徐靜，李霄，王斌，匡海學(xué)，王秋紅

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006)

綜 述

中西醫(yī)對阿霉素腎病模型的研究進(jìn)展

徐靜1，李霄1，王斌1，匡海學(xué)1，王秋紅2*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006)

腎小球疾病是泌尿系統(tǒng)較為常見的疾病，是指以腎小球損害為主的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。在實驗研究過程中，阿霉素腎病模型能代替腎小球疾病的病理及生理的改變。中西醫(yī)治療阿霉素腎病通過抑制免疫反應(yīng)、減輕炎癥損傷、延緩腎纖維化、保護(hù)足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞等機(jī)制，改善其臨床表癥?，F(xiàn)將中西醫(yī)治療阿霉素腎病的藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床用藥提供科學(xué)理論依據(jù)。

腎小球；阿霉素腎??；足細(xì)胞；生長因子;綜述

腎小球疾病是指以腎小球損害為主的變態(tài)反應(yīng)性炎癥，是泌尿系統(tǒng)較為常見的疾病。其臨床表現(xiàn)為蛋白含量降低，腎小球濾過功能下降，血脂含量升高等腎病綜合征。阿霉素腎病模型病理及生理改變類似于人類的微小病變型腎病，且模型制備簡單方便，所以研究中常用阿霉素腎病模型復(fù)制腎小球疾病[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎小球疾病形成的因素主要有血流動力學(xué)改變、炎性介質(zhì)、生長因子、腎小球過濾障礙、足細(xì)胞損傷等[2]。中西醫(yī)治療阿霉素腎病通過抑制免疫反應(yīng)、減輕炎癥損傷、延緩腎纖維化、保護(hù)足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞等機(jī)制，改善其臨床表癥，為臨床用藥提供科學(xué)理論依據(jù)。

1 西藥研究

西醫(yī)治療腎小球腎炎常依照常規(guī)檢查指標(biāo)的異常，針對其癥狀給予藥物治療。比如尿蛋白多常用ACEI、ARB治療，水腫則用利尿劑治療，不同的癥狀需要不同的藥物治療。

1.1 組蛋白去乙?；敢种苿?/p>

丙戊酸鈉是典型的組蛋白去乙?；?HDACs)抑制劑，具有良好的抗炎癥及抗纖維化作用。戴芹等[3]研究發(fā)現(xiàn),VPA可以改善阿霉素大鼠低蛋白、高血脂等腎病綜合征，同時下調(diào)纖維細(xì)胞活化標(biāo)志蛋白α-SMA，腎臟組織中的ColⅠ、ColⅢ和α-SMA mRNA 的表達(dá)也顯著降低。

1.2 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

王軍建等[4]研究發(fā)現(xiàn),培哚普利可以減少尿中蛋白的排泄，上調(diào)阿霉素大鼠腎臟Nephrin的表達(dá)，抑制TGF-β1的表達(dá)，減輕腎臟足細(xì)胞損害。楊沿浪等[5]研究血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑貝那普利和螺內(nèi)酯聯(lián)合應(yīng)用對阿霉素大鼠腎小管的保護(hù)作用，通過觀察尿蛋白、尿RBP、血壓、轉(zhuǎn)化生長因子-β等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用比單用任何一個作用效果都要明顯。卡托普利可降低阿霉素腎病大鼠慢性腎功能衰竭[6]。吳仁勝等[7-8]研究發(fā)現(xiàn),卡托普利與洛伐他汀聯(lián)用可以降低阿霉素大鼠血清IL-6、TNF-α、膽固醇、甘油三酯含量，升高血漿白蛋白濃度，聯(lián)用可以更有效地保護(hù)阿霉素腎臟功能。

1.3 腎上腺皮質(zhì)激素

張文曉等[9]研究發(fā)現(xiàn),潑尼松通過IL-17、IL-6參與阿霉素腎病免疫發(fā)病機(jī)制，可改善蛋白尿、低白蛋白血癥和高脂血癥，降低血清IL-17、IL-6水平抑制Th17細(xì)胞的過度分化。陳小英等[10]通過研究潑尼松對阿霉素大鼠腎臟組織FAK/Pyk2表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)構(gòu)成足突間裂孔隔膜關(guān)鍵成分Nephrin在模型組表達(dá)減少，給予藥物治療后明顯回調(diào)；潑尼松能抑制FAK和Pyk2激活，降低蛋白尿，改善足突病變，保護(hù)腎小球過濾屏障。

