王呈祥，高彥宇，潘軍英,付新,胡妮娜，李冀*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

“配伍”古今淺談

王呈祥1，高彥宇1，潘軍英2,付新1,胡妮娜1，李冀1*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

通過對古代“君臣佐使”“七情”“藥性”配伍等理論及近10余年“君臣佐使”“七情”“藥性”配伍的現(xiàn)代研究分析，為后學(xué)者探討配伍理論提供參佐之路徑。

配伍；君臣佐使；七情；藥性

《呂氏春秋·別類》：“夫草有莘有藟，獨(dú)食之則殺人，合而食之則益壽。”《漢書·藝文志》：“調(diào)百藥齊和之所宜?！逼洹昂稀薄昂汀苯灾杆幬锱湮橹狻Ｃ駠櫾婆_之《傷寒解毒療法·方劑說明》云：“表里和解丹：上方雖用經(jīng)九年，效驗(yàn)甚確切，然其配伍藥，亦應(yīng)研究隨時(shí)改良?！?/p>

1 古代醫(yī)家對配伍之認(rèn)識

1.1 “君臣佐使”配伍

《黃帝內(nèi)經(jīng)》首言其理念，《素問·至真要大論》中提出：“主病之謂君，佐君之謂臣，應(yīng)臣之謂使，非上中下三品之謂也。”又言：“君一臣二，制之小也：君一臣三佐五，制之中也；君一臣三佐九，制之大也?！倍渡褶r(nóng)本草經(jīng)》則認(rèn)為：“藥有君、臣、佐、使，以相宣攝。合和者，宜用一君、二臣、三佐、五使，又可一君、三臣，九佐、使也?！睆?jiān)卦凇夺t(yī)學(xué)啟源》中以“君臣佐使”對桂枝湯進(jìn)行剖析：“仲景治表虛，制桂枝湯方，桂枝味辛熱，發(fā)散、助陽、體輕，本乎天者親上，桂枝為君，芍藥甘草佐之。”成無己《傷寒明理論·藥方論序》中擇仲景方20首，依君臣佐使等理論詳解其配伍，如麻黃湯：“麻黃味甘苦，用以為君者，以麻黃為輕劑，而專主發(fā)散，是以為君也。桂枝為臣者，以風(fēng)邪在表又緩而膚理疏者，則必以桂枝解其肌，是用桂枝為臣……?！逼渲髡嬲秊椤熬甲羰埂迸湮槔碚撋仙翆?shí)例分析之肇始。

“君臣佐使”取類于古代官爵，《儀禮·喪服》：“君，至尊也”；《孟子·告子下》：“為人臣者，懷利以事其君”； 《周禮·天官》：“太宰之職，常建邦之六典，以佐王治邦國”；《通典·職官典》：“設(shè)官以經(jīng)之，置使以緯之”?！熬甲羰埂迸湮槭埂八幜Α钡靡园l(fā)揮至極，而并非簡單之藥物疊加堆砌，故其必然成為方劑學(xué)之核心理論之一。

1.2 “七情”配伍

“七情”首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，云：“藥有陰陽配合……有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者，凡此七情，合和視之。”除“單行”外，余者皆言配伍關(guān)系?！侗静菥V目》亦有相似記載：“藥有七情：獨(dú)行者，單方不用輔也。相須者，同類不可離也，如人參、甘草、黃柏、知母之類。相使者，我之佐使也。相惡者，奪我之能也。相畏者，受彼之制也。相反者，兩不相合也。相殺者，制彼之毒也?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)》又言：“若有毒宜制，可用相畏相殺者，不爾，勿合用也?！薄捌咔椤迸湮橹?，歷代醫(yī)家尤重藥物之相反者，遂傳《儒門事親》所載之“十八反”流傳至今。

“七情”配伍中相須、相使為增效，相畏、相殺為減毒，相惡為減效，相反為增毒?！捌咔椤迸湮橹荚陉U發(fā)單味藥之間相互關(guān)系。

1.3 藥性配伍

《黃帝內(nèi)經(jīng)》對藥性配伍論述頗多，如《素問·至真要大論》：“辛甘發(fā)散為陽，酸苦涌泄為陰，咸味涌泄為陰，淡味滲泄為陽?！辈⒔Y(jié)合六氣淫勝理論對其闡述，如《素問·至真要大論》：“司天之氣，風(fēng)淫所勝，平以辛涼，佐以苦甘，以甘緩之，以酸瀉之……?！备鶕?jù)五臟的生理、病理特性，《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出五臟苦欲補(bǔ)瀉理論，如《素問·臟氣法時(shí)論》：“肝苦急，急食甘以緩之”“心欲軟，急食咸以軟之，用咸補(bǔ)之，甘瀉之”。張?jiān)卦谖迮K苦欲補(bǔ)瀉理論的基礎(chǔ)上，加入藥物的四氣，對其理論有所發(fā)揮，《醫(yī)學(xué)啟源》載：“肝膽：味辛補(bǔ)，酸瀉；氣溫補(bǔ)，涼瀉……”其意在闡明五臟各有五味補(bǔ)瀉之不同，亦有四氣補(bǔ)瀉之差異，其對五臟疾病的配伍用藥有一定之指導(dǎo)意義。

