李瓏，柳維林，王志福，陶靜，陳立典

阿爾茨海默病腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)及電針的影響研究進(jìn)展①

李瓏，柳維林，王志福，陶靜，陳立典

腦內(nèi)免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞有兩種極化狀態(tài)M1和M2。M2狀態(tài)可吞噬β-淀粉樣蛋白、防止Tau蛋白過(guò)度磷酸化，還可清除部分病理產(chǎn)物。針刺發(fā)揮作用的機(jī)制可能與轉(zhuǎn)變小膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)有關(guān)。

阿爾茨海默??；小膠質(zhì)細(xì)胞；極化；電針；綜述

[本文著錄格式]李瓏，柳維林，王志福，等.阿爾茨海默病腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)及電針的影響研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2017,23(7)：779-782.

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阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一種起病隱匿的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)生于65歲以上人群。該病以認(rèn)知功能及身體其他功能進(jìn)行性減退為主要特征，嚴(yán)重者喪失生活自理能力[1]。目前AD已成為繼心臟病、腫瘤、腦卒中后第4位死因[2]。根據(jù)2016年全球AD報(bào)告顯示，全世界現(xiàn)有癡呆患者4700萬(wàn)，治療及照顧費(fèi)用8180億美元；預(yù)計(jì)到2050年，患病人數(shù)會(huì)超過(guò)1.31億[3]。AD是導(dǎo)致癡呆的重要病因之一，給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)，已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

AD以大腦神經(jīng)元損害為主要病理改變，公認(rèn)有兩大核心病理標(biāo)志，一是神經(jīng)元外β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)沉積，二是神經(jīng)元內(nèi)Tau蛋白過(guò)度磷酸化引起的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle,NFT)[4]。小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia,MG)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，在疾病中表達(dá)為不同的極化狀態(tài)，在AD病理變化中發(fā)揮重要作用。

AD的治療臨床上缺乏行之有效的藥物和治療方法，針刺作為一種多靶點(diǎn)、多通路的治療手段，在臨床上運(yùn)用廣泛。針刺可能通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞及其功能

小膠質(zhì)細(xì)胞起源于中胚層，主要存在于人體大腦和骨髓系統(tǒng)中，相當(dāng)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞，在多種神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮抗原提呈、吞噬病原體、分泌多種細(xì)胞因子和修復(fù)神經(jīng)損傷的作用[5]。

小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)外界環(huán)境變化十分敏感，可針對(duì)多種微環(huán)境變化迅速作出反應(yīng)。在正常生理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞缺乏吞噬功能，呈靜息態(tài)，表現(xiàn)為細(xì)長(zhǎng)的分枝狀小細(xì)胞形態(tài)，通過(guò)其分枝隨時(shí)監(jiān)測(cè)微環(huán)境變化，清除凋亡細(xì)胞和其他的碎片，具有“清道夫”的作用。在非感染病理?xiàng)l件下，如神經(jīng)退行性疾病等，小膠質(zhì)細(xì)胞迅速激活為阿米巴形態(tài)，增殖并遷移到損害部位，表現(xiàn)出強(qiáng)大的吞噬能力，其細(xì)胞表面受體的表達(dá)也隨之上調(diào)，同時(shí)產(chǎn)生大量促炎因子，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、干擾素γ(interferon γ,IFN-γ)、白細(xì)胞介素1(interleukin-1,IL-1)等，以及蛋白酶、活性氧等炎性介質(zhì)，引發(fā)免疫炎性反應(yīng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，各種炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡構(gòu)成系列級(jí)聯(lián)病理變化，小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)對(duì)這些物質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和毒性損傷雙重作用。

目前認(rèn)為，小膠質(zhì)細(xì)胞存在M1和M2兩種極化狀態(tài)[6-8]，類似于中醫(yī)學(xué)中的“陰”和“陽(yáng)”對(duì)立屬性的描述，這與小膠質(zhì)細(xì)胞受到不同的環(huán)境刺激有關(guān)。

在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、INF-γ等因子的誘導(dǎo)下，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)分泌一氧化氮(nitric oxide,NO)、TNF、IL-6和IL-lβ等促炎因子，可能加重組織損傷，這種狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞為M1極化狀態(tài)，也稱為“經(jīng)典激活途徑(classical activation)”。在IL-4、IL-13的作用下，小膠質(zhì)細(xì)胞可分泌精氨酸酶(arginase,Arg)和IL-10等因子，具有促進(jìn)組織修復(fù)和血管再生作用，為“可選擇激活途徑(alternative activation)”，這種狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞為M2極化狀態(tài)[9]。

一般來(lái)說(shuō)，M1是抵御各種損傷的第一道防線。但由于它在對(duì)入侵的病原體造成破壞的同時(shí)，也釋放促炎癥因子、產(chǎn)生神經(jīng)毒性，常常在神經(jīng)元受損與急性炎癥之間建立惡性循環(huán)。

