張秀峰，陳立典

阿爾茨海默病患者大腦白質(zhì)變化的彌散張量成像研究進(jìn)展①

張秀峰，陳立典

彌散張量成像(DTI)能活體內(nèi)檢測(cè)大腦白質(zhì)纖維的完整性。DTI研究顯示，阿爾茨海默病(AD)患者和輕度認(rèn)知障礙患者都出現(xiàn)多個(gè)部位大腦白質(zhì)損害，大腦白質(zhì)的變化與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，而不同部位的白質(zhì)損害可能有不同的臨床表現(xiàn)。DTI有可能用于監(jiān)測(cè)AD進(jìn)展和治療效果評(píng)價(jià)。

阿爾茨海默病；白質(zhì)；彌散張量成像；綜述

[本文著錄格式]張秀峰，陳立典.阿爾茨海默病患者大腦白質(zhì)變化的彌散張量成像研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2017, 23(7)：775-778.

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阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是最常見的以癡呆為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，影響大約5%～7%60歲以上的老年人[1]。隨著疾病的進(jìn)展，AD患者認(rèn)知功能逐漸下降，主要表現(xiàn)為記憶損害。以往對(duì)AD的研究多集中在大腦灰質(zhì)，現(xiàn)在越來(lái)越多的研究表明，在AD早期，一些腦區(qū)的白質(zhì)就已經(jīng)發(fā)生變化[2]。彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)作為一種無(wú)創(chuàng)活體內(nèi)檢測(cè)大腦白質(zhì)纖維束完整性的成像方法，為研究AD相關(guān)白質(zhì)病變提供了可能。

1 DTI

DTI是一種磁共振成像技術(shù)，主要通過(guò)測(cè)量水分子在腦組織中向不同方向擴(kuò)散的程度，反映大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的變化。目前主要觀察以下幾個(gè)參數(shù)。各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)主要代表水分子在各個(gè)方向擴(kuò)散的差異性，F(xiàn)A=0代表水分子在各個(gè)方向擴(kuò)散相同，如腦脊液；FA=1代表水分子沿著同一個(gè)方向擴(kuò)散，如神經(jīng)纖維。FA通常反映白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性。平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity,MD)反映水分子在各個(gè)方向上的平均擴(kuò)散率，主要反映了水分子在大腦中擴(kuò)散的限制程度[3]。軸向擴(kuò)散(axial diffusivity,DA)和徑向擴(kuò)散(radial diffusivity,DR)分別反映水分子沿著神經(jīng)纖維和垂直于神經(jīng)纖維擴(kuò)散的程度。

2 白質(zhì)改變與認(rèn)知關(guān)系

大腦白質(zhì)由神經(jīng)纖維構(gòu)成。神經(jīng)元胞體發(fā)出長(zhǎng)短不同的神經(jīng)纖維，這些神經(jīng)纖維聚集在一起形成神經(jīng)纖維束。曾經(jīng)認(rèn)為，大腦皮質(zhì)是與認(rèn)知功能相關(guān)最主要的區(qū)域，現(xiàn)在白質(zhì)與認(rèn)知功能的關(guān)系越來(lái)越受到人們的重視，認(rèn)為它對(duì)認(rèn)知功能的影響和大腦皮質(zhì)同樣重要[4]。

AD患者右側(cè)扣帶回、左側(cè)胼胝體、顳下回等區(qū)域FA的降低，與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)評(píng)分正相關(guān)[5]。AD患者情景記憶功能損害與扣帶回和穹隆處MD相關(guān)[6]。輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)患者的執(zhí)行功能與額葉、頂葉白質(zhì)FA和MD相關(guān)[7]。遺忘型MCI(amnestic MCI,aMCI)患者基嵴束下部白質(zhì)的破壞與他們的執(zhí)行功能和注意力明顯相關(guān)[8]。對(duì)有主觀記憶障礙的老年人的影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[9]，其白質(zhì)改變非常明顯。

這些研究都表明，AD和MCI患者認(rèn)知功能的下降與大腦白質(zhì)的變化密切相關(guān)。

3 DTI研究

3.1 AD

與正常老年人相比，AD患者右側(cè)扣帶回、左側(cè)胼胝體、顳下回、額葉下回、雙側(cè)頂葉下回、楔前葉等區(qū)域FA顯著降低[5]。多元分析和獨(dú)立成分分析發(fā)現(xiàn)[10]，AD患者共變量的FA變化主要出現(xiàn)在雙側(cè)放射冠、上縱束、扣帶回、海馬聯(lián)合和胼胝體等部位。為期1年的隨訪DTI研究顯示[11]，1年中，AD患者和正常老年人大腦部分區(qū)域都出現(xiàn)FA降低和MD升高，AD患者在海馬回變化明顯；組間比較發(fā)現(xiàn)，AD患者在胼胝體、內(nèi)外囊、放射冠、上下縱束、鉤束和穹隆等處出現(xiàn)FA降低，MD升高。