1.4 免疫抑制劑

來氟米特是一種新型的免疫抑制劑，常用于自身免疫性疾病、腎小球疾病及臟器移植后排異反應(yīng)等。LEF能有效減低患者蛋白尿作用。鄒艷紅等[11]研究發(fā)現(xiàn),降低蛋白尿改善腎小球病變的作用機(jī)制可能與腎臟血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)有關(guān)，LEF能顯著降低血管內(nèi)皮生長因子VEGF。

2 中藥研究

近年來，中醫(yī)藥通過多途徑、多靶點針對腎小球疾病的干預(yù)與調(diào)節(jié)進(jìn)行了多方面研究，發(fā)現(xiàn)中藥不僅可以改善其蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥等臨床癥狀，還可以延緩腎臟損傷。治療腎小球腎炎通常采用補(bǔ)腎活血、祛風(fēng)通絡(luò)、補(bǔ)益脾腎、利水消腫等方法。

2.1 復(fù)方制劑

1)腎炎康復(fù)片(西洋參、人參、生地黃、杜仲、山藥、白花蛇舌草、黑豆、土茯苓、益母草、丹參、澤瀉、白茅根、桔梗)是中藥復(fù)方制劑，具有健脾補(bǔ)腎、清化濕熱、活血化瘀等功效。王朝俊等[12]研究發(fā)現(xiàn),腎炎康復(fù)片可以通過調(diào)節(jié)p38MAPK信號通路，減少腎小球內(nèi)TGF-β1表達(dá)和巨噬細(xì)胞的浸潤，從而改善阿霉素腎病模型腎炎組織炎癥損傷。

2)當(dāng)歸芍藥散(當(dāng)歸：芍藥：川芎：白術(shù)：茯苓：澤瀉=3:16:8:4:4:8)具有活血利水之功效。楊明月等[13]通過研究當(dāng)歸芍藥散對腎病綜合征大鼠電解質(zhì)紊亂的作用，得出該方可以通過改變血清和尿液的鈉離子、鉀離子、氯離子濃度，調(diào)節(jié)體內(nèi)電解質(zhì)平衡，改善電解質(zhì)紊亂，達(dá)到利水消腫功效。

3)加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯(黃芪：當(dāng)歸：川芎：懷牛膝=1:1:1:1)是《內(nèi)外傷辨惑論》中經(jīng)典名方。黃芪補(bǔ)氣益腎，當(dāng)歸補(bǔ)血通絡(luò)，二者合用達(dá)到益氣補(bǔ)血之功。在當(dāng)歸補(bǔ)血湯中加入川芎和懷牛膝，川芎牛膝活血養(yǎng)陰，利尿通淋，改善血液循環(huán)，防止硬化。魏明剛等[14]利用阿霉素腎病模型研究加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該方可上調(diào)足細(xì)胞標(biāo)志蛋白Nephrin、Podocin的表達(dá)，間接減輕足細(xì)胞的損傷，保持足細(xì)胞的完整性，延緩腎臟纖維化的速度。

4)五味子復(fù)方(五味子為主藥，輔以黃芪、丹參等)以補(bǔ)腎活血為原則。左春霞等[15]研究發(fā)現(xiàn)五味子復(fù)方可以減輕阿霉素腎病小鼠尿蛋白含量，其作用機(jī)制可能與腎皮質(zhì)WT1蛋白、Nephrin和 Podocin mRNA表達(dá)有關(guān)，實驗結(jié)果表明治療組Nephrin mRNA和Podocin mRNA表達(dá)高于模型組，模型組腎小球熒光染色WT1成節(jié)段性缺失，治療組較輕。即SM通過上調(diào)WT1、Nephrin、Podocin mRNA表達(dá)，減少尿蛋白生成，保護(hù)足細(xì)胞病變。

5)補(bǔ)益脾腎方(由黃芪、山茱萸、白術(shù)、三七、川芎等藥物組成)具有補(bǔ)腎健脾、益氣活血等作用。陳彤等[16]研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)益脾腎方可以下調(diào)腎間質(zhì)TGF-β1、結(jié)締組織生長因子CTGF的表達(dá)，抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成，減輕腎臟纖維化，延緩腎臟衰竭。

6)柴苓歸芪湯(由柴胡、黃芩各10 g,黃芪30 g,當(dāng)歸、茯苓各15 g,豬苓、地龍各12 g等組成)具有補(bǔ)腎益氣，瀉火解毒，利水消腫等功效。ZHANG等[17]研究發(fā)現(xiàn),柴苓歸芪湯能降低蛋白尿及血清TC、TG、LDL、Cr、BUN水平，而血清TP、ALB、HDL水平顯著升高。即歸芪湯能夠降低尿蛋白，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，保護(hù)腎功能，延緩大鼠腎臟損害。

