閆斌，田國慶

腎素-血管緊張素系統(tǒng)與糖尿病認知障礙的關系及中藥的影響

閆斌，田國慶

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)作為調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要途徑，可能通過胰島素抵抗、炎癥反應、氧化應激等機制對糖尿病認知功能產(chǎn)生影響。中藥能改善糖尿病患者認知功能，機制可能與影響RAS的表達有關。

糖尿?。徽J知障礙；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；中藥；綜述

[本文著錄格式]閆斌，田國慶.腎素-血管緊張素系統(tǒng)與糖尿病認知障礙的關系及中藥的影響[J].中國康復理論與實踐,2017, 23(3):270-273.

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糖尿病是一組以慢性血糖水平增高為特征的代謝性疾病，患者在病程中會出現(xiàn)多種并發(fā)癥。認知障礙是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為學習、記憶、思維等功能異常。這些臨床表現(xiàn)都歸因于腦功能不同程度受損[1]，屬于糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的范疇。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)在機體內(nèi)廣泛存在，分布于血管壁、心臟、腎臟和腎上腺等組織中，主要由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、血管緊張素Ⅰ(angiotensin,AngⅠ)、AngⅡ、AngⅢ等及其受體組成，具有調(diào)節(jié)血管收縮和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用。有研究證實腦內(nèi)多個區(qū)域也存在RAS系統(tǒng)，包括海馬[2]。血管緊張素原是Ang的前體蛋白，在腎素的作用下形成無升壓活性的十肽AngⅠ；AngⅠ在ACE的催化下，形成具有強烈收縮血管作用的八肽AngⅡ；AngⅡ在ACE2、氨基肽酶和中性內(nèi)肽酶的作用下依次形成七肽的AngⅢ和六肽的AngⅣ。此外，AngⅠ經(jīng)脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶和脯氨酰羧基肽酶作用可直接形成Ang(1-7)。

1 RAS與糖尿病認知障礙

1.1 AngⅡ

1.1.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗是指機體內(nèi)組織細胞對正常濃度胰島素的生物反應敏感性降低，機體代償性分泌過多胰島素，產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定狀態(tài)。隨著胰島素抵抗加重，機體失代償，從而出現(xiàn)高血糖。

RAS的慢性激活能引起嚙齒類動物全身性的胰島素抵抗[3]：持續(xù)低度注射AngⅡ可誘導骨骼肌和肝臟出現(xiàn)胰島素抵抗，使用腎素拮抗劑或血管緊張素Ⅰ受體(angiotensinⅠreceptor,AT1)阻斷劑可改善胰島素敏感性。其可能的機制為AngⅡ與前脂肪細胞AT1結合并抑制其分化，導致細胞體積增大，降低脂肪細胞儲存游離脂肪酸的能力，導致骨骼肌、肝臟等組織的異位脂肪沉積，降低胰島素敏感性。

高血糖狀態(tài)和高胰島素血癥也可使體內(nèi)RAS激活，導致AngⅡ表達升高和AT1上調(diào)[4]。增多的AngⅡ可抑制胰島素介導的代謝途徑中胰島素受體亞單位絡氨酸磷酸化，以及轉(zhuǎn)運載體-4向細胞表面的轉(zhuǎn)位[5]，減弱磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)的活性等，從而減弱靶細胞，如肝細胞、骨骼肌細胞對葡萄糖的代謝。RAS激活和胰島素抵抗可能形成一個惡性循環(huán)。

在人體中，胰島素除了調(diào)節(jié)血糖平衡，還有促進胚胎神經(jīng)發(fā)育、促進神經(jīng)細胞突觸形成、增大胞體面積及促進多種蛋白質(zhì)合成的作用[6]。對糖尿病患者，胰島素的上述作用減弱，導致認知功能減退。研究顯示[7]，胰島素抵抗與頂葉腦回和楔前葉、扣帶皮層、前海馬體、海馬旁回、顳極、前額葉腦回灰質(zhì)體積進行性減少呈正相關，胰島素抵抗可能通過引起腦組織嚴重萎縮，導致認知障礙。

胰島素抵抗致認知功能損害還包含多種機制，如β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)沉積、tau蛋白磷酸化等[8]。有學者提出[9]，胰島素抵抗是認知障礙的獨立危險因素。

1.1.2 炎癥反應

RAS，尤其是AngⅡ，作為一種促炎癥因子，可以促進白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、細胞黏附分子1和血管趨化分子1等多種炎癥因子的表達和釋放；也能促進中性粒細胞、單核/巨噬細胞和淋巴細胞的趨化和活化，進而誘導炎癥反應。同時，炎癥反應也是導致外周組織產(chǎn)生胰島素抵抗的重要原因，還能通過損害β細胞影響胰島功能。

