羅思琦，吳士文

抗肌萎縮蛋白病患者心臟損傷的診斷和治療進(jìn)展

羅思琦，吳士文

抗肌萎縮蛋白病是一組致死性X染色體隱性遺傳病。隨著呼吸機(jī)等技術(shù)的應(yīng)用，抗肌萎縮蛋白病患者的主要死亡原因從呼吸衰竭轉(zhuǎn)變?yōu)檠h(huán)衰竭，心臟問(wèn)題的重要性日益突顯。心肌損傷的診斷主要依靠心肌酶、心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像，治療主要為抗慢性心衰藥物，心臟移植以及左室支持裝置植入術(shù)可能是終末期選擇。

抗肌萎縮蛋白?。患I(yíng)養(yǎng)不良；心肌??；診斷；治療；綜述

[本文著錄格式]羅思琦，吳士文.抗肌萎縮蛋白病患者心臟損傷的診斷和治療進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2017,23(3): 311-314.

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抗肌萎縮蛋白病(dystrophinopathy)是一組由抗肌萎縮蛋白(dystrophin)缺陷引起的遺傳性肌病，包括Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)、Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy,BMD)、X連鎖擴(kuò)張型心肌病(X-linked dilated cardiomyopathy,XLDCM)及DMD/BMD女性攜帶者等?；颊咭赃M(jìn)行性肌無(wú)力為主要表現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)、呼吸、循環(huán)、認(rèn)知等功能均受到不同程度損傷，最終死于呼吸或循環(huán)衰竭。近年來(lái)，得益于無(wú)創(chuàng)通氣技術(shù)、脊柱矯形術(shù)等技術(shù)的進(jìn)步，呼吸功能障礙導(dǎo)致患者死亡的比例明顯降低，心臟問(wèn)題日益成為決定抗肌萎縮蛋白病患者生存時(shí)間的主要因素[1]。定期監(jiān)測(cè)、早期發(fā)現(xiàn)、積極預(yù)防和干預(yù)心臟損傷對(duì)提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間都有重要意義。

1 概述

1.1DMD/BMD

DMD是抗肌萎縮蛋白病中最常見(jiàn)的類型，發(fā)病率約為10.71×10-6~27.78×10-6[2]。DMD患者的心臟問(wèn)題主要包括心肌病和心律失常。心肌病的發(fā)生率隨患者年齡的增長(zhǎng)和疾病的進(jìn)展明顯上升，平均診斷年齡13.2~16.4歲，6~13歲約占15%，14歲時(shí)可達(dá)50%以上；在成年患者中，心肌病的發(fā)生率甚至高達(dá)61%~90%[3-5]。但即使是成年患者，也有接近一半心肌病患者沒(méi)有任何異常的主觀感受。在出現(xiàn)癥狀的患者中，胸痛、心悸、眩暈、暈厥等典型的心臟癥狀多由心律失常引起；心衰常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)耐力差等癥狀由于DMD患者活動(dòng)受限，很少被觀察到；還有部分患者表現(xiàn)為睡眠障礙、腹部不適、咳嗽增多、體質(zhì)量下降等非特異性癥狀。因此，盡管心臟受累在DMD患者中十分普遍，但仍易被患者忽視，在缺乏定期監(jiān)測(cè)的情況下不能得到及時(shí)充分的診斷和治療。2014年的一項(xiàng)調(diào)查證實(shí)[5]，25%的患者沒(méi)有任何心臟超聲數(shù)據(jù)，超過(guò)半數(shù)的心肌病患者沒(méi)有進(jìn)行任何心臟藥物治療，12%心功能正常的患者正在使用心臟藥物。

BMD患者因保留了部分有功能的抗肌萎縮蛋白，運(yùn)動(dòng)功能的受累明顯輕于DMD患者，病情進(jìn)展也更為緩慢[6]。但心臟受累的情況與運(yùn)動(dòng)功能的發(fā)展并不一致，BMD患者心臟癥狀可以比DMD患者更為嚴(yán)重，心臟問(wèn)題的嚴(yán)峻性在BMD患者中甚至更為突出。約有70%的BMD患者會(huì)出現(xiàn)心臟損傷，初發(fā)年齡(28.7±7.1)歲，心律失常及心力衰竭造成的死亡占50%，平均死亡年齡為54歲[7]。