7)祛風(fēng)通絡(luò)：祛風(fēng)通絡(luò)方(青風(fēng)藤20 g，海風(fēng)藤20 g，桑寄生30 g，烏梢蛇15 g，黃芪30 g，生地黃20 g)在臨床上治療腎性蛋白尿取得了較好的效果。王娟等[18-19]通過觀察腎小球內(nèi)皮細(xì)胞VEGF及其受體FLK-1的表達(dá)、細(xì)胞骨架蛋白Desmin及裂孔隔膜蛋白CD2AP的表達(dá)，探討祛風(fēng)通絡(luò)方對阿霉素大鼠腎臟保護(hù)的作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)祛風(fēng)通絡(luò)方可以下調(diào)VEGF及其受體FLK-1的表達(dá)、下調(diào)Desmin及CD2AP基因及蛋白的表達(dá)，在降低阿霉素大鼠尿蛋白含量的同時，改善腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，對細(xì)胞骨架重塑以及足細(xì)胞形態(tài)的完整也起著一定作用。

8)清熱解毒消腫：黃葵膠囊HKC是以黃葵總黃酮為主要成分的提取物制劑，臨床廣泛應(yīng)用治療各類慢性腎臟病CKD，如腎病綜合征、糖尿病腎病、膜性腎病等。通過研究發(fā)現(xiàn),HKC能降低蛋白尿、保護(hù)腎功、減輕腎小管損傷、清除自由基、減輕腎小球炎癥反應(yīng)等。趙青等[20]研究發(fā)現(xiàn),HKC改善了阿霉素大鼠奶蛋白及血清白蛋白含量，抑制系膜細(xì)胞MC增生，細(xì)胞外基質(zhì)ECM及膠原成分的沉積，降低腎小球α-SMA和I型膠原水平，下調(diào)腎組織TGF-β1和磷酸化p38MAPK蛋白的表達(dá)。即改善腎臟炎性損傷的機(jī)制是HKC干預(yù)了腎組織炎癥信號通路p38MAPK。

2.2 單味中藥及其提取物

目前，對于單味中藥及提取物的研究也越來越多，主要研究其物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理功效及作用機(jī)制等。研究后發(fā)現(xiàn)許多單味中藥及其提取物對血脂、腎功、蛋白含量等具有明顯改善作用。

2.2.1 利水消腫藥

1)車前草：陳蘭英等[21]通過實驗發(fā)現(xiàn),車前草水提物能不僅能升高阿霉素大鼠血清TP、ALB，還能降低丙二醛MDA、轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1，增加超氧化物歧化酶SOD含量，可能通過清除氧自由基和抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)改善腎病綜合征。2)白茅根：陳蘭英等[22]針對白茅根不同提取物對阿霉素大鼠腎臟保護(hù)進(jìn)行研究，研究發(fā)現(xiàn)白茅根乙酸乙酯部位可通過降低NF-κB的上游分子TNF-α和TGF-β1、抑制了NF-κB p65的活性，從而減少尿蛋白的排泄，減輕腎臟組織的炎癥，抑制腎小球纖維化，改善腎臟病理損害。3)黃芪：WANG等[23]研究發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷可降低尿蛋白水平， Nephrin和Podocin mRNA蛋白的表達(dá)水平明顯高于模型組，從而維持裂隙膜的完整。4)苦參:Xu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿能降低IL-6、IL-10、TGF-β含量，升高Foxp3水平，改善Foxp3和RORγT的表達(dá)，苦參堿通過抑制腎臟炎癥和調(diào)節(jié)Treg/Th1改善腎病綜合征，修復(fù)腎臟損傷。