《素問·陰陽應(yīng)象大論》對氣味厚薄陰陽升降進(jìn)行論述，如“味厚者為陰，薄為陰之陽，氣厚者為陽，薄為陽之陰。味厚則泄，薄則通，氣薄則發(fā)泄，厚則發(fā)熱?！眲⑼晁亍端貑柌C(jī)氣宜保命集》將氣味厚薄陰陽升降與具體藥物相聯(lián)系，提出補(bǔ)下治下的急劑，應(yīng)由諸如附子、干姜等氣味厚的藥物組成；補(bǔ)上治上的緩劑，應(yīng)由諸如丁香、木香等氣味薄的藥物組成；此外根據(jù)病位之遠(yuǎn)近，組方用藥的氣味厚薄亦應(yīng)有所差異。李杲將氣味厚薄陰陽與五味相關(guān)聯(lián)，如《東垣試效方·卷一用藥法象》：“味之薄者為陰中之陽，味薄則通，酸苦咸平是也；味之厚者為陰中之陰，味厚則泄，酸苦咸寒是也；氣之厚者為陽中之陽，氣厚則發(fā)熱，辛甘溫?zé)崾且玻瑲庵≌邽殛栔兄?，氣薄則發(fā)泄，辛甘淡平寒涼是也。”吳鞠通《溫病條辨》將方劑分為辛涼重劑白虎湯、辛涼平劑銀翹散、辛甘化陽酸甘化陰復(fù)法清暑益氣湯等，即依此論之。

藥性包括性味(四氣五味)、有毒無毒、歸經(jīng)、升降浮沉等，其與中藥之功效密切相關(guān)，性味相似，或功效亦相似，如麻黃、桂枝之輩，然中藥之功效異同，并非以性味全然可釋，尤其在配伍后，故后世多將藥性(味)之配伍，用于闡釋或研析某類方劑之總則。

1.4 其他

《素問·標(biāo)本病傳論》：“故治有取標(biāo)而得者，有取本而得者，有逆取而得者，有從取而得者。故知逆與從，正行無問，知標(biāo)本者，萬舉萬當(dāng)，不知標(biāo)本，是謂妄行?！眳菎媽?biāo)本配伍理念用于遣方用藥及釋方中，如《醫(yī)方考》闡釋八味順氣散方義：“人參、白術(shù)、茯苓、甘草，四君子湯也。經(jīng)曰：邪之所湊，其氣必虛，故用四君子以補(bǔ)氣。治痰之法，利氣為先，故用青皮、白芷、臺烏、陳皮以順氣。氣順則痰行，而無壅塞之患矣。此標(biāo)本兼施之治也。”

《太醫(yī)局諸科程文》中記載主輔配伍理論，如正一輔二奇方黃芪湯：“黃芪為正，味甘微溫，無毒。主補(bǔ)虛生川郡山谷，惡龜甲，用一兩，蜜炙，剉。茯苓為輔，味甘平，無毒。主煩滿。生泰山山谷，大松下……”。方中黃芪為主，茯苓、人參為輔，或參考君臣佐使配伍理論，而文中又有“惡”等詞匯，亦有“七情”配伍理念?！镀穸徽睢穼ⅰ熬甲羰埂迸c運(yùn)氣學(xué)說相關(guān)聯(lián)；《醫(yī)方集解》將“君臣佐使”與藥象理論合用；《古今名醫(yī)方論》將“君臣佐使”與升降浮沉藥性理論聯(lián)用等。此外，藥象配伍理論等不同的配伍理論間相互為用，或可有殊途同歸、相輔相成之妙。

2 現(xiàn)代醫(yī)家對配伍理論的研究

伴隨著歷史的腳步，中醫(yī)藥學(xué)無可選擇地與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、電子信息技術(shù)、生物學(xué)等學(xué)科走入了同一時(shí)代，故而必然有現(xiàn)代之人用現(xiàn)代之技術(shù)試圖闡發(fā)“古樸”配伍理論之“時(shí)代”認(rèn)同依據(jù)。