1.2DMD/BMD攜帶者

DMD/BMD女性攜帶者多數(shù)不會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀，但也有部分?jǐn)y帶者會(huì)出現(xiàn)輕度肌無(wú)力、肌酸激酶(creatine kinase,CK)異常升高以及心臟損傷等臨床表現(xiàn)。Hoogerwaard等[8-9]在99名女性攜帶者中，發(fā)現(xiàn)22%有輕微肌無(wú)力表現(xiàn)，18%出現(xiàn)左心室擴(kuò)張表現(xiàn)。值得注意的是，既往研究表明，BMD患者的心臟損傷情況比DMD患者更為嚴(yán)重，而Florian等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)研究則顯示在攜帶者中的情況可能不盡相同。他們通過(guò)心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)分析20名DMD攜帶者和16名BMD攜帶者的心臟損傷情況，發(fā)現(xiàn)44%的攜帶者存在晚期釓增強(qiáng)，其中DMD攜帶者心臟受損的比例及程度均高于BMD攜帶者。由于嚴(yán)重的心衰及心源性猝死的情況在攜帶者中也有發(fā)生，推薦所有DMD/BMD攜帶者在陪同患兒就診時(shí)，同樣進(jìn)行全面的心臟評(píng)估并注意定期隨訪。

1.3XLDCM

XLDCM是一種較為罕見(jiàn)的抗肌萎縮蛋白基因缺陷病，幾乎沒(méi)有或僅有很輕微的骨骼肌受累，主要影響抗肌萎縮蛋白在心肌的表達(dá)，引起迅速進(jìn)展的心室擴(kuò)大及功能衰竭，多在1~2年內(nèi)就能造成患者死亡，平均死亡年齡22歲[11]。XLDCM的概念由Berko等[12]首次于1987年提出，1993年Towbin等[13]將其定位于抗肌萎縮蛋白基因。隨著基因診斷水平的進(jìn)步，其他能導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病的X連鎖性遺傳病也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，如Barth綜合征、McLoad綜合征、Danon病等，其致病基因分別為TAZ、XK和LAMP-2[11]。此外，考慮到散發(fā)病例的存在，除詢問(wèn)病史、家族史及進(jìn)行心臟檢查外，最終還需要依靠基因檢測(cè)進(jìn)行確診。

2 診斷

2.1血清學(xué)檢查

心肌損傷的特異性標(biāo)志物主要包括肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB isoenzyme,CK-MB)及肌鈣蛋白(cardiac troponin,cTn)。當(dāng)心肌細(xì)胞受損時(shí)，二者血清濃度均會(huì)出現(xiàn)明顯上升。但在DMD患者中，CK-MB受骨骼肌損傷所致的高CK水平影響，不能精確反映患者心肌損傷的程度[14]。cTnⅠ作為高心肌特異性的肌鈣蛋白亞型，且獨(dú)立于CK，被認(rèn)為可作為心臟損傷評(píng)估的參考指標(biāo)，但在發(fā)現(xiàn)早期損害的敏感性方面還有欠缺。

腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)是另一種常用的心臟情況評(píng)估指標(biāo)，有研究認(rèn)為DMD患者BNP水平與左室功能密切相關(guān)，可以用來(lái)評(píng)估心衰程度及判斷心臟預(yù)后[15]；但也有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于很多無(wú)癥狀的左室功能不全患者，BNP水平并無(wú)明顯異常[16]。

2.2心電圖

抗肌萎縮蛋白病患者的心電圖改變?nèi)狈μ禺愋?，常?jiàn)的有右胸導(dǎo)聯(lián)R/S增大、側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)深Q波、P-R間期縮短、Q-T間期延長(zhǎng)，以及各種快速型心律失常、傳導(dǎo)阻滯等。Philip等[17]對(duì)比155例DMD患者的心電圖及超聲心動(dòng)圖結(jié)果，發(fā)現(xiàn)V1導(dǎo)聯(lián)高R波與左室功能降低不相關(guān)。既往研究也未發(fā)現(xiàn)異常心電圖與心肌病的發(fā)生之間存在聯(lián)系。但心電圖作為發(fā)現(xiàn)心律失常的首選檢查手段，對(duì)抗肌萎縮蛋白病患者仍然至關(guān)重要。