也有研究者對(duì)AD患者單個(gè)腦區(qū)的纖維連接進(jìn)行研究。對(duì)丘腦纖維束的DTI研究發(fā)現(xiàn)[12]，與正常人相比，AD患者大腦穹隆和前丘腦輻射出現(xiàn)FA降低，MD升高，而后丘腦輻射沒有變化；同時(shí)穹隆和左側(cè)前丘腦輻射纖維束體積降低。

這些研究表明，AD患者存在大腦白質(zhì)破壞，包括胼胝體、扣帶回、放射冠、穹隆等。

3.2 aMCI

aMCI被認(rèn)為是AD的早期癥狀。和正常老年人相比，aMCI患者表現(xiàn)出更差的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)成績(jī)(復(fù)雜圖形測(cè)試除外)，同時(shí)穹隆處FA降低，穹隆和雙側(cè)鉤束MD升高，穹隆和胼胝體膝部DA增高，穹隆和雙側(cè)鉤束DR增高；aMCI患者雙側(cè)鉤束的完整性與其情景記憶功能正相關(guān)，左側(cè)鉤束的完整性與語(yǔ)言功能正相關(guān)[13]。aMCI的兩個(gè)亞型，單一表現(xiàn)的aMCI (aMCI-s)和多種表現(xiàn)的aMCI(aMCI-m)，在左側(cè)上縱束、左側(cè)鉤束和左側(cè)下縱束FA有差異[14]。一項(xiàng)對(duì)aMCI患者3年DTI隨訪研究發(fā)現(xiàn)[15]，aMCI發(fā)展成AD的患者和仍然是aMCI的患者相比，大腦右側(cè)鉤束FA降低，提示右側(cè)鉤束FA的變化對(duì)aMCI患者發(fā)展成AD也許是一個(gè)很好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

其他研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者視束和視神經(jīng)出現(xiàn)FA下降[16]；MCI在視覺加工腦區(qū)，如楔葉、梭狀回、距狀旁回和枕葉出現(xiàn)FA下降[17]。這些都部分解釋了AD患者出現(xiàn)視覺障礙的原因。

有研究表明[18]，在AD的臨床前階段就已經(jīng)出現(xiàn)大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的破壞。

這些研究表明，在AD的MCI階段就已經(jīng)出現(xiàn)大腦某些腦區(qū)白質(zhì)變化，這為早期診斷提供了可能性。

一直以來(lái)，灰質(zhì)萎縮被認(rèn)為是aMCI患者最顯著的影像學(xué)特征，特別是海馬，被認(rèn)為是最早且最容易受到損害的部位。但早期aMCI患者穹隆已經(jīng)出現(xiàn)白質(zhì)破壞，而此時(shí)海馬尚未出現(xiàn)萎縮；晚期aMCI患者白質(zhì)破壞的區(qū)域擴(kuò)大，包括穹隆、海馬旁回和鉤束等，此時(shí)海馬也出現(xiàn)一定萎縮[19]。早期aMCI患者大腦白質(zhì)的變化獨(dú)立于海馬的萎縮[20]；且白質(zhì)的變化比海馬的萎縮更能預(yù)測(cè)早期aMCI[19]。隨著疾病進(jìn)展，晚期aMCI和AD患者灰質(zhì)萎縮和白質(zhì)損害同時(shí)發(fā)生。

3.3 家族性AD

大部分AD是散發(fā)的，小部分有家族性。對(duì)早老素1(presenilin 1,PSEN1)常染色體顯性遺傳的有癥狀PSEN1攜帶者、無(wú)癥狀的攜帶者和無(wú)攜帶者(NC)進(jìn)行DTI研究[21]，發(fā)現(xiàn)PSEN1攜帶者FA在胼胝體膝部和放射冠處與相對(duì)年齡比值負(fù)相關(guān)，MD在胼胝體壓部與相對(duì)年齡比值正相關(guān)；有癥狀的攜帶者和無(wú)攜帶者相比，白質(zhì)體積減少，放射冠前后部和胼胝體FA降低，MD升高。研究結(jié)果表明，PSEN1常染色體顯性遺傳AD患者，在疾病早期就表現(xiàn)出白質(zhì)完整性的線性惡化，DTI為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展提供了有效手段。