2.1 “君臣佐使”配伍研究進(jìn)展

“君臣佐使”配伍理論提綱挈領(lǐng)的將中醫(yī)組方思路，以清晰的層次結(jié)構(gòu)展現(xiàn)出來。中醫(yī)藥向現(xiàn)代科學(xué)發(fā)展的進(jìn)程中，有學(xué)者以“君臣佐使”配伍為指導(dǎo)思想，引入組合化學(xué)的微觀藥物設(shè)計(jì)，將中藥中不同功能的小分子依其功能定義為君、臣、佐、使分子，以化學(xué)鍵將各分子連接，形成新分子實(shí)體[1]。其理論產(chǎn)生的丹參素冰片酯具有顯著的抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗心、腦缺血作用[2-4]。有學(xué)者從分子水平闡述“君臣佐使”的配伍原則，以復(fù)方黃黛片為例，其認(rèn)為四硫化四砷為君藥，直接作用于癌蛋白，誘導(dǎo)其降解；丹參酮和靛玉紅是臣藥，促進(jìn)癌蛋白的泛素化，并加快其降解；青黛為佐藥，可降低雄黃毒副作用；丹參酮、靛玉紅亦為使藥，能增加運(yùn)輸四硫化四砷通道蛋白的數(shù)量[5]。抗癌新藥欖香烯同樣可以用此法分析[6]。有學(xué)者用郁金方來闡述“君臣佐使”配伍機(jī)制，分析郁金方的分子靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)得出：君藥郁金在活性成分及作用靶點(diǎn)上所占比例居首位；臣藥梔子少于郁金，與郁金擁有最多的共同靶標(biāo)，可增強(qiáng)郁金的作用；佐、使藥通過減少郁金、梔子的毒性以及引導(dǎo)藥物到達(dá)靶器官，實(shí)現(xiàn)其輔助作用[7]。有學(xué)者以麻黃湯為研究對象，發(fā)現(xiàn)臣藥桂枝、佐藥杏仁、使藥甘草，對方中君藥麻黃有效成分的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)產(chǎn)生影響，結(jié)果提示臣、佐、使藥在方中的作用和地位與傳統(tǒng)中藥配伍組方原理相近[8]。

現(xiàn)代研究試圖從微觀角度探析“君臣佐使”配伍理論，無論是對經(jīng)典湯方的藥代動(dòng)力學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究，還是用“君臣佐使”理論對分子的合成，亦或是從分子水平闡述“君臣佐使”的配伍原則，這或許是“君臣佐使”配伍理論必須面對之現(xiàn)實(shí)。

2.2 “七情”配伍研究進(jìn)展

“七情”配伍多以藥對形式出現(xiàn)，為最簡單的配伍，故使某些學(xué)者將其作為“揭示”配伍“規(guī)律”研究之突破口。其中，中藥配伍禁忌中之“十八反”頗有爭議，故現(xiàn)代研究者亦試圖明析其相反之現(xiàn)代機(jī)理。

2.2.1 藥對配伍

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，黃芪、當(dāng)歸配伍與單味藥相比，有更顯著的促T細(xì)胞增殖作用[9]，并且可觸發(fā)MCF-7細(xì)胞雌激素α受體的磷酸化[10]，當(dāng)黃芪與當(dāng)歸配伍比例為5∶1時(shí)，誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成素的基因表達(dá)及分泌效果最優(yōu)[11]。有學(xué)者將丹參中的丹參酸與三七中的三七皂苷伍用，發(fā)現(xiàn)配伍后對血小板聚集有聯(lián)合抑制作用，可以間接證明丹參、三七配伍有較好的活血化瘀功效[12]。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩與柴胡不同比例配伍，均比黃芩單煎得到黃芩苷高，其中黃芩與柴胡2∶1配伍時(shí)，黃芩苷的煎出量最大[13]。吳茱萸與當(dāng)歸伍用，隨吳茱萸比例增加，阿魏酸溶出率亦提高，以兩藥味6∶4配伍時(shí)含量為最高，與《金匱要略》溫經(jīng)湯中藥對配伍比例一致[14]。

上述，亦或是基于生物效應(yīng)的研究，亦或是基于物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，均從某一視角為由傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)之藥對，提供了某些再認(rèn)識之時(shí)代印跡。

2.2.2 對“十八反”的認(rèn)識

“十八反”是中藥配伍禁忌的核心內(nèi)容，有學(xué)者認(rèn)為，相反藥伍用能相反相激，對于沉疴痼疾，可收奇效，更多學(xué)者對此持保守態(tài)度，通過對“十八反”的深入研究，探討“十八反”產(chǎn)生的機(jī)理，其究竟是否反、如何反，成為中醫(yī)藥現(xiàn)代化亟待解決的問題。

