王棟，侯博儒，楊文楨，康軍林，任海軍

缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞損傷作用的研究進(jìn)展①

王棟，侯博儒，楊文楨，康軍林，任海軍

小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)固有免疫細(xì)胞，激活后分泌的一系列有害物質(zhì)在缺血性腦卒中后的炎性損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用，如超氧化物、一氧化氮、基質(zhì)金屬蛋白酶等，其激活機(jī)制涉及髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1、Toll樣受體4、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體、嘌呤受體等。小膠質(zhì)細(xì)胞受體的靶向干預(yù)可能成為缺血性腦卒中新的干預(yù)靶點(diǎn)。

缺血性腦卒中；小膠質(zhì)細(xì)胞；損傷；受體；綜述

[本文著錄格式] 王棟，侯博儒，楊文楨，等.缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞損傷作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐, 2017,23(1):42-45.

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腦卒中是當(dāng)今社會(huì)危及公眾健康的重大疾病，具有高致死率、致殘率及易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)[1]，主要分為缺血性和出血性兩大類，前者占腦卒中總數(shù)的87%[2]。此前對(duì)腦缺血的研究主要集中于血管閉塞及氧化應(yīng)激對(duì)血管的損傷、腦組織糖氧剝奪引起神經(jīng)元的壞死和凋亡等[3-4]。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可對(duì)入侵的病原體產(chǎn)生快速免疫應(yīng)答，減少細(xì)胞損傷和壞死；但過(guò)度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞在增殖、遷移過(guò)程中釋放的超氧化物、蛋白質(zhì)、一氧化氮、細(xì)胞因子等會(huì)加劇腦損傷[5]。

1 概述

小膠質(zhì)細(xì)胞是存在于大腦中參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的關(guān)鍵細(xì)胞，占腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的5%～20%[6]。Pio del Rio-Hortega于1932年首次對(duì)其進(jìn)行描述，并歸類為腦內(nèi)一種獨(dú)立存在的細(xì)胞類型。目前對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源主要有三種不同觀點(diǎn)：①由神經(jīng)外胚層細(xì)胞分化而來(lái)；②來(lái)源于中胚層造血干細(xì)胞中的祖細(xì)胞[6-7]；③來(lái)源于胚胎卵黃囊中的祖細(xì)胞[8-10]。

正常腦組織中小膠質(zhì)細(xì)胞呈分枝狀，胞體小，樹突細(xì)長(zhǎng)，以靜息態(tài)方式分布在整個(gè)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)內(nèi)，以高效動(dòng)態(tài)的形式對(duì)大腦微環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè)，調(diào)控大腦功能、神經(jīng)環(huán)路的重塑，并通過(guò)吞噬作用清除細(xì)胞碎片和有害物質(zhì)，維持CNS穩(wěn)態(tài)[11]。當(dāng)感染、炎癥、缺血等外界因素刺激或病理狀態(tài)下，靜息態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞迅速被激活，由分枝狀轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒚装蜆拥募せ顟B(tài)，表現(xiàn)為細(xì)胞體積變大、胞體變圓、突起短縮，吞噬功能和遷移作用隨之變得更強(qiáng)，因此激活態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞常被稱為腦內(nèi)存在的巨噬細(xì)胞[12]。

根據(jù)小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮作用不同，可將其分為M1型和M2型。M1型即經(jīng)典激活型，特點(diǎn)是在降低細(xì)胞吞噬作用的同時(shí)，產(chǎn)生大量細(xì)胞毒性物質(zhì)，如分泌白介素1(interleukin-1, IL-1)、γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)、IL-6、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)等促炎因子，促進(jìn)一氧化氮、活性氧合成，從而對(duì)神經(jīng)元及其他膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。M2型被稱為替代激活型，特點(diǎn)是吞噬細(xì)胞碎片或壞死的神經(jīng)元，同時(shí)釋放IL-4、IL-10、IL-13、TNF-β等抗炎因子，減少炎癥發(fā)生，促進(jìn)正常及缺氧缺血情況下大腦皮層神經(jīng)元的存活，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用[13]。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞的損傷機(jī)制

