(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院腫瘤三科，沈陽(yáng)110032)

腎癌常用分子靶向治療藥物

張璐

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院腫瘤三科，沈陽(yáng)110032)

文章介紹腎癌常用分子靶向治療藥物。

靶向藥物；分子；腎癌；索拉非尼；舒尼替尼

從2005年開(kāi)始，腎細(xì)胞癌治療進(jìn)入了靶向時(shí)代，迄今為止，美國(guó)FDA總共批準(zhǔn)索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司、依維莫司、貝伐珠單抗聯(lián)合干擾素-α、培唑帕尼、阿西替尼、納武單抗、卡博替尼和樂(lè)伐替尼10種靶向藥物治療晚期腎細(xì)胞癌。索拉非尼和舒尼替尼最為常用，屬于VEGF/VEGFR信號(hào)通路抑制劑。

1 索拉非尼

索拉非尼是第一項(xiàng)獲得FDA批準(zhǔn)用于腎癌抗血管生成治療的多靶點(diǎn)受體酪氨酸酶抑制劑，2005年12月通過(guò)FDA批準(zhǔn)，用于晚期腎細(xì)胞癌的治療。

1.1 化學(xué)名稱(chēng) 4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸鹽。

1.2 作用機(jī)制 索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，另一方面通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血小板源性生長(zhǎng)因子受體，阻斷腫瘤新生血管的形成，切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。在體外，索拉非尼是cRAF、野生型和突變型bRAF的強(qiáng)效抑制劑，能抑制cRAF和bRAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。RAF是刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一個(gè)重要激酶。大多數(shù)生長(zhǎng)因子，包括EGF、PDGF、VEGF等，與細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合后首先激活RAS，RAS可進(jìn)一步激活RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和促進(jìn)細(xì)胞增殖。生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶活性的增加、RAS過(guò)度表達(dá)或突變、RAS下游信號(hào)通路蛋白，如bRAF的突變均可導(dǎo)致RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路的過(guò)度激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞的過(guò)度增殖。索拉非尼通過(guò)抑制RAF激酶的活性而抑制了促進(jìn)細(xì)胞增殖的RAF/ MEK/ERK信號(hào)通路，因此能直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

索拉非尼同時(shí)還是多種受體酪氨酸激酶的抑制劑，包括VEGFR和PDGFR-β、Flt3和c-Kit。而VEGF和PDGF是促進(jìn)血管生成的重要調(diào)節(jié)因子。因此索拉非尼可以通過(guò)抑制VEGFR和PDGFR的活性而抑制腫瘤新生血管的形成，從而切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。Flt和c-Kit受體的活化參與了腫瘤的演進(jìn)和增殖，索拉非尼對(duì)這兩種受體酪氨酸激酶活性的抑制從另一方面直接抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖。

1.3 臨床研究 索拉非尼用于一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的臨床數(shù)據(jù)主要來(lái)自三項(xiàng)臨床研究，分別為索拉非尼與干擾素對(duì)照的Ⅱ期臨床研究、阿西替尼與索拉非尼對(duì)照的一線研究和TIVO-1臨床研究。

索拉非尼與干擾素(IFN)比較用于晚期腎癌一線治療的隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，索拉非尼治療組客觀有效率為15%，中位PFS為5.7個(gè)月，未能優(yōu)于IFN治療組。Tivozanib與索拉非尼對(duì)照用于轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，索拉非尼治療組的客觀有效率為24%，中位PFS時(shí)間達(dá)到了9.1個(gè)月，中位總生存時(shí)間為29.3個(gè)月，這是目前所有臨床研究中關(guān)于索拉非尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌療效最好的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