家族性AD的無(wú)癥狀攜帶者和不攜帶AD相關(guān)基因的同家族的人相比，左側(cè)下縱束、扣帶回、雙側(cè)上縱束MD升高，灰質(zhì)體積和FA沒有明顯改變，表明在家族性AD患者中，在出現(xiàn)明顯的灰質(zhì)體積變化前，白質(zhì)就已經(jīng)出現(xiàn)損傷[22]。

3.4 其他研究

對(duì)AD早期患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性和心肺功能的關(guān)系進(jìn)行研究[23]，發(fā)現(xiàn)右側(cè)下額枕束FA升高，右側(cè)下額枕束白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性和較高的最大耗氧量相關(guān)。與沒有抑郁癥狀的AD患者相比，伴有抑郁癥狀的AD患者雙側(cè)扣帶回和右側(cè)鉤束MD和RD明顯升高[24]。AD晚期患者大多伴有冷漠，且冷漠程度和雙側(cè)胼胝體和內(nèi)囊結(jié)構(gòu)的破壞有關(guān)；癥狀較輕的AD患者語(yǔ)言流暢性與大腦左側(cè)鉤束的完整性有關(guān)[25]。

綜上所述，AD、MCI和家族性AD患者白質(zhì)破壞的區(qū)域主要集中在顳頂葉和前額葉，包括較大的邊緣束，如穹隆、扣帶等；聯(lián)合纖維，如胼胝體；聯(lián)絡(luò)纖維，如鉤束、上下縱束等。有研究表明[26]，aMCI發(fā)展成為臨床確診的AD，白質(zhì)的破壞從連合纖維開始，然后擴(kuò)展到投射纖維和聯(lián)絡(luò)纖維。胼胝體是聯(lián)系大腦兩側(cè)半球的強(qiáng)大白質(zhì)纖維板，聯(lián)系了包括雙側(cè)額、顳、頂、枕葉在內(nèi)的廣泛區(qū)域。上縱束聯(lián)系同側(cè)大腦半球的額、顳、頂、枕葉，下縱束聯(lián)系同側(cè)大腦的顳葉和枕葉，鉤束則聯(lián)系同側(cè)大腦的額葉和顳葉。穹隆是海馬的投射纖維，扣帶回聯(lián)系邊緣系統(tǒng)的各部分，顳葉深部的海馬是與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的重要部位，也是邊緣系統(tǒng)的一部分。AD患者不僅大腦灰質(zhì)出現(xiàn)萎縮，連接各腦區(qū)的白質(zhì)纖維束也出現(xiàn)破壞，特別是聯(lián)系顳葉或海馬的白質(zhì)。白質(zhì)損害也許是AD的另一個(gè)發(fā)病機(jī)理。

4 AD患者白質(zhì)損傷的機(jī)制

AD患者白質(zhì)損傷的確切機(jī)理尚不清楚，目前存在以下幾種假說(shuō)。

4.1 沃勒變性

這一假說(shuō)認(rèn)為，由于灰質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞丟失，導(dǎo)致與之相連的白質(zhì)纖維二次變性。有研究表明，AD患者在顳葉-海馬扣帶回、前額葉-胼胝體等處表現(xiàn)出灰質(zhì)體積和白質(zhì)FA的共同變化，表明白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性和灰質(zhì)萎縮有關(guān)聯(lián)[27]。但對(duì)有AD病理改變但沒有癡呆癥狀人群的神經(jīng)病理學(xué)研究表明，在大腦很多區(qū)域，白質(zhì)和灰質(zhì)變化并不是同時(shí)發(fā)生，灰質(zhì)保存完好的區(qū)域，白質(zhì)已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)破壞[28]。

4.2 倒退假說(shuō)(retrogenesis hypothesis)

該假說(shuō)認(rèn)為，髓鞘化較早、纖維直徑較大的白質(zhì)通路，如初級(jí)運(yùn)動(dòng)纖維，受累較晚；而髓鞘化較晚、直徑較小的白質(zhì)纖維，如新皮層和異皮質(zhì)，則會(huì)首先受損。一些研究支持這種假說(shuō)[29]：髓鞘化較晚的部位，如上縱束和下縱束，軸突密度、髓鞘完整性出現(xiàn)改變；而此時(shí)髓鞘化較早的區(qū)域大腦腳、內(nèi)囊后肢等部位并沒有出現(xiàn)變化。與正常老年人相比，MCI患者胼胝體體部FA下降，但胼胝體膝部和壓部FA未出現(xiàn)明顯變化[30]。MCI患者胼胝體DTI研究證實(shí)了倒退假說(shuō)，但將這一假說(shuō)擴(kuò)展到大腦的其他區(qū)域，還有待進(jìn)一步研究。