2.1 超氧化物

超氧化物是一種與其他分子相互反應(yīng)，形成更高活性的活性氧的物質(zhì)，由氧分子部分還原產(chǎn)生，包括過(guò)氧化亞硝酸鹽、次氯酸、羰基、羥基。這些物質(zhì)對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以產(chǎn)生直接毒性效應(yīng)。

在小膠質(zhì)細(xì)胞中，超氧化物主要由還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶(NADPH oxidase,NOX)產(chǎn)生，超氧化物通過(guò)前饋方式使小膠質(zhì)細(xì)胞活化，產(chǎn)生促炎作用。NOX的表達(dá)和激活與缺血性腦卒中緊密相關(guān)，NOX的失活、缺乏在缺血性腦卒中具有保護(hù)作用[14]。有研究表明，在細(xì)胞培養(yǎng)基礎(chǔ)上建立的腦缺血模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞可經(jīng)由NOX介導(dǎo)的超氧化物對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等血腦屏障成分造成損傷。缺血再灌注后早期給予NOX抑制劑，與野生型小鼠相比，NOX2上gp91亞型缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠梗死體積有所減小，神經(jīng)功能改善[15]。NOX4是與缺血性腦卒中后損傷緊密相關(guān)的亞型。NOX4缺失小鼠梗死面積減少75%。NOX4源性過(guò)氧化氫可通過(guò)調(diào)節(jié)腦血管擴(kuò)張，增加血流量，改善腦循環(huán)，從而產(chǎn)生有益作用，但此種效應(yīng)對(duì)缺血區(qū)不具有選擇性，腦血管廣泛擴(kuò)張后可能會(huì)產(chǎn)生“盜血效應(yīng)”，造成不利影響[16]。NOX2和NOX4在缺血性腦卒中后都上調(diào)，NOX抑制劑可能是卒中后神經(jīng)保護(hù)的一個(gè)治療途徑。

由于研究需采用不同的基因敲除模型和對(duì)應(yīng)不同抑制劑，并驗(yàn)證NOX亞型，這些難點(diǎn)還有待解決。但隨著時(shí)間推移，NOX抑制劑可能將成為缺血性腦卒中最有前景的靶點(diǎn)抑制劑。

2.2 一氧化氮及一氧化氮合酶

一氧化氮是一種氣態(tài)信號(hào)分子，介導(dǎo)多種生理效應(yīng)并在血液疾病炎癥反應(yīng)等病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[17]。合成一氧化氮的關(guān)鍵因素是一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)。在CNS內(nèi)，一氧化氮由L-精氨酸介導(dǎo)NOS后，由活化的小膠質(zhì)細(xì)胞所產(chǎn)生，在腦損傷后可以產(chǎn)生一系列效應(yīng)，包括神經(jīng)元突觸激活、宿主防御、調(diào)節(jié)血管張力，并可抑制血小板聚集和白細(xì)胞黏附[18]。

腦損傷中廣受關(guān)注的NOS有三種：內(nèi)皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase,eNOS,NOS-3)、神經(jīng)元型NOS(neuron nitric oxide synthase,nNOS,NOS-1)和誘導(dǎo)型NOS(inducible nitric oxide synthase,iNOS,NOS-2)。其中eNOS和nNOS主要存在于神經(jīng)和內(nèi)皮等細(xì)胞中，發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)作用，而iNOS與炎癥反應(yīng)最為相關(guān)，主要在小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中也有所表達(dá)。