M2是抑制促炎免疫應(yīng)答、增加修復(fù)基因表達(dá)的狀態(tài)，其拮抗炎癥反應(yīng)的作用主要與白介素家族中IL-4、IL-13、IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)四種抗炎細(xì)胞因子有關(guān)。IL-4和IL-13發(fā)揮抗炎作用，抑制促炎細(xì)胞因子IL-8、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，減少NO釋放，防止脂多糖誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。TGF-β是多效細(xì)胞因子，在AD中主要參與抑制小膠質(zhì)細(xì)胞功能[10]。此外，M2還可以增強(qiáng)胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)和炎癥恢復(fù)[11]。在清除凋亡細(xì)胞或髓磷脂碎片時(shí)，有Arg1、甘露糖受體(CD206)等M2標(biāo)志物產(chǎn)生，幫助組織重建。這些神經(jīng)保護(hù)因子相互影響，共同作用，以對(duì)抗M1引起的炎癥反應(yīng)。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞極化狀態(tài)對(duì)AD病理變化的影響

20世紀(jì)70年代以來(lái)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫效應(yīng)細(xì)胞，參與炎癥和神經(jīng)損傷，是神經(jīng)退行性疾病的始動(dòng)因子和促進(jìn)因素[12-13]。在AD的病理過(guò)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞M1和M2狀態(tài)對(duì)Aβ斑塊的清除、Tau過(guò)度磷酸化以及其他病理因素產(chǎn)生影響。

2.1 Aβ

Aβ是淀粉樣蛋白前體蛋白(β-amyloid precursor protein, APP)在早老素-1(presenilin-1,PS1)的幫助下，被蛋白水解酶α、β和γ水解變性后形成的，首先形成淀粉樣蛋白原纖維和寡聚體，隨后逐漸堆積形成老年斑。Aβ的形成、累積和降解貫穿AD的整個(gè)病理過(guò)程，也是導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)元功能障礙的重要原因。

淀粉樣斑塊吸引小膠質(zhì)細(xì)胞在其附近聚集，而小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬能力可能與Aβ斑塊數(shù)量和年齡有關(guān)[14]。促炎癥細(xì)胞因子，如IFN-γ、IL-1β和TNF-α等表達(dá)增多，可能降低M2對(duì)Aβ的吞噬能力，并可能促使其轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)炎癥反應(yīng)的M1型。

少量Aβ即可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，使其胞體變大，轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒚装蜆泳奘杉?xì)胞形態(tài)，迅速到達(dá)斑塊周圍清除Aβ，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[15-16]；隨著Aβ的增多，小膠質(zhì)細(xì)胞被過(guò)度激活，吞噬功能減弱，同時(shí)釋放IL-1β、TNF-α等促炎癥因子，產(chǎn)生神經(jīng)興奮毒性，反而加快Aβ沉積[17-18]。研究顯示，腦內(nèi)注射IL-4和IL-13可以減少APP23小鼠腦內(nèi)Aβ斑塊沉積，改善其認(rèn)知功能，同時(shí)伴有Arg1和M2型表型的表達(dá)上調(diào)[19]。Weekman等[20]對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠行雙側(cè)顱內(nèi)腺相關(guān)病毒注射，在小鼠4月齡時(shí)成功誘導(dǎo)出M1表型，在6月齡時(shí)發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榛旌媳硇停橛械矸蹣拥鞍壮恋碓龆?。這可能表示在AD的病理改變中，M1和M2兩種極化狀態(tài)受不同刺激或年齡的影響，相互轉(zhuǎn)化、協(xié)同作用，共同導(dǎo)致AD的病情發(fā)展。

2.2 Tau磷酸化

Tau蛋白是微管相關(guān)蛋白的一種。正常大腦中，Tau蛋白的主要功能是與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管的形成；與微管結(jié)合，維持其穩(wěn)定性，并誘導(dǎo)微管成束。AD患者腦內(nèi)Tau蛋白含量高于健康人群，且呈過(guò)度磷酸化狀態(tài)；過(guò)度磷酸化的Tau蛋白是大腦神經(jīng)纖維變性的主要因素，也是NFTs的主要成分。研究表明，NFTs在AD患者大腦皮層的形成數(shù)量與患者認(rèn)知功能下降的程度呈正相關(guān)[21]。

無(wú)論是NFTs形成早期[22]還是晚期[23]，其周圍均能檢測(cè)到活化的小膠質(zhì)細(xì)胞。在突變型人Tau蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠中，也發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化與過(guò)度磷酸化的Tau蛋白沉積相關(guān)[24]。研究顯示，Tau寡聚體體外誘導(dǎo)花生四烯酸，可增加小膠質(zhì)細(xì)胞亞硝酸鹽和促炎細(xì)胞因子IL-6的產(chǎn)生[25]。在Tau結(jié)構(gòu)變態(tài)的早期，一些促炎細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-α和fractalkine (CX3CL1)可修飾Tau磷酸化模式，并改變Tau蛋白的結(jié)構(gòu)和功能[26]；破壞CX3CR1(一種抗炎CX3CL1受體)，能增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎活化，加速NFTs的形成[27]。在老化過(guò)程中，神經(jīng)元釋放Tau蛋白，可引起小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活。在P301L Tau突變小鼠身上發(fā)現(xiàn)，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞具有從M2型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1型的傾向，在這個(gè)過(guò)程中，Tau-微管蛋白激酶-1(Tau-tubulin kinase-1,TTBK1)有重要作用[28]。骨髓細(xì)胞觸發(fā)受體2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,TREM2)過(guò)度表達(dá)可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞極化為M2型，抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而防止Tau蛋白的過(guò)度磷酸化，減少大腦神經(jīng)病理?yè)p害，改善小鼠空間認(rèn)知功能障礙[21]。

