主要表達TLR2和TLR4，尤其是TLR2被發(fā)現在多種皮膚細胞如角質形成細胞等表面表達［3］，近年來證實TLR在玫瑰痤瘡的發(fā)生中起重要作用。Cathelicidin是一種重要的抗菌肽，它在脊椎動物中高度保守，一些哺乳動物有多種cathelicidin基因，在人類CAMP是僅有編碼cathelicidin的基因，它編碼相對分子質量18 000 hCAP18的前蛋白［4］。通過KLK-5水解作用，無活性的hCAP18轉化為有活性的LL37［5］。LL37的促炎和促血管生成作用［6］均與玫瑰痤瘡發(fā)生相關。TLR和抗菌肽均有雙重作用，一方面抗病原微生物感染保護機體［7］，另一方面其活化后產生的細胞因子、趨化因子及招募的免疫細胞促進機體的炎癥反應［8］。兩種作用的失衡導致疾病的發(fā)生、加重。同時TLR2過度活化促進LL37的表達上調，活性加強，進一步加重免疫失衡，導致玫瑰痤瘡的發(fā)生［9-10］。

1.Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）：玫瑰痤瘡患者皮損處角質形成細胞表面高表達TLR2［11］。臨床常見的玫瑰痤瘡誘發(fā)因素如紫外線、冷熱、酒精、辛辣食物等均可誘發(fā)內質網應激及活化未折疊蛋白反應［12］，內質網應激可通過轉錄因子（ATF4）促進TLR2的表達［13］。另一方面，紫外線將維生素D轉化為其活性形式，上調TLR2 mRNA表達［14］，這可以解釋玫瑰痤瘡好發(fā)于暴露在紫外線下的面部。長期外用糖皮質激素藥膏導致紅斑、毛細血管擴張等類似玫瑰痤瘡的皮疹，這種現象也可能與TLR2的表達相關。有研究提示，糖皮質激素自身或協(xié)同腫瘤壞死因子α（TNF-α）或痤瘡丙酸桿菌能強烈誘導人原代角質形成細胞表面TLR2的表達［15］。表皮毛囊蠕螨的感染密度在玫瑰痤瘡患者皮損中增高，毛囊蠕螨中分離出的奧列倫芽孢桿菌是TLR2強有力的激活物［8］，82.6%的紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡患者血清對奧列倫芽孢桿菌蛋白（相對分子質量62 000、83 000）發(fā)生免疫應答，而正常人僅有26.9%。同時免疫反應呈陽性的患者面部毛囊蠕螨密度高于正常人［16］。

TLR2活化后，促進角質形成細胞分泌細胞因子和趨化因子如TNF-α、白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素8（IL-8）等［8］，IL-8趨化白細胞聚集至皮膚［17］，這與玫瑰痤瘡患者皮損處大量白細胞浸潤的病理特點相吻合；IL-1β和TNF-α促進血管內皮生長因子（VEGF）表達［18］，可解釋玫瑰痤瘡患者的血管高反應性。TLR2還參與NOD樣受體家族蛋白3（NOD-like receptor protein3，NLRP3）炎癥小體的活化［8］，介導IL-1β釋放和后續(xù)的炎癥反應，促進玫瑰痤瘡患者皮疹發(fā)生。TLR2激活后通過維生素D途徑上調表皮絲氨酸蛋白酶（KLK-5）的表達［11］，同時TLR2活化后導致鈣內流，促進鈣依賴性KLK-5釋放［14］。KLK-5參與抗菌肽cathelicidin翻譯后修飾，將無活性的抗菌肽前體轉化為有活性的LL37［5］，參與玫瑰痤瘡發(fā)生。

2.抗微生物肽LL37：抗菌肽主要由皮膚角質形成細胞產生，保護機體對抗多種病原體感染（如細菌、真菌、病毒等）［4］。一方面LL37產生趨化因子誘導白細胞、單個核細胞、T細胞局部聚集［19］，另一方面，LL37通過激活表皮生長因子受體（EGFR），進而活化VEGF，導致血管增生擴張及炎癥介質外滲［20］。因此LL37不僅具有抗菌活性，也兼具“報警”功能，這使得其在皮膚固有免疫中具有重要作用［21］。

研究發(fā)現，LL37在玫瑰痤瘡患者皮損處不僅大量表達，而且呈現出更大分子量模式，表面增強激光解吸電離飛行時間質譜檢查顯示，玫瑰痤瘡患者皮損處LL37在3 000～3 500 M/Z、4 500 M/Z處均出現特異性肽段峰值，而正常人皮膚在此區(qū)段則無顯示［11］。LL37多肽皮下注入BALB/c小鼠可誘導出類似玫瑰痤瘡的皮損和病理變化，如毛細血管擴張、紅斑及炎癥。但是在CAMP基因敲除的小鼠中并不能再誘導出皮膚炎癥［11］。