2.2.2 補(bǔ)腎活血藥

1)紅景天：苗里寧等[25]研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷除了能有效減少阿霉素腎病大鼠尿蛋白，提高血漿蛋白，改善脂質(zhì)代謝；還能抑制纖維連接蛋白FN、層黏連蛋白LN的表達(dá);抑制細(xì)胞外基質(zhì)ECM的合成，通過降低外周血TGF-β水平，下調(diào)大鼠腎組織纖溶酶原激活物抑制劑PAT-1、上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9的水平，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)ECM在腎小球中的積聚,從而促進(jìn)腎臟病理損害的修復(fù)。2)丹參：呂波等[26]通過研究丹參酮ⅡA磺酸鈉對阿霉素腎病大鼠腎臟損傷的干預(yù)機(jī)制，實驗結(jié)果表明丹參酮ⅡA磺酸鈉可能通過降低血漿黏度，抑制凝血與纖溶所造成的腎損傷，抑制腎臟組織TGF-β、PAI-1的表達(dá)，從而對腎臟起到保護(hù)作用。3)三七：吳金玉等[27]研究三七注射液對阿霉素大鼠TGF-β1/p38MAPK信號通路的影響，三七注射液可以下調(diào)TGF-β1和p38MAPK蛋白的表達(dá)，阻斷腎組織炎癥信號通路，降低腎間質(zhì)纖維化損傷。鐘丹等[28]通過觀察三七總皂苷對阿霉素大鼠血液流變學(xué)影響，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷通過擴(kuò)張腎動脈及小血管，降低血液高凝狀態(tài)，改善腎臟循環(huán)。

2.2.3 祛風(fēng)除濕藥

雷公藤：曹英杰等[29]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素對阿霉素大鼠作用可能通過抑制乙酰肝素酶Hpa的含量而減少HSPG的表達(dá)，從而對腎小球基底膜的電荷屏障起到保護(hù)作用。

3 小結(jié)與展望

由以上論述可知，阿霉素腎病是最經(jīng)典的腎病病理模型，主要表現(xiàn)為蛋白尿、足細(xì)胞損害、高血脂的腎病綜合征[30-32]。隨著病情的發(fā)展出現(xiàn)腎小球硬化、腎臟纖維化，最嚴(yán)重可導(dǎo)致腎功能衰竭。大量實驗研究發(fā)現(xiàn),治療阿霉素腎病可從幾方面入手。1)蛋白尿與足細(xì)胞：蛋白尿是阿霉素腎病模型的最常見的癥狀，也是臨床比較難解決的問題之一。腎小球過濾屏障破壞與蛋白尿密切相關(guān)。足細(xì)胞的足突分為3個膜性結(jié)構(gòu)域：頂膜區(qū)，裂孔隔膜SD和域腎小球基底膜GBM相連的基膜區(qū)[33]。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜及足細(xì)胞等共同構(gòu)成了腎小球濾過膜。FAK/Pyk2蛋白的高表達(dá)可以導(dǎo)致尿蛋白水平增加，敲除或降低其蛋白可降低尿蛋白的排泄。VEGF及其受體FLK-1不僅參與濾過膜的形成，對腎臟微血管結(jié)構(gòu)改變也起著重要作用。腎臟足細(xì)胞裂孔隔膜SD上有很多蛋白，CD2AP、Nephrin表達(dá)異常與蛋白尿的發(fā)生緊密相關(guān)。足細(xì)胞標(biāo)志蛋白Nephrin、Podocin和足細(xì)胞骨架蛋白Desmin等是過濾屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這些蛋白參與并維持正常足細(xì)胞的生理功能以及信號的傳遞，在修復(fù)足細(xì)胞損傷及重塑足細(xì)胞完整上起到了重要的作用。2)腎臟纖維化：轉(zhuǎn)化生長因子-β1是導(dǎo)致腎臟纖維化重要細(xì)胞因子，它在細(xì)胞外基質(zhì)代謝、促進(jìn)腎小球硬化病變過程中起著關(guān)鍵作用。TGF-β1和p38MAPK蛋白參與阻斷腎組織炎癥信號通路，降低腎間質(zhì)纖維化損傷[34]。α-SMA蛋白也是纖維細(xì)胞活化標(biāo)志蛋白，下調(diào)α-SMA也可降低腎間質(zhì)纖維化損傷[35]。3)改善血液循環(huán)：擴(kuò)張腎動脈及小血管，降低血漿黏度，降低血液高凝狀態(tài)，抑制凝血與纖溶所造成的腎損傷，改善腎臟循環(huán)。但是阿霉素腎病模型腎炎仍有不足之處，所涉及的機(jī)制研究僅僅是一些單個指標(biāo)、蛋白、基因的觀察，沒有一個完整而系統(tǒng)的體系。未來可以利用代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)、基因組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)方法對阿霉素腎病模型進(jìn)行整體研究，全面揭示阿霉素腎病模型的機(jī)制[36]。

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國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)項目(No.2013CB531801)

徐靜(1986-)，女，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)2014級中藥學(xué)博士研究生。

王秋紅*(1969-)，女，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要從事中藥炮制研究、中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究和新藥開發(fā)工作。

2016-12-15

R285

A

1002-2406(2017)03-0110-03

修回日期：2016-12-30