心律失常不僅與心源性猝死有關(guān)，也被證明可隨心功能障礙的進(jìn)展而增多[18]。Villa等[19]發(fā)現(xiàn)，室性心動(dòng)過(guò)速在射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction,EF)<35%的患者中明顯增多。還有研究認(rèn)為，Q-T間期延長(zhǎng)也是室性心律失常出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素之一。當(dāng)出現(xiàn)心臟癥狀或心功能減低時(shí)，還可以選擇動(dòng)態(tài)心電圖以提供更詳盡的信息指導(dǎo)治療，預(yù)防心律失常所致的猝死發(fā)生。

2.3超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖能較簡(jiǎn)便而準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)心內(nèi)膜增厚、室壁運(yùn)動(dòng)障礙、心室擴(kuò)大以及左室功能下降等問(wèn)題，為抗肌萎縮蛋白病患者心臟評(píng)估的首選檢查，已經(jīng)獲得廣泛應(yīng)用。最常見(jiàn)的是通過(guò)普通二維超聲測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)和左室短軸縮短率(left ventricular fractional shortening,LVFS)來(lái)評(píng)估心臟收縮功能。DMD患者左室功能的個(gè)體差異很大，且不受發(fā)病年齡或突變類型的影響[20]。

由于心臟損害的出現(xiàn)要遠(yuǎn)早于心功能下降，普通二維超聲無(wú)法滿足早期發(fā)現(xiàn)心臟受損的需要。因此，各種新的超聲技術(shù)及測(cè)量指標(biāo)逐漸應(yīng)用于DMD患者的心臟評(píng)估。透壁應(yīng)力分布(transmural strain profile,TMSP)分析法通過(guò)降低后壁收縮期峰值應(yīng)變，發(fā)現(xiàn)尚無(wú)室壁運(yùn)動(dòng)障礙的早期左室功能異常[21-22]。心肌運(yùn)動(dòng)指數(shù)(myocardial performance index,MPI)基于等容收縮期時(shí)間對(duì)全心功能進(jìn)行評(píng)估；組織多普勒成像(Doppler tissue imaging,DTI)用以發(fā)現(xiàn)心臟收縮和舒張功能的早期改變；斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)(speckle tracking imaging,STI)則能分節(jié)段評(píng)估心肌功能[23-24]。但當(dāng)患者并發(fā)桶狀胸、胸壁脂肪過(guò)多、脊柱側(cè)彎等問(wèn)題時(shí)，超聲檢查的難度增加，結(jié)果的可靠性也受到影響。

2.4CMR

CMR是目前對(duì)抗肌萎縮蛋白病患者左室功能及結(jié)構(gòu)最為準(zhǔn)確和可靠的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估，有助于發(fā)現(xiàn)心肌纖維化以及可能出現(xiàn)的高風(fēng)險(xiǎn)室性心律失常、疾病進(jìn)展、心室重塑等問(wèn)題[25]。Silva等[26]首次用CMR增強(qiáng)成像技術(shù)晚期釓增強(qiáng)(late gadolinium enhancement,LGE)對(duì)10例肌營(yíng)養(yǎng)不良患者心肌損傷及纖維化程度進(jìn)行評(píng)估，隨后LGE以其明顯優(yōu)于超聲的敏感性逐漸受到人們的重視，現(xiàn)已成為評(píng)估心肌纖維化程度、判斷心臟保護(hù)藥物療效的重要指標(biāo)。

Verhaert等[27]在DMD患者下側(cè)壁心外膜下觀察到LGE，這種下側(cè)壁的纖維化在病毒性心肌炎的病理研究中也有發(fā)現(xiàn)，并認(rèn)為該部位的纖維化可能是DMD患者心肌病的直接原因。BMD患者中也存在著與DMD類似的心臟纖維化情況[28]。還有研究應(yīng)用LGE技術(shù)證實(shí)心肌纖維化程度隨著年齡增長(zhǎng)而增加，并能導(dǎo)致LVEF下降[29]。