2.3 其他病理因素

除了兩大主要病理產(chǎn)物外，小膠質(zhì)細(xì)胞還可以減少神經(jīng)元損傷和突觸丟失，減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。小膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放諸如TGF-β的生物活性物質(zhì)，以支持組織修復(fù)；同時(shí)抑制損傷和膠質(zhì)細(xì)胞瘢痕形成，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。小膠質(zhì)細(xì)胞也釋放神經(jīng)生長(zhǎng)因子，減少擴(kuò)張性損傷和抑制形成新的病變，幫助突觸再生。在AD早期，小膠質(zhì)細(xì)胞活化通過(guò)降解Aβ、修復(fù)損傷細(xì)胞、調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；后期小膠質(zhì)細(xì)胞被過(guò)度激活，Aβ清除能力降低，分泌大量神經(jīng)炎性因子，產(chǎn)生神經(jīng)興奮毒性，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元損傷[29]。研究發(fā)現(xiàn)，脊髓神經(jīng)損傷時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞被迅速誘導(dǎo)為M1型，并在損傷部位持續(xù)表達(dá)，妨礙成體感覺(jué)軸突的再生[30]。

3 針刺與小膠質(zhì)細(xì)胞極化狀態(tài)的關(guān)系

針刺因其副作用小而療效確切，受到越來(lái)越多醫(yī)學(xué)工作者和患者青睞，已廣泛應(yīng)用于心血管疾病、精神疾病和各種急慢性疼痛[31]。針刺可以有效改善AD患者認(rèn)知功能障礙，提高患者日常生活能力[32]。本課題組前期研究顯示，電針可顯著提高AD早期(4月齡)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知功能[33-34]；電針預(yù)處理可以抑制腦缺血損傷大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞活化，降低TNF-α、IL-1β和IL-6的表達(dá)，改善其運(yùn)動(dòng)功能[35]。

大量研究證實(shí)，電針可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能[36-37]。電針內(nèi)關(guān)、曲池和地機(jī)穴可抑制大腦中動(dòng)脈缺血大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞Toll樣受體4/核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)通路活性，海馬區(qū)神經(jīng)元數(shù)量增多[38]；電針顯著緩解機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏，可能與p38絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化表達(dá)降低，從而抑制神經(jīng)性疼痛中小膠質(zhì)細(xì)胞的活化有關(guān)[39]；電針還可能通過(guò)下調(diào)IFN的過(guò)度表達(dá)，降低P2X4受體表達(dá)[40]，抑制IL-1β的產(chǎn)生[41]，并促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3的神經(jīng)保護(hù)作用等，對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生影響。

4 小結(jié)與展望

小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞，與神經(jīng)炎癥的發(fā)展密切相關(guān)，在AD的神經(jīng)病理變化中起至關(guān)重要的作用。在不同時(shí)期和不同刺激下表現(xiàn)為M1、M2兩種極化狀態(tài)。大量研究證明，針刺可以有效調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能。推測(cè)針刺也可能調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)，減少腦內(nèi)Aβ沉積，抑制Tau過(guò)度磷酸化，防止神經(jīng)損害，從而改善認(rèn)知功能。值得進(jìn)一步研究。

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Role of Microglia Polarization inAlzheimer's Disease andAssociation to Electroacupuncture(review)

LI Long,LIU Wei-lin,WANG Zhi-fu,TAO Jing,CHEN Li-dian
College of Rehabilitation Medicine,Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou,Fujian 350122, China

CHEN Li-dian.E-mail：fjtcm1958@sina.com

There are two phenotypes of microglia,M1 and M2.Microglia in M2 polarization may associate with the phagorytosis of beta-amyloid and inhibition of Tau hyperphosphorylation,as well as in other pathology.Electroacupuncture can impact the phenotypes of microglia,which may play a role in the treatment forAlzheimer's disease.

Alzheimer's disease;microglia;phenotypes;electroacupuncture;review

R749.1

A

1006-9771(2017)07-0779-04

2017-02-14

2017-03-10)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.07.008

福建省康復(fù)技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心課題(No.755010017-協(xié)同)。

福建中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，福建福州市350122。作者簡(jiǎn)介：李瓏(1992-)，女，漢族，重慶市人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)康復(fù)與認(rèn)知科學(xué)研究。通訊作者：陳立典(1963-)，男，漢族，福建政和縣人，博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：神經(jīng)康復(fù)與認(rèn)知科學(xué)研究。E-mail：fjtcm1958@sina.com。