現(xiàn)代，用體外Ussing Chamber實(shí)驗(yàn)觀察甘草與芫花分用和配伍后在空腸段的吸收及代謝，發(fā)現(xiàn)甘草與芫花均可抑制P-gp的表達(dá)，二者配伍后抑制增強(qiáng)，使有毒成分吸收增加，這可能是配伍后產(chǎn)生毒性的一種機(jī)制[15]。甘草、芫花配伍后CYP2E1、CYP1A2、CYP3A1/2的酶活性增加，從而推測兩藥配伍對藥物代謝酶的影響，可能使某些藥物的毒性成分，在體內(nèi)的代謝特征發(fā)生改變[16]。利用超高效液相-四級桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，證明人參、藜蘆配伍后，藜蘆生物堿溶出增加，人參皂苷類藥效成分減少，有增毒減效作用[17]。研究證明人參、藜蘆配伍可降低P450蛋白含量，使CYP2C11的表達(dá)下降[18]。對CYP1A酶活性也產(chǎn)生影響[19]。制川烏與川貝、生草烏與浙貝母1∶1配伍的合煎劑為實(shí)驗(yàn)的禁忌條件[20]。配伍使用后可通過抑制P450酶的活性，導(dǎo)致毒性的增加[21]。

上述CYP2E1、CYP1A2、CYP2C11等均屬于細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，作為人體重要的藥物代謝酶系統(tǒng)，當(dāng)兩種或兩種當(dāng)以上的藥物同時(shí)作用時(shí)，一種藥物誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶的活性，可能使其他由細(xì)胞色素P450酶代謝的藥物產(chǎn)生毒副反應(yīng)[22]，“十八反”同樣是由兩種中藥相互作用導(dǎo)致的毒性增強(qiáng)，因此藥物代謝酶活性的變化，可能是“十八反”產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致毒性增強(qiáng)的重要原因。

2.3 藥性配伍研究進(jìn)展

藥性配伍的研究及應(yīng)用日趨勢微，其原因或歸結(jié)于性味的抽象復(fù)雜、晦澀難懂，有學(xué)者基于此，利用現(xiàn)代科學(xué)，以劑量百分比及中藥性味量化為參數(shù)，計(jì)算方劑的性味[23]。也有學(xué)者采用相對劑量，計(jì)算方劑的綜合性、味，以期使性味更客觀的展現(xiàn)[24]。關(guān)于藥性理論研究的假說不斷被提出，如中藥四性“性-效-物質(zhì)三元論”假說[25]，中藥性味的可拆分性、可組合性研假說[26]，基于“證-藥效-藥性”觀念的“藥性本質(zhì)多元”假說[27]，“三要素”理念假說[28]等。有學(xué)者采用UPLC/Q-TOF/MS技術(shù)探究典型熱性、寒性中藥對正常大鼠代謝的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)寒、熱中藥以影響大鼠能量代謝為其主要特征，初步揭示了中藥四性同機(jī)體能量代謝的關(guān)系[29]。進(jìn)一步研究附子、干姜、花椒對正常大鼠能量代謝以及相關(guān)蛋白表達(dá)的影響，將代謝組學(xué)與蛋白組學(xué)結(jié)果結(jié)合，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)附子、干姜、花椒中各分子均主要參與糖代謝、脂肪酸代謝、氨基酸代謝等途徑，增加機(jī)體內(nèi)熱量的生成，提高對能量的利用來影響機(jī)體的能量代謝[30]。但有些藥性之研究，多局限于性味，有關(guān)升降浮沉等藥性之研究尚少。

綜上所述，配伍理論多始載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。中藥配伍是歷代醫(yī)家臨證實(shí)踐之經(jīng)驗(yàn)積累與總結(jié)，是中醫(yī)理論之特色與關(guān)鍵，故倍受中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究者之青睞[31-34]。然而，人類不能因人類自身認(rèn)識之“時(shí)代局限”，而停止運(yùn)用已掌握之技術(shù)方法對已有理論之探析的腳步。

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黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生創(chuàng)新科研項(xiàng)目(No.002);黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)科研基金面上項(xiàng)目(No.201722);黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)人文基金面上項(xiàng)目(No.201741)

王呈祥(1987-)，男，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)方劑學(xué)博士研究生。

李冀*(1960-)，男，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：方劑配伍規(guī)律及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。

2016-11-25

R22

A

1002-2406(2017)03-0113-04

修回日期：2016-12-15