何建國，黃麗

專題評論

肺動脈高壓靶向藥物治療進展

何建國，黃麗

肺動脈高壓(PH)是指靜息狀態(tài)下右心導管測得的肺動脈平均壓（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。臨床分為五類：第1類動脈性肺動脈高壓 (PAH)；第2類左心疾病引起的PH；第3類肺部疾病和(或)低氧引起的PH；第4類血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）和其他肺動脈閉塞病所致PH；第5類不明原因的和(或)多重因素機制引起的PH。近20年來，PAH的藥物治療取得了突破性進展，針對不同作用靶點的藥物不斷涌現(xiàn)，使PAH患者預后顯著改善。PH的靶向治療藥物主要包括作用于前列環(huán)素、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素三條經(jīng)典途徑中的不同靶點的靶向藥物。

1 前列環(huán)素途徑靶向藥物

前列環(huán)素是一類強效的血管舒張劑，主要由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，同時具有抗血小板聚集，抗增殖功能，通過環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號通路發(fā)揮作用，主要包括：前列環(huán)素類似物（依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾、貝前列素）和前列環(huán)素IP受體激動劑（Selexipag）。

1.1 依前列醇

依前列醇是靜脈輸注的前列環(huán)素類似物，用于世界衛(wèi)生組織（WHO）心功能分級（WHO-FC）Ⅲ～Ⅳ級的PAH患者（推薦級別Ⅰ）。推薦起始劑量為2～4 ng/（kg·min），根據(jù)患者的反應逐漸增加劑量，臨床研究中顯示最佳劑量大多在 20～40 ng/（kg·min）。

臨床隨機對照試驗（RCT）研究顯示，重度特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）患者在依前列醇治療8周后，患者肺血管阻力（PVR）和平均肺動脈壓（mPAP）顯著降低，且在為期18個月延續(xù)研究中，患者持續(xù)獲益；在硬皮病相關(guān)性PAH及不可手術(shù)的CTEPH研究中也得到證實，依前列醇可顯著提高患者運動耐量，改善肺循環(huán)血流動力學；且研究顯示，依前列醇可降低PAH患者死亡率達70%[1-3]。

1.2 伊洛前列素

伊洛前列素是霧化吸入的前列環(huán)素類似物，臨床主要用于WHO-FCⅢ和Ⅳ級的PAH患者（推薦級別分別為Ⅰ和Ⅱb）。研究發(fā)現(xiàn)，伊洛前列素（2.5 μg/次或5 μg /次，一天吸6～9次，平均吸入劑量為30 μg/d）治療可顯著提高NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的PAH和CTEPH患者6分鐘步行距離（6MWD），改善心功能，降低臨床惡化比例，但暈厥發(fā)生率在治療組相對更高[4]。

1.3 曲前列尼爾

曲前列尼爾為穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，主要用于皮下和靜脈注射，同樣推薦用于WHO-FCⅢ和Ⅳ級的PAH患者（皮下注射推薦級別分別為Ⅰ、Ⅱb；靜脈注射推薦級別分別為Ⅱa、Ⅱb）。皮下注射是通過皮下導管連接微型泵控制，推薦起始劑量為1～2 ng/（kg·min），隨后根據(jù)患者反應逐漸增加劑量，大部分患者最佳劑量在20～80 ng/（kg·min）。在RCT 研究中，PAH患者在經(jīng)皮下注射曲前列尼爾治療12周后，6MWD明顯增加，特別是對于病情相對嚴重的患者，6MWD增加程度與藥物劑量明顯相關(guān)[5]。對于皮下注射無法耐受的患者可考慮靜脈途徑。

1.4 貝前列素

貝前列素是第一個前列環(huán)素類似物口服制劑，臨床推薦用于WHO-FCⅢ的PAH患者（推薦級別Ⅱb）。在RCT研究中，NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級的PAH患者在接受貝前列素治療12周后，運動耐量和癥狀明顯改善，但治療初期藥物相關(guān)的不良反應較明顯[6]。