此外，新的CMR技術(shù)，如心肌增強(qiáng)T1mapping，也已在研究中應(yīng)用于發(fā)現(xiàn)散在的心肌纖維化[30]。但受制于檢查所需的鎮(zhèn)靜狀態(tài)、設(shè)備技術(shù)條件以及費(fèi)用等因素，目前CMR在抗肌萎縮蛋白病患者的心臟評(píng)估中沒(méi)有得到充分應(yīng)用。

3 治療

3.1藥物治療

針對(duì)抗肌萎縮蛋白病患者心臟損傷的治療藥物主要是抗慢性心衰藥物，包括血管緊張素酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers,ACEI/ARBs)、β受體阻滯劑以及醛固酮受體拮抗劑等。在2010年歐洲D(zhuǎn)MD診療指南中，ACEI類藥物是患者左室功能受損時(shí)推薦使用的一線藥物[7]。通常心臟保護(hù)治療會(huì)在還未出現(xiàn)心室功能障礙之前開(kāi)始，以期推遲出現(xiàn)心臟并發(fā)癥的時(shí)間。

Duboc等[31]在對(duì)左室收縮功能正常的DMD患兒進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)中發(fā)現(xiàn)，早期使用ACEI有助于延緩心臟損傷，降低死亡率。另一項(xiàng)對(duì)DMD心肌病患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，證實(shí)ARBs藥物在改善左室收縮功能的療效上與ACEI藥物并無(wú)顯著性差異，可以作為ACEI過(guò)敏患者的替代治療藥物[32]。

β受體阻滯劑在DMD患者心臟損傷中的應(yīng)用效果存在爭(zhēng)議。盡管過(guò)去大量研究認(rèn)為，DMD患者使用β受體阻滯劑能夠獲益，但大部分都是回顧性研究，或非隨機(jī)的前瞻性研究。在一項(xiàng)多中心RCT研究中，卡維地洛對(duì)兒童心力衰竭的治療沒(méi)有取得有益的結(jié)果[33]。不過(guò)，ACEI與β受體阻滯劑聯(lián)用的療效已得到證實(shí)，但兩藥協(xié)同的效果是否優(yōu)于單用ACEI，目前也未有定論。

醛固酮受體拮抗劑類藥物，如螺內(nèi)酯、依普利酮，通常用于心功能已經(jīng)受損的患者。但在近期的一項(xiàng)研究中[34]，依普利酮聯(lián)合ACEI應(yīng)用于心功能正常的患者，在12個(gè)月的隨訪中，實(shí)驗(yàn)組左室圓周應(yīng)變的減低低于正常對(duì)照組，但組間整體左室功能變化則沒(méi)有顯著性差異，表明依普利酮與ACEI聯(lián)用對(duì)延緩左室收縮功能的減低可能有效。

在藥物治療方面，對(duì)聯(lián)合用藥的種類、劑量以及最佳用藥時(shí)機(jī)的選擇還需要更多證據(jù)更充分的研究。

除此以外，一些用于DMD整體治療的非心臟藥物對(duì)于預(yù)防DMD患者心臟損傷、延緩病情進(jìn)展也能起到相應(yīng)的作用，主要包括激素治療以及新型基因藥物治療。已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，糖皮質(zhì)激素可有效延緩DMD患者病程發(fā)展，在顯著改善運(yùn)動(dòng)功能的同時(shí)，對(duì)包括心臟損傷在內(nèi)的多種并發(fā)癥都有一定的預(yù)防和改善作用[35]。雖然關(guān)于激素治療對(duì)改善心臟功能的作用已有諸多研究，但目前尚無(wú)激素治療的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各不相同的激素使用劑量及間隔時(shí)間對(duì)研究結(jié)果的闡釋及推廣造成一定影響[36-38]。另外，激素治療暫不推薦用于女性攜帶者及XLDCM患者。