一氧化氮在CNS發(fā)揮保護(hù)與損傷雙重作用，推測(cè)可能與一氧化氮來(lái)源部位、作用部位、產(chǎn)生濃度及產(chǎn)生時(shí)間有關(guān)[19-20]?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞可以促進(jìn)NOS產(chǎn)生一氧化氮，一氧化氮與超氧化物反應(yīng)產(chǎn)生過(guò)氧亞硝酸鹽，氧化效應(yīng)更為強(qiáng)烈，從而對(duì)細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷。缺血性腦卒中后，一氧化氮可能會(huì)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用對(duì)抗腦損傷：在缺血超早期，eNOS產(chǎn)生的一氧化氮可直接作用于血管平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞，擴(kuò)張血管，增加血流量，改善缺血區(qū)域血供，減輕缺血損傷；同時(shí)抑制血小板聚集和白細(xì)胞浸潤(rùn)，降低血管通透性，改善微循環(huán)。但更多時(shí)候，尤其是高水平一氧化氮?jiǎng)t發(fā)揮細(xì)胞毒性作用[21-22]。腦卒中模型小鼠應(yīng)用iNOS抑制劑后，梗死體積有所減?。慌c正常小鼠相比，iNOS缺失小鼠在行為以及神經(jīng)功能等方面有著更好的預(yù)后。此外，低溫治療和雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用減少iNOS產(chǎn)生，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，表明iNOS在缺血性腦卒中主要起損害作用。這對(duì)臨床治療缺血性腦卒中提供新的診療思路和治療靶點(diǎn)。

2.3 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)由28個(gè)鋅依賴性內(nèi)肽酶構(gòu)成，是腦損傷后炎性反應(yīng)的重要組成部分。缺血性腦卒中后，MMP-2、MMP-3、MMP-9在腦組織中廣泛表達(dá)，其中MMP-3、MMP-9主要由小膠質(zhì)細(xì)胞分泌。生理情況下，MMPs以靜息態(tài)方式存在于胞質(zhì)內(nèi)，病理情況下MMPs激活并向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移。激活后的MMPs可以降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞血腦屏障，導(dǎo)致循環(huán)免疫細(xì)胞、血清蛋白滲透，出血增加，進(jìn)一步加重腦損傷[23-24]。但炎性細(xì)胞募集和炎癥級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)也能使小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[25]；MMP-2和MMP-9在學(xué)習(xí)、記憶、調(diào)控神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)及調(diào)控樹突棘形成過(guò)程也發(fā)揮重要作用[26]。骨髓嵌合體實(shí)驗(yàn)表明，循環(huán)免疫細(xì)胞來(lái)源的MMP-9可以使腦卒中損傷加??；相比小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的MMP-9，外周中性粒細(xì)胞分泌的MMP-9造成的損傷效應(yīng)更為明顯。Chen等[27]發(fā)現(xiàn)，MMP-3、MMP-9基因敲除小鼠缺血性腦卒中后，梗死體積較正常小鼠有所減??；在腦卒中急性期給予MMP抑制劑，同樣發(fā)現(xiàn)梗死體積減??；然而在腦卒中后長(zhǎng)期應(yīng)用MMP-9抑制劑，反而對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)造成不利影響。推測(cè)MMPs在卒中后血管神經(jīng)的修復(fù)重塑過(guò)程可能起重要作用。

3 缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞活化的相關(guān)受體

3.1 髓系細(xì)胞觸發(fā)受體(triggering receptor expressed on myeloid cells,TREM)1

TREM可以結(jié)合病毒、細(xì)菌，引發(fā)吞噬作用，其家族成員包括TREM1、TREM2，分別發(fā)揮促炎與抗炎效應(yīng)，兩種受體類型在小膠質(zhì)細(xì)胞都存在。當(dāng)與病毒、細(xì)菌等發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)后，TREM募集并且激活接頭蛋白、DNAX相關(guān)蛋白12 (DNAX-associated protein 12,DAP12)，信號(hào)通路的激活取決于何種TREM受體被激活。有研究發(fā)現(xiàn)[28]，TREM與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種未知配體也可以結(jié)合。TREM1的配體表達(dá)于巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞。TREM1可以通過(guò)與多種介質(zhì)，如Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)相關(guān)配體、脂多糖、脂磷壁酸、促炎細(xì)胞因子、TNF等結(jié)合，從而上調(diào)促炎信號(hào)表達(dá)。在單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中，TREM1激活能提高促炎因子和趨化因子分泌，介導(dǎo)細(xì)胞表面分子上調(diào)，從而參與細(xì)胞外滲、細(xì)胞激活、共刺激。雖然目前這些現(xiàn)象還沒(méi)有被廣泛研究，然而TREM1已經(jīng)被認(rèn)為是缺血性腦卒中后腦損傷應(yīng)答過(guò)程中一個(gè)潛在重要的分子，有可能成為缺血性腦卒中的另一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。