國(guó)內(nèi)索拉非尼的注冊(cè)臨床研究為IIT研究，共納入62例患者，結(jié)果顯示客觀有效率為19.4%，疾病控制率為77.4%，中位PFS為9.6個(gè)月。其后國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐一級(jí)后續(xù)回顧性分析進(jìn)一步確認(rèn)了索拉非尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效。2016年，ASCOGU報(bào)告了一項(xiàng)來(lái)自北大腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院、北大醫(yī)院三中心共計(jì)852例晚期腎癌一線靶向治療的回顧性研究，比較了晚期腎癌一線接受索拉非尼與舒尼替尼的療效，結(jié)果顯示索拉非尼治療組共483例，一線治療的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為11.1個(gè)月，中位生存時(shí)間為24個(gè)月。

基于近年來(lái)上述涉及索拉非尼一線治療的臨床數(shù)據(jù)，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南將索拉非尼作為晚期腎癌一線靶向治療推薦。中國(guó)腎癌指南2013版和2015版將索拉非尼作為晚期腎癌的一線治療藥物。

1.4 推薦劑量 0.4 g/次，2次/d。

1.5 不良反應(yīng) 索拉非尼引起的常見(jiàn)不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰。在臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的與治療有關(guān)的不良事件有腹瀉、皮疹/脫屑、疲勞、手足部皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。在索拉非尼治療的患者中，3級(jí)和4級(jí)不良事件的數(shù)目分別占不良事件總數(shù)的31%和7%，而安慰劑對(duì)照組患者則分別為22%和6%。

2 舒尼替尼

舒尼替尼是輝瑞公司生產(chǎn)，第二個(gè)獲批用于晚期腎癌治療的多靶點(diǎn)激酶抑制劑。

2.1 化學(xué)名稱(chēng) (Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯蘋(píng)果酸鹽。

2.2 作用機(jī)制 舒尼替尼是一種能抑制多個(gè)受體酪氨酸激酶(RTK)的小分子，其中某些RTK參與腫瘤生長(zhǎng)、病理性血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程。通過(guò)對(duì)舒尼替尼抑制各種激酶(80多種激酶)的活性進(jìn)行評(píng)價(jià)，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干細(xì)胞因子受體(KIT)、Fms樣酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受體(CSF-1R)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體(RET)。生化和細(xì)胞測(cè)定證實(shí)舒尼替尼能抑制這些RTK的活性，并在細(xì)胞增殖測(cè)定中證明了舒尼替尼的抑制作用。生化和細(xì)胞測(cè)定表明主要代謝物與舒尼替尼活性相似。

在表達(dá)RTK的腫瘤模型的體內(nèi)試驗(yàn)中，舒尼替尼能抑制多個(gè)（PDGFRβ、VEGFR2、KIT)的磷酸化進(jìn)程；在某些動(dòng)物腫瘤模型中，舒尼替尼能顯示出抑制腫瘤生長(zhǎng)或?qū)е履[瘤消退，和（或）抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，舒尼替尼能抑制靶向RTK(PDGFR、RET或KIT)表達(dá)失調(diào)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依賴(lài)的腫瘤血管形成。

2.3 臨床研究 舒尼替尼與干擾素作為對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，PFS為11個(gè)月，OS達(dá)到了26個(gè)月，該試驗(yàn)奠定了其在晚期腎癌的靶向治療地位，美國(guó)NCCN指南、歐洲腎癌指南以及中國(guó)腎癌指南將其作為Ⅰ類(lèi)證據(jù)推薦用于晚期腎癌的靶向治療。在2012年公布的舒尼替尼一線治療的我國(guó)轉(zhuǎn)移性腎癌患者的開(kāi)放性多中心Ⅳ期臨床研究結(jié)果顯示，其客觀有效率為31.1%，疾病控制率達(dá)到76.7%，中位PFS為14.2個(gè)月，中位OS為30.7個(gè)月，數(shù)據(jù)要優(yōu)于國(guó)際Ⅲ期臨床研究結(jié)果。

2.4 推薦劑量 治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌的推薦劑量是50 mg，1次/d，口服；服藥4周，停藥2周(4/2給藥方案)。

2.5 不良反應(yīng) Ⅰ期研究中主要的劑量限制性毒性為乏力，其他不良反應(yīng)輕微。

R737

A

1672-7185(2017)04-0016-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.04.006

2017-01-19)