隨著生物技術(shù)日新月異的發(fā)展，越來(lái)越多的基因療法逐漸應(yīng)用于臨床。目前主要的基因療法包括外顯子跳躍技術(shù)、基因替代療法以及基因編輯療法[39-41]，但除了近期美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的51號(hào)外顯子跳躍藥，大部分基因藥物還停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段[42]?；蛑委熢贒MD患者中的應(yīng)用仍處于初級(jí)狀態(tài)。

3.2手術(shù)治療

手術(shù)治療主要應(yīng)用于抗肌萎縮蛋白病患者心臟損傷的終末期，包括心臟移植以及左室支持裝置(left ventricular assist devices,LVAD)植入。對(duì)于DMD患者，除了要承擔(dān)正常的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、排異反應(yīng)等問(wèn)題外，還要承擔(dān)因肌無(wú)力、呼吸功能障礙、脊柱畸形等造成的額外風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后的康復(fù)也可能需要更長(zhǎng)時(shí)間。事實(shí)上，心臟移植更多在肌肉受累較輕、呼吸功能良好的BMD患者中進(jìn)行，術(shù)后效果尚較為樂(lè)觀。有研究比較了多個(gè)心臟移植中心29例包括DMD/BMD在內(nèi)的肌營(yíng)養(yǎng)不良患者與275例非肌肉病患者進(jìn)行心臟移植后的各項(xiàng)情況，認(rèn)為兩者在術(shù)后1年/5年生存率、排異反應(yīng)、感染率等方面并無(wú)顯著性差異[43]。

由于昂貴的費(fèi)用以及供體的缺乏，對(duì)于更多家庭來(lái)說(shuō)，心室支持裝置會(huì)是更合適的選擇。雖然在術(shù)后并發(fā)癥、呼吸衰竭、出血、梗死及心律失常等問(wèn)題上還需要進(jìn)行更充分的探討，但LVAD技術(shù)勢(shì)必會(huì)越來(lái)越成熟，并挽救更多的生命。

4 小結(jié)

綜上所述，對(duì)于抗肌萎縮蛋白病患者心臟損傷的診療，國(guó)內(nèi)外都已經(jīng)進(jìn)行多年探索，具備相當(dāng)?shù)睦碚摶A(chǔ)及一定的臨床經(jīng)驗(yàn)，但尚未形成成熟的診療規(guī)范。定期進(jìn)行心電圖、心臟超聲檢查早期發(fā)現(xiàn)心臟受損，及時(shí)應(yīng)用ACEI、β受體阻滯劑等藥物延緩病情進(jìn)展已經(jīng)成為共識(shí)。但也還存在檢查準(zhǔn)確性與經(jīng)濟(jì)易行性難以平衡、新技術(shù)缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持和比較、藥物治療的配伍選擇和給藥方案意見(jiàn)不一等問(wèn)題，仍需要更深入的研究。

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Diagnosis and Treatment of Cardiac Involvement in Dystrophinopathies(review)

LUO Si-qi,WU Shi-wen
Department of Neurology,General Hospital of ChineseArmed Police Forces,Beijing 100039,China

WU Shi-wen.E-mail:neurowu@gmail.com

Dystrophinopathies are a group of fatal X chromosome recessive genetic disease.With the application of ventilator technology,the main causes of death in patients with dystrophinopathies turned from respiratory failure into circulatory failure,and the importance of heart problems has become increasingly prominent.Myocardial damage can be defined with myocardial enzymes,electrocardiogram,ultrasound cardiogram,cardiac magnetic resonance imaging,etc.Drugs for chronic heart failure remain the most important strategy,and heart transplant or left ventricular assist devices implant may be the alternatives for those in the end.

dystrophinopath;muscular dystrophy;cardiomyopathy;diagnosis;treatment;review

R746.2

A

1006-9771(2017)03-0311-04

2016-12-20

2017-02-13)

首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣項(xiàng)目(No.Z151100004015025)。

中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市100039。作者簡(jiǎn)介：羅思琦(1992-)，女，漢族，江西樂(lè)安縣人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)肌肉病。通訊作者：吳士文，男，博士，副主任醫(yī)師。E-mail:neurowu@gmail.com。

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.03.013