1.5 Selexipag

Selexipag是一種選擇性的前列環(huán)素IP受體激動劑，目前主要推薦用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ級的PAH患者（推薦級別Ⅰ）。 在Selexipag 的2期臨床研究中，在內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）和5-磷酸二酯酶抑制劑（PDE-5i）背景治療下， Selexipag可使PAH患者PVR平均下降達30.3 %，且耐受性良好[7]。隨后在GRIPHON 3期臨床研究中，接受或未接受ERAs 和PDE-5i治療的PAH患者在Selexipag治療12周后（起始劑量200 μg bid，隨后根據(jù)患者耐受性，每周按200 μg bid劑量逐漸上調(diào)直到最大劑量1600 μg bid），研究主要復合終點（全因死亡、PAH相關(guān)并發(fā)癥）發(fā)生率顯著降低，但兩組死亡率無明顯差異[8]。

2 一氧化氮（NO）作用途徑靶向藥物

NO作為細胞內(nèi)重要信號分子，可通過激活環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）通路，抑制細胞外鈣離子內(nèi)流，引起血管舒張。目前批準的用于PAH治療的NO作用途徑靶向藥物主要包括PDE-5i（西地那非、他達那非、伐地那非）和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑（Riociguat）兩大類。

2.1 西地那非

西地那非目前主要推薦用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱb）的PAH患者，成人推薦劑量為20 mg tid。RCT研究顯示，對于癥狀性PAH患者，西地那非（20 mg、40 mg或80 mg，tid）治療能明顯增加6MWD、降低mPAP、改善心功能分級，但增加西地那非劑量（40 mg或80 mg，tid）并不能進一步增加療效[9]。而對于嚴重的PAH及艾森曼格綜合征患者，研究發(fā)現(xiàn)西地那非也能顯著改善患者的運動耐量、心功能和肺循環(huán)血流動力學，且無明顯嚴重不良反應發(fā)生[10，11]。

2.2 他達那非

他達那非目前主要推薦用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱb）的PAH患者，成人推薦劑量為40 mg，qd。在PHIRST大規(guī)模臨床研究中，PAH患者（其中53 %患者同時接受了波生坦治療）在40 mg的劑量下耐受性良好，并且治療16周后患者運動耐量、生活質(zhì)量明顯改善，臨床惡化時間明顯延長[12]。在其安全性和有效性的延長隨訪研究中，接受他達那非（20 mg或40 mg，qd）治療的患者在治療第68周時心功能明顯改善，且不良事件發(fā)生率最低[13]。

2.3 伐地那非

伐地那非臨床主要推薦用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推薦級別Ⅱb）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱb）的PAH患者。在EVALUATION研究中，PAH患者在接受伐地那非治療（5 mg，qd，持續(xù)4周；隨后5 mg，bid，維持劑量）12周后，運動耐量和肺循環(huán)血流動力學明顯改善，在后續(xù)12周的延展性研究中，患者持續(xù)獲益且僅部分患者出現(xiàn)輕度或者短暫的不良反應[14]。

2.4 Riociguat

Riociguat目前主要推薦用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱb）的PAH患者，及不可手術(shù)的或術(shù)后持續(xù)或復發(fā)的CTEPH患者（推薦級別Ⅰ），推薦成人起始劑量為1 mg tid，隨后根據(jù)患者耐受性按照每2周0.5 mg的劑量逐漸向上滴定，直到最大劑量2.5 mg tid。在PATENT-1研究中，對于未接受任何靶向藥物治療或接受過內(nèi)皮素受體拮抗劑或前列環(huán)素類藥物治療的癥狀性PAH患者，Riociguat可顯著改善患者運動耐量、肺循環(huán)血流動力學、心功能分級，延長臨床惡化時間[15]；CHEST-1研究中，不能手術(shù)或者術(shù)后持續(xù)或復發(fā)的CTEPH患者在Riociguat治療后，運動耐量和PVR也明顯改善[16]。