蔡志友等[10]發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠海馬組織膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、IL-1β、TNF-α與Aβ表達呈正相關，認為炎癥因子的增多使Aβ表達增加，從而引起認知障礙。李新玲等[11]發(fā)現(xiàn)，糖尿病認知障礙患者血清中IL-6和TNF-α水平高于糖尿病非認知障礙患者，提示炎癥反應可能參與糖尿病認知障礙的發(fā)病。有學者推測[12]，可以通過抗炎來改善糖尿病認知障礙。

1.1.3 氧化應激

RAS通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)，促進大量活性氧自由基產(chǎn)生；AngⅡ與AT1結合后產(chǎn)生收縮血管作用，使腦血流量減少，促進活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成，增加了氧化應激反應。反過來，ROS又可使血管內(nèi)皮功能障礙，導致血管張力改變，增加血管阻力，進一步減少腦血流量[13]。由氧化應激產(chǎn)生的晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycationend products, AGEs)等多種物質(zhì)使神經(jīng)元發(fā)生氧化應激，最終導致神經(jīng)元細胞死亡，發(fā)生認知損害。

高血糖也是產(chǎn)生氧化應激的一個重要原因，將與RAS相互影響，進一步導致嚴重結果。

1.2 AngⅣ

近年來研究表明[14]，AngⅣ對認知功能有重要影響。張棟珉等[15]發(fā)現(xiàn)，糖尿病+AngⅣ組大鼠在學習、記憶方面的成績顯著優(yōu)于糖尿病組，其海馬B細胞淋巴瘤-xl基因(B-cell lymphoma-xl，Bcl-xl)表達也顯著增高，海馬神經(jīng)元凋亡顯著減少。提示AngⅣ可能通過上調(diào)Bcl-xl的表達，保護海馬神經(jīng)元，達到改善認知功能的作用。而另一個實驗則認為[16]，AngⅣ可能通過上調(diào)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase,ChAT)的表達使認知功能得到改善。也有學者認為[17-18]，AngⅣ可能是通過作用其特異性受體AT4來改善認知功能。其具體的作用機制仍需要進一步探索。

1.3 RAS的其他成員

Ang(1-7)對學習記憶等功能也有重要影響[19]。張冬玲等[20]發(fā)現(xiàn)，Ang(1-7)具有改善糖尿病大鼠認知功能的作用，其機制可能是上調(diào)大鼠海馬GFAP和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)的表達，提高海馬神經(jīng)元存活。唐燕霞等[21]發(fā)現(xiàn)，Ang(1-7)可以上調(diào)海馬胰島素降解酶(insulin degrading enzyme,IDE)的表達，提高對Aβ的降解，通過降低海馬神經(jīng)元凋亡達到保護認知功能的作用。

此外，Ang(3-8)[22]、AngⅣ類似物[23]、AT1受體阻滯劑[24-27]也被發(fā)現(xiàn)有利于學習和記憶功能。

2 中藥對RAS與糖尿病認知障礙的影響

目前沒有直接的研究證實中藥可以通過改變RAS而達到改善糖尿病認知功能的效果，但有大量的間接證據(jù)，提示這兩者之間存在密切關系。

石詠軍等[28]發(fā)現(xiàn)，葛根素在明顯降低大鼠收縮壓和舒張壓的同時，也可降低血清AngⅡ；玉從容等[29]也發(fā)現(xiàn)葛根素有降低血漿AngⅡ的作用。而高曉斐等[30]發(fā)現(xiàn)，葛根素能夠有效提高2型糖尿病認知障礙小鼠的學習、記憶功能。

Mackraj等[31]對鹽敏感型大鼠連續(xù)給藥槲皮素，發(fā)現(xiàn)其AT1 mRNA水平下降；王景[32]則發(fā)現(xiàn)，槲皮素能提高高糖環(huán)境下海馬神經(jīng)元的活性，抑制海馬神經(jīng)元凋亡。

闞秀蓮等[33]發(fā)現(xiàn)，黃芪能明顯降低血漿AngⅡ含量；金莉等[34]則發(fā)現(xiàn)黃芪對糖尿病大鼠海馬神經(jīng)元退變有一定防治作用；丁曦等[35]發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖能夠保護高糖環(huán)境的海馬組織。

王巖等[36]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠降低大鼠體內(nèi)AngⅡ的表達；胡義平等[37]發(fā)現(xiàn)，姜黃素有保護腦的作用，能夠顯著改善糖尿病大鼠認知功能。