3.2 TLR4

TLR是一種能夠識(shí)別防御微生物的跨膜蛋白，其組成包括亮氨酸重復(fù)區(qū)域和細(xì)胞內(nèi)Toll-IL-1受體(Toll-interleukin 1 receptor,TIR)區(qū)域。TIR區(qū)域募集細(xì)胞內(nèi)接頭蛋白，如TLR相關(guān)的干擾素活化子(TIR domain-containing adaptor-inducing interferons,TRIFs)、含TIR功能區(qū)域的接頭蛋白和TRIF相關(guān)接頭蛋白分子、骨髓分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)。募集后，這些接頭蛋白激活下游信號(hào)通路，促使IL-6、IL-1和TNF-α等多種促炎細(xì)胞因子表達(dá)[29]。

缺血性腦卒中后，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活由TLR4介導(dǎo)。TLR4基因敲除腦卒中模型小鼠，神經(jīng)功能恢復(fù)得到改善，炎性因子釋放有所減少，核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)活性也有所降低，表明缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)涉及激活NF-κβ后使促炎因子表達(dá)上升[30]。缺血性腦卒中患者中，TLR2和TLR4關(guān)聯(lián)后可增加炎癥反應(yīng)，且患者預(yù)后較差[31]。抑制TRL4可能會(huì)減輕缺血性腦卒中后的炎癥損傷。

3.3 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)

PPARs屬于核激素受體超家族，主要有α、 β/δ、γ三種亞型，每種亞型都存在組織分布及配體特異性，主要參與介導(dǎo)復(fù)制相關(guān)基因的表達(dá)、新陳代謝、發(fā)育、免疫反應(yīng)[32]。在CNS內(nèi)，PPAR亞型一般為PPARβ/δ，PPARα僅在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，小膠質(zhì)細(xì)胞中主要亞型為PPARγ。

缺血性腦卒中后炎癥誘導(dǎo)TNF-α、IL-1β、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子釋放，這些介質(zhì)驅(qū)使缺血區(qū)域巨噬細(xì)胞聚集以及小膠質(zhì)細(xì)胞激活。炎性細(xì)胞浸潤(rùn)誘導(dǎo)iNOS表達(dá)，產(chǎn)生大量一氧化氮，隨后形成亞硝酸鹽產(chǎn)生損傷作用。缺血性腦卒中后，神經(jīng)元中PPARγ表達(dá)顯著增加，可能是PPARγ激動(dòng)劑介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)的主要靶點(diǎn)[33]。Zhao等[34]使用神經(jīng)元特異性PPARγ基因敲除小鼠評(píng)估缺血性損傷后PPARγ的作用，發(fā)現(xiàn)PPARγ缺乏將加重腦損傷及氧化應(yīng)激反應(yīng)，使皮層神經(jīng)元壞死增加，并降低缺血后超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase-1,SOD1)、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶及線粒體脫偶連蛋白1(uncoupling protein-1, UCP-1)的表達(dá)?；罨腜PARγ能夠?qū)谷毖阅X卒中后損傷，可能在缺血性卒中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。

3.4 嘌呤受體

近年研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種嘌呤受體亞型，包括嘌呤能門控離子通道型受體7(purinergic ligand-gated ion channel 7，P2X7)、嘌呤能受體G蛋白偶聯(lián)受體2(purinergic receptor G protein-coupled 2,P2Y2)和嘌呤能受體G蛋白偶聯(lián)受體12 (purinergic receptor G protein-coupled 12,P2Y12)。小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮功能依賴于這些嘌呤受體的配體，這些受體的配體大多數(shù)是ATP。