3 內(nèi)皮素作用途徑靶向藥物

內(nèi)皮素1是強效的血管收縮劑，阻滯內(nèi)皮素1受體作用已成為PAH治療的重要途徑，目前批準上市的用于PAH治療的內(nèi)皮素受體拮抗劑主要包括：波生坦、安立生坦和馬西替坦。

3.1 波生坦

波生坦是一種非選擇性的內(nèi)皮素受體A和B的拮抗劑，于2001年批準上市，主要推薦用于WHO-FCⅡ～Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱb）的PAH患者，推薦起始劑量為62.5 mg bid，4周后改為125 mg bid維持。

BREATHE-1研究顯示，波生坦能明顯提高特發(fā)性或結(jié)締組織?。–TD）相關(guān)性PAH患者運動耐量、WHO心功能分級，延長疾病惡化時間[17]。EARLY和BREATHE-5研究中，對于WHO-FCⅡ的PAH患者和WHO-FCⅣ艾森曼格綜合征患者，波生坦也能使其明顯獲益[18，19]。但在BREATHE-2研究中，對于NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ的IPAH或CTD-PAH患者，波生坦+依前列醇聯(lián)合治療與單一依前列醇治療相比，并未能顯著改善肺循環(huán)血流動力學[20]。

3.2 安立生坦

安立生坦是一種選擇性的內(nèi)皮素受體A拮抗劑，目前主要推薦用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱb）的PAH治療。推薦起始劑量為5 mg qd，根據(jù)患者耐受性可加至10 mg qd。

ARIES-1和ARIES-2研究探索了不同劑量（5 mg 或10 mg；2.5 mg或 5 mg）安立生坦對PAH的療效，治療12周后發(fā)現(xiàn)患者運動耐量明顯提高、心功能和臨床惡化程度明顯改善，且患者對不同劑量藥物耐受良好[21]。

3.3 馬西替坦

馬西替坦為非選擇性的內(nèi)皮素受體A和B拮抗劑，具有高度親脂性和組織靶向性，是一種高效的組織靶向內(nèi)皮素受體拮抗劑。目前主要推薦用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱb）的PAH治療，推薦成人劑量為10 mg qd。在臨床RCT研究中，PAH患者接受3 mg或10 mg治療約100周后發(fā)現(xiàn)，對于接受過或未接受其他靶向藥物治療的患者，馬西替坦均能明顯降低復合終點（死亡、房間隔造口術(shù)、肺移植、前列環(huán)素類似物使用）發(fā)生率，提高患者運動耐量[22]。

4 靶向藥物的聯(lián)合治療

近年來研究分析顯示，聯(lián)合藥物治療能明顯增加6MWD，改善肺循環(huán)血流動力學，延緩疾病進展。聯(lián)合治療可以起始聯(lián)合或序貫聯(lián)合，對于低或中度風險的PAH患者（WHO-FC Ⅱ～Ⅲ）推薦起始單一藥物治療或聯(lián)合口服藥物治療；對于高風險的PAH患者（WHO-FCⅣ），推薦起始即聯(lián)合藥物治療，包括口服靶向藥物和靜脈前列環(huán)素類藥物；如若療效不佳則推薦雙聯(lián)或三聯(lián)藥物序貫療法。

安立生坦+他達那非聯(lián)合治療在指南中已被列為WHO-FC Ⅱ～Ⅲ的PAH聯(lián)合藥物治療的首要推薦（推薦級別Ⅰ），WHO-FCⅣ的 PAH患者作Ⅱb類推薦。對于WHO-FCⅢ～Ⅳ的嚴重PAH患者，依前列醇+波生坦+西地那非三聯(lián)藥物治療目前指南列為Ⅱa類推薦，波生坦+依前列醇治療目前指南列為Ⅱa類推薦。