高唱等[38]發(fā)現(xiàn)，老智靈口服液(由麻黃、黨參、肉桂、獨活、石膏、黃芩、干姜等組成)能夠顯著改善血管性癡呆患者的認知功能，并顯著降低患者腦脊液中AngⅡ的含量。王昌銘等[39]的研究表明，步長腦心通膠囊(由黃芪、乳香、沒藥、全蝎、地龍等組成)在改善血管性癡呆模型大鼠的同時，也能降低海馬等腦組織AngⅡ含量。秦大蓮等[40]發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可能通過抑制RAS系統(tǒng)的激活，達到保護大鼠海馬神經(jīng)元，防止其嚴重損傷的作用。

目前此方面的研究十分缺少。但我們有理由相信這兩者之間可能有著因果聯(lián)系。進一步研究將為中藥治療糖尿病認知障礙提供一條可行的思路。

3 結語

糖尿病認知障礙的病因和發(fā)病機制復雜，是多種發(fā)病因素相互作用的結果；大腦海馬神經(jīng)元凋亡是導致認知功能減退最直接的因素。RAS作為調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要途徑，對認知功能同樣起著舉足輕重的影響。既往研究顯示，RAS不同成員可能對認知功能起不同作用：AngⅡ的過度表達會引起與胰島素抵抗的惡性循環(huán)，并導致認知障礙；而AngⅣ與Ang(1-7)則可以改善認知功能。這些成員對海馬神經(jīng)元影響的作用機制需要我們進一步研究闡釋。

中醫(yī)藥在改善糖尿病認知功能方面取得一定療效。因其具有多靶點、多途徑作用的特點，具體的作用機制尚不明確。目前中藥影響RAS，從而改善糖尿病認知功能的研究尚少，個別中藥提取物單體的研究提示兩者之間可能有聯(lián)系。深入研究兩者的關系以及中藥對兩者的影響，將為今后臨床上糖尿病患者認知障礙的早期防治、尋找新的治療靶點提供依據(jù)。

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2017 年康復醫(yī)學新進展學習班招生通知(第一輪)

首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院康復醫(yī)學科將于2017年6月15~18日舉辦“康復醫(yī)學新進展學習班”，項目編號：2017-16-00-027(國)，授予國家級繼續(xù)教育Ⅰ類學分8分。屆時將邀請美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院教授Richard D.Zorowitz，以及王茂斌、紀樹榮、周謀望、李建軍、宋為群等國內(nèi)知名康復醫(yī)學專家和相關學科專家授課。

培訓方式：授課、觀摩和討論相結合。培訓對象：康復科、神經(jīng)科、社區(qū)康復及相關臨床、科研主治醫(yī)師及以上人員。培訓內(nèi)容：康復治療技術新進展；非侵入性腦刺激技術在神經(jīng)康復中的研究進展及應用；經(jīng)顱直流電刺激靶向治療失語癥的研究進展；神經(jīng)康復學的新進展；腦卒中康復的新進展；脊髓損傷康復的最新進展；帕金森病的康復；康復中合并癲癇的診治；多發(fā)性硬化的康復研究進展；意識障礙的評估及促醒治療；吞咽障礙的康復研究進展；骨科康復的研究新進展。

招生人數(shù)100人。培訓費1500元(含資料費、證書費)。住宿費、差旅費及往返車船機票自理。食宿統(tǒng)一安排。

報名電話：18911175836 聯(lián)系人：張濤 高陽 E-mail:peixun5228@sina.com；張艷明(13641026802)E-mail: zhangyanming1980@163.com。

我們將提前十天寄發(fā)報到通知，告知具體培訓地點、乘車路線、食宿及日程安排等具體事項。

Renin-angiotensin System and Diabetic Cognitive Dysfunction,and Effects of Traditional Chinese Medicine on Them(review)

YAN Bin,TIAN Guo-qing
Department of Traditional Chinese Medicine,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China

TIAN Guo-qing.E-mail:gq-tian@163.com

As an important way to maintain the internal environment of the human body,the renin-angiotensin system(RAS)plays an important role in the diabetic cognitive dysfunction,which may associate with insulin resistance,inflammatory reaction,oxidative stress and other mechanisms.Traditional Chinese Medicine can improve cognitive function of diabetes,in which RAS may play a role.

diabetes mellitus;cognitive dysfunction;renin-angiotensin system;Traditional Chinese Medicine;review

R749.2

A

1006-9771(2017)03-0270-04

2016-10-09

2017-01-16)

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(No.2016-2-4019)。

中國醫(yī)學科學院，北京協(xié)和醫(yī)學院，北京協(xié)和醫(yī)院中醫(yī)科，北京市100730。作者簡介：閆斌(1991-)，男，漢族，山西新絳縣人，碩士研究生，主要研究方向：糖尿病及其慢性并發(fā)癥的中西醫(yī)結合防治。通訊作者：田國慶，男，博士，博士生導師，主要研究方向：糖尿病及其慢性并發(fā)癥的中西醫(yī)結合防治。E-mail:gq-tian@163.com。

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.03.006