P2X7是目前唯一被證實(shí)可以被外源性ATP激活，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡的嘌呤受體[35-36]。P2X7信號(hào)通路激活后，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞增殖、超氧化物產(chǎn)生。缺血性腦卒中后，由于組織損傷，釋放產(chǎn)生大量ATP使小膠質(zhì)細(xì)胞激活，并使P2X7受體表達(dá)上調(diào)；激活的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生如活性氧、一氧化氮、蛋白酶及一些炎性物質(zhì)對(duì)組織產(chǎn)生損害作用。有研究發(fā)現(xiàn)，CNS炎癥模型中，P2X7拮抗劑可減輕損傷及損傷后炎癥；也有報(bào)道指出，腦卒中模型中P2X7拮抗劑加劇了腦卒中的損傷效應(yīng)[37-38]。產(chǎn)生這些難以解釋的現(xiàn)象可能是由于拮抗劑影響體內(nèi)其他基礎(chǔ)濃度的嘌呤受體，以及除小膠質(zhì)細(xì)胞之外表達(dá)P2X7和其他嘌呤受體的細(xì)胞。

4 展望

由于缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞作用的多效性，其臨床意義值得深入研究。之前研究主要致力于如何消除其在卒中后炎癥反應(yīng)的有害作用，而保留其有益作用；但由于缺血性腦卒中后活化的小膠質(zhì)細(xì)胞在炎癥反應(yīng)方面調(diào)控機(jī)制的復(fù)雜性，目前越來(lái)越多的研究致力于探索缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞如何進(jìn)行活化。小膠質(zhì)細(xì)胞活化相關(guān)受體隨著缺血性腦卒中的炎癥反應(yīng)而發(fā)生激活，活化的受體部分介導(dǎo)抗炎效應(yīng)，其他受體則介導(dǎo)促炎效應(yīng)。推測(cè)造成受體作用的多效性可能和其激活過(guò)程中所介導(dǎo)的信號(hào)通路及相關(guān)配體有密切聯(lián)系。小膠質(zhì)細(xì)胞受體的靶向干預(yù)治療可能成為缺血性腦卒中新的研究方向及熱點(diǎn)，但由于受體活化具體機(jī)制的復(fù)雜性，及其阻斷過(guò)程中諸多不明確因素，所以還需要更加深入細(xì)致的研究。

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Role of Microglia in Damage after Ischemic Stroke(review)

WANG Dong,HOU Bo-ru,YANG Wen-zhen,KANG Jun-lin,REN Hai-jun
Department of Neurosurgery,Second HospitalAffiliated to Lanzhou University,Lanzhou,Gansu 730000,China

REN Hai-jun.E-mail:baiyunguan@hotmail.com

Microglial cells are the resident immune cells of brain.The activated microglia produces a range of deleterious substances, which plays an important role in the inflammation of post-stroke,such as superoxide,nitric oxide,matrix metalloproteinases,etc.The activation of microglia may involve triggering receptor expressed on myeloid cells-1,Toll-like receptors 4,peroxisome proliferator-activated receptors,purinergic receptors,etc.Intervention targeted to microglial receptor is becoming a new strategy for ischemic stroke.

ischemic stroke;microglia;injury;receptors;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.01.010

R743.3

A

1006-9771(2017)01-0042-04

2016-09-09

2016-10-17)

1.甘肅省自然科學(xué)基金面上基金項(xiàng)目(No.1506RJZA222)；2.蘭州市科技局基金項(xiàng)目(No.2015-2-55)。

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科，甘肅蘭州市730000。作者簡(jiǎn)介：王棟(1989-)，男，漢族，陜西西安市人，碩士研究生，主要研究方向：重型顱腦損傷及腦血管病。通訊作者：任海軍(1962-)，男，漢族，甘肅蘭州市人，主任醫(yī)師、教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：重型顱腦損傷。E-mail:baiyunguan@hotmail.com。