5 其他研究中的靶向藥物

酪氨酸激酶抑制劑、吸入性血管活性腸肽、血清素拮抗劑等目前尚未獲得滿意療效。Rho激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑、血管生成素-1抑制劑，彈性蛋白酶抑制劑等目前已進入早期研究階段。干細胞療法（內(nèi)皮祖細胞）目前已在PAH患者中進行初步療效驗證和劑量探索。其他針對免疫和炎癥、線粒體功能紊亂、BMPR2信號通路、鐵缺乏、肺動脈去神經(jīng)等療法目前也已進入臨床研究階段，部分研究已初步證實對PAH治療有效[23]。

目前批準的PH靶向藥物主要適應癥大多為第1類的PAH，Riociguat可同時適用于第4類不可手術(shù)或術(shù)后持續(xù)或復發(fā)的CTEPH患者，靶向藥物對于第2類和第3類PH的治療目前尚缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，且目前指南也并不推薦使用，第5類PH的靶向藥物治療目前也缺乏臨床研究證據(jù)。在PH治療時，臨床藥物的選擇需根據(jù)患者病情（包括癥狀、運動耐量、肺循環(huán)血流動力學、心功能等），以及患者的耐受性等因素進行綜合評估，酌情選擇最佳治療方案。PH是一類多病因的復雜疾病，治療PH的同時應注意病因及基礎(chǔ)治療，并密切隨診，監(jiān)測藥物不良反應和病情變化，以便達到改善PH預后的目的。

[1] Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized trial. Ann Intern Med, 1990, 112: 485-491.

[2] Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med, 2000, 132: 425-434.

[3] Cabrol S, Souza R, Jais X, et al. Intravenous epoprostenol in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant, 2007,26: 357-362.

[4] Olschewski H, Simonneau G, GalièN, et al. Inhaled iloprost in severe pulmonary hypertension. N Engl J Med, 2002, 347: 322-329.

[5] Simonneau G, Barst RJ, GalièN, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165: 800-804.

[6] Galie`N, Humbert M, Vachiery JL, et al. Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomised, double-blind placebocontrolled trial. J Am Coll Cardiol, 2002, 39: 1496-1502.

[7] Simonneau G, Torbicki A, Hoeper MM, et al. Selexipag, an oral, selective prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension.Eur Respir J , 2012, 40: 874-880.

[8] Sitbon O, Channick R, Kelly C, et al. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2015, 373: 2522-2533.

[9] Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2005 , 353 : 2148-2157.

[10] Singh TP, Rohit M, Grover A, et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study to evaluate the efficacy of oral sildenafil therapy in severe pulmonary artery hypertension. Am Heart J, 2006, 151 : 851. e1-5.

[11] Iversen K, Jensen AS, Jensen TV, et al. Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled,double-blinded trial. Eur Heart J, 2010, 31: 1124-1131.

[12] Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation, 2009, 119: 2894-2903.

[13] Oudiz RJ, Brundage BH, Galiè N, et al. Tadalafil for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a double-blind 52-week uncontrolled extension study.J Am Coll Cardiol, 2012 , 60: 768-674.

[14] Jing ZC, Yu ZX, Shen JY, et al. Vardenafil in pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183: 1723-1729.

[15] Ghofrani HA, GalièN, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2013, 369: 330-340.

[16] Ghofrani HA, D'Armini AM, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med, 2013 , 369:319-329.

[17] Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2002, 346: 896-903.

[18] GalièN, Rubin LJ, Hoeper M, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a doubleblind, randomised controlled trial. Lancet, 2008, 371: 2093-2100.

[19] GalièN, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebocontrolled study. Circulation , 2006, 114: 48-54.

[20] Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J , 2004,24: 353-359.

[21] Galiè N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation, 2008, 117: 3010-3019.

[22] Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2013, 369: 809-818.

[23] Simonneau G, Hoeper MM, McLaughlin V, et al. Future perspectives in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rev,2016 ,25:381-389.

100037 北京市，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室 肺血管病中心

何建國 主任醫(yī)師 博士 主要從事肺血管病研究 Email:hejianguofw@163.com 通訊作者：何建國

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1000-3614（2017）12-1145-04

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2017-10-11)

(編輯：汪碧蓉)