4.3 朊病毒樣(prion like)模式

認(rèn)為蛋白聚集物沿神經(jīng)聯(lián)絡(luò)纖維，從受到感染的區(qū)域傳遞到未感染的區(qū)域。

4.4 神經(jīng)炎癥因素

對(duì)無(wú)癡呆癥狀A(yù)D高危老年人的研究表明，腦脊液中較高含量的單核細(xì)胞趨化因子1和雙側(cè)前額葉和右側(cè)顳葉白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)[31]。對(duì)CVN-AD轉(zhuǎn)基因AD小鼠的DTI研究發(fā)現(xiàn)[32]，在FA下降的海馬傘處髓鞘含量下降，小膠質(zhì)細(xì)胞染色和星形膠質(zhì)細(xì)胞酸性蛋白染色陽(yáng)性，表明炎癥反應(yīng)可能參與白質(zhì)損傷的過(guò)程。

4.5 其他

有研究表明，長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和腦缺血與AD患者大腦白質(zhì)高信號(hào)和認(rèn)知功能下降密切相關(guān)[33]。

另外對(duì)主觀認(rèn)知障礙患者、MCI和AD患者的DTI研究發(fā)現(xiàn)，較高的FA與腦脊液中較高的β-淀粉樣蛋白(amyloid β, Aβ42)含量相關(guān)；MD與Aβ42含量負(fù)相關(guān)，與總tau蛋白含量正相關(guān)[34]。另一項(xiàng)對(duì)MCI患者長(zhǎng)達(dá)4年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與腦脊液中總tau蛋白含量正常的MCI患者相比，總tau蛋白含量較高的MCI患者右扣帶回和右側(cè)上下縱束白質(zhì)嚴(yán)重?fù)p害[35]。

以上研究表明，AD的病理標(biāo)志物Aβ和tau蛋白也與白質(zhì)變化有關(guān)。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的研究越來(lái)越深入，白質(zhì)損害在AD發(fā)病過(guò)程中所起的作用受到越來(lái)越多的重視。研究顯示，在AD的早期，如aMCI階段，就已經(jīng)發(fā)生大腦相關(guān)腦區(qū)白質(zhì)變化，這種變化和認(rèn)知功能的下降密切相關(guān)，且可能不依賴于灰質(zhì)萎縮。白質(zhì)損害有可能是AD另一種發(fā)病機(jī)理。

有研究者提議，將基于白質(zhì)變化的DTI影像學(xué)診斷加入AD早期診斷的框架中[36]，綜合利用各種手段對(duì)AD患者進(jìn)行早期診斷，從而早期干預(yù)，以緩解AD的進(jìn)展。但對(duì)MCI患者長(zhǎng)達(dá)21個(gè)月的影像學(xué)隨訪研究發(fā)現(xiàn)，海馬體積的減少比DTI參數(shù)更能預(yù)測(cè)MCI患者向AD轉(zhuǎn)歸的可能性[37]。表明基于白質(zhì)變化的DTI早期診斷還存在不足之處，需要更多長(zhǎng)期縱向基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)一步確認(rèn)其有效性。

DTI作為一種新的神經(jīng)影像學(xué)工具，能夠活體內(nèi)動(dòng)態(tài)觀察大腦白質(zhì)變化，監(jiān)測(cè)AD疾病的進(jìn)展，在藥物治療研究中對(duì)患者進(jìn)行篩選，并對(duì)干預(yù)效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。隨著對(duì)白質(zhì)損害在AD發(fā)病機(jī)制中的深入研究，DTI也將會(huì)發(fā)揮越來(lái)越大的作用。

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White Matter Damages inAlzheimer's Disease Found with Diffusion Tensor Imaging(review)

ZHANG Xiu-feng,CHEN Li-dian
Fujian Key Laboratory of Rehabilitation Technology,College of Rehabilitation Medicine,Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou,Fujian 350122,China

CHEN Li-dian.E-mail：cld@fjtcm.edu.cn

Diffusion tensor imaging(DTI)can detect the integrity of white matter in vivo,through which various white matter damages of the brains have been found in patients with Alzheimer's disease(AD),even mild cognitive impairment.These damages of white matter may relate to the impairment of cognitive function,otherwise,damages in various area may result in various clinical features.DTI may further be used in the study ofAD development and therapeutic evaluation.

Alzheimer's disease;white matter;diffusion tensor imaging;review

R749.1

A

1006-9771(2017)07-0775-04

2017-02-28

2017-05-12)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.07.007

福建省康復(fù)技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心課題(No.2016001-協(xié)同)。

福建省康復(fù)技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，福建福州市350122。作者簡(jiǎn)介：張秀峰(1986-)，女，漢族，江蘇泰州市人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)康復(fù)與認(rèn)知科學(xué)研究。通訊作者：陳立典，男，博士，教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。E-mail：cld@fjtcm. edu.cn。