人角質形成細胞中LL37的過度表達與維生素D途徑［22］、內質網應激［23］、TLR2活化等多種信號通路相關［9-10］?？咕腸athelicidin基因CAMP啟動子區(qū)存在維生素D反應原件（vitamin D responsive element，VDRE），活性維生素D與受體結合后“打開”CAMP啟動子區(qū)VDRE，促進cathelicidin的表達［22］。紫外線照射活化維生素D通路進一步增加cathelicidin的表達，或許是玫瑰痤瘡好發(fā)面部的原因［14］。除此之外，玫瑰痤瘡的多種誘發(fā)因素均可引起內質網應激，通過下游NF-kB-C/EBPα信號通路上調抗菌肽cathelicidin的表達［23］。TLR2活化后通過下游MyD88-ASK1激活絲裂原活化蛋白激酶p38也促進LL37的表達［9-10］。

因此，天然免疫在玫瑰痤瘡發(fā)病中起到關鍵作用，在外界環(huán)境因素刺激下，表皮角質形成細胞中KLK-5表達及活性上調，促進具有生物活性LL37的產生，同時TLR2的活化進一步放大了該過程。

二、獲得性免疫

1.T細胞：組織病理研究顯示，玫瑰痤瘡患者皮損處T細胞浸潤，以CD4+T細胞為主［24-25］，在疾病的不同階段細胞浸潤數量不同，丘疹膿皰型患者皮損中CD4+T細胞比例高于紅斑毛細血管擴張型和肥大增生型。轉錄組研究顯示，玫瑰痤瘡患者皮損中Th1細胞和Th17細胞相關轉錄因子及細胞因子基因轉錄上調，Th1相關轉錄因子STAT1及細胞因子IFNG、細胞受體IL12R1、CCR5與Th17相關細胞因子IL-22、趨化因子CCL20、細胞受體CD8A mRNA水平明顯上升（PPR＞PhR＞ETR）。免疫組化結果與之相符。趨化因子CCR5、CCL20可以吸引更多的Th1、Th17細胞聚集在皮損處。IL-17A作為Th17重要的細胞因子，在玫瑰痤瘡患者皮損處高表達，強有力地刺激LL37的產生［26］，同時通過VEGF促血管生成［27］。

轉錄組和免疫組化研究并沒有發(fā)現Th2和調節(jié)性T細胞（Treg）相關細胞因子及細胞受體上調［25］。這是否說明玫瑰痤瘡中參與炎癥反應的主要是Th1和Th17細胞，還需要進一步研究驗證。

2.B細胞/漿細胞：轉錄組研究顯示，在丘疹膿皰型和肥大增生型患者皮損處B細胞相關基因CD20、PAX5、CD24基因有所上升。CD20免疫組化染色僅在紅斑毛細血管擴張中可見，但同正常對照相比并無統(tǒng)計學意義。而表達于漿細胞表面的CD79+在紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型和肥大增生型患者中均有表達，在肥大增生型中呈強陽性染色，這與轉錄組學中高達170倍增加的免疫球蛋白輕/重鏈表達一致［25］。但可以產生抗體的漿細胞在玫瑰痤瘡發(fā)病中究竟起到何作用還有待進一步研究。

值得注意的是，CD4+T細胞、B細胞、漿細胞僅在丘疹膿皰型和肥大增生型中高表達，這是否提示這兩型玫瑰痤瘡的發(fā)病過程中獲得性免疫不可或缺，還需要進一步研究明確。

三、結語

綜上所述，免疫（包括天然免疫與獲得性免疫）在玫瑰痤瘡的發(fā)生機制中起重要作用。玫瑰痤瘡患者對環(huán)境刺激敏感，多種誘發(fā)因素（如紫外線、冷熱、酒精等）可能通過維生素D途徑或激活內質網應激誘導抗菌肽cathelicidin的表達，上調KLK5的表達和酶活性，促進具有生物學活性LL37的產生。TLR2信號通路可協(xié)同促進這一過程。LL37一方面通過EGFR促血管生成，另一方面通過趨化炎癥細胞產生促炎作用。這兩種作用共同導致皮膚出現紅斑、毛細血管擴張、丘疹、膿皰等表現。天然免疫的激活導致后續(xù)獲得性免疫活化，Th1/Th17途徑參與其中，而漿細胞是否參與疾病的發(fā)生還需要進一步深入研究。這一過程不是單向的，而是形成了免疫環(huán)路，炎癥反應不斷放大，最終導致玫瑰痤瘡的發(fā)生發(fā)展。

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鞠強，Email：qiangju401@sina.com

國家自然科學基金（81472894、81502718）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.03.018

2016-12-14）

（本文編輯：顏艷）