楊玉霞、曹輝、林鳳越綜述，姚麗審校

綜述

肺動脈高壓中的代謝重編

楊玉霞、曹輝、林鳳越綜述，姚麗審校

代謝作為機體基本的生命活動，參與多種生理病理進程，可反映機體實時的病理生理狀態(tài)。肺動脈高壓被稱為“心血管病中的癌癥”，研究發(fā)現(xiàn)代謝重編參與其發(fā)病機制。肺動脈高壓機體葡萄糖酵解、脂肪酸氧化、氨基酸分解等均發(fā)生不同程度的改變，加速了疾病的發(fā)展。本文對肺動脈高壓病理進程中代謝重編機制作一綜述，旨在為這一難治性疾病提供治療依據(jù)。

高血壓，肺性；代謝

肺動脈高壓（PAH）是繼高血壓和冠心病的第三類常見心血管病，被稱為“心血管病中的癌癥”[1]，嚴重危害人類的身心健康，雖然治療藥物不斷出現(xiàn)，但其死亡率仍為50%/3年。代謝作為機體基本的生命活動，同時也是機體最終端反應，參與多種疾病進程，Stenmark等提出代謝重編參與PAH的發(fā)病機制。本文通過對有關(guān)PAH代謝重編的研究作一綜述，旨在闡明代謝在PAH中發(fā)揮的作用，為PAH的治療提供依據(jù)。

1 PAH及代謝重編概況

PAH是由遺傳、缺氧、炎癥等因素引起的一種慢性進行性疾病或臨床綜合征，其診斷標準為靜息狀態(tài)下平均肺動脈壓≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或運動狀態(tài)下平均肺動脈壓≥30 mmHg[2]。PAH基本的病理特征為：肺血管收縮、肺血管重構(gòu)、原位血栓形成[3-5]；其患者臨床癥狀為呼吸困難、運動耐量降低、液體潴留、下肢水腫等[6,7]，若不及時治療2～3年內(nèi)將死于右心衰竭，因而深入研究PAH的發(fā)病機制對發(fā)現(xiàn)新的治療靶點具有指導意義。2012年Fessel等[8]闡明代謝途徑異常在PAH發(fā)病進程中起關(guān)鍵作用；2015年Stenmark等[9]提出代謝重編參與PAH的發(fā)病機制。

代謝重編是指機體在應對內(nèi)外環(huán)境改變的情況下，體內(nèi)紊亂的代謝途徑進行重新編排[10]，即重新整合代謝體系，為細胞提供能量[11]。代謝重編既是細胞內(nèi)網(wǎng)絡調(diào)控失調(diào)的結(jié)果，也是維持疾病進程重要的生化基礎(chǔ)。正常情況下，代謝維持機體的生長、繁殖以及應對外界環(huán)境刺激；疾病時，機體代謝發(fā)生顯著的異常改變，而異常的代謝又會促進疾病的發(fā)展進程，如癌癥中代謝改變促進腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移，加速腫瘤的病變過程[12,13]。但疾病時機體并未創(chuàng)造新的代謝反應及途徑，只是選擇性地激活或抑制其中的代謝通路，改變物質(zhì)在代謝途徑中的流量及流向[14]。那么PAH中代謝重編具體如何發(fā)生呢？

2 PAH中的代謝重編

PAH機體代謝變化主要包括葡萄糖酵解、脂肪酸氧化、氨基酸分解，代謝重編的進行加速了疾病的發(fā)展進程。因PAH病變主要累及的器官為右心室及肺血管，下面主要對3種營養(yǎng)物質(zhì)在PAH右心室及肺血管中的代謝變化分別進行闡述。

2.1 葡萄糖酵解

PAH時葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，氧化減少，酵解增加，此現(xiàn)象為“Warburg”效應。Warburg效應在PAH發(fā)揮關(guān)鍵作用，其可通過沉默交配型信息調(diào)節(jié)因子2同源蛋白3（Sirt3）/信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT3）/活化T細胞核因子2（NFATc2）、血小板源生長因子（PDGE）/低氧誘導因子-1（HIF-1α）信號通路促進肺動脈平滑肌細胞異常增殖[15]；還可通過調(diào)節(jié)BMPR2基因變異、小窩蛋白-1表達缺乏[16]、HIF-1α活化誘導肺動脈內(nèi)皮細胞功能障礙，促進PAH的病理發(fā)展。因此，可將Warburg效應作為干預PAH的出發(fā)點之一。糖酵解增加與糖攝入增加有關(guān)，采用正電子發(fā)射斷層成像（PET）顯示與健康對照組相比在PAH患者和動物模型肺和右心室中攝取的18 -氟脫氧葡萄糖（18FDG）明顯升高[17]。

PAH時右心室和肺血管中糖分解一致，但誘導因子不同。右心室中的誘導因素是局部缺血，而肺血管中是氧化還原狀態(tài)調(diào)節(jié)的活化轉(zhuǎn)錄因子，如HIF-1α等[18]。HIF-1α在多種癌細胞中作為Warburg效應的主要調(diào)節(jié)者[19]，在PAH中同樣也發(fā)揮關(guān)鍵作用。PAH肺血管系統(tǒng)中，線粒體超極化減少超氧歧化酶-2（SOD2）的表達，SOD2的缺乏使氧化還原信號分子過氧化氫產(chǎn)生低于生理水平，進而誘導HIF-1α活化，活化的HIF-1α可誘導丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）轉(zhuǎn)錄抑制丙酮酸脫氫酶（PDH）[20,21]。PDH的減少抑制了線粒體氧化磷酸化的進行，使線粒體內(nèi)反應活性氧簇生成減少[22]，抑制鉀離子通道，使鉀離子在細胞內(nèi)積累引起細胞去極化及胞內(nèi)鈣超載，誘導肺血管收縮，抑制葡萄糖氧化；同時還可誘導活化T細胞核因子（NFAT）活化，促進肺動脈平滑肌細胞增殖抑制其凋亡，誘導肺血管重構(gòu)，并調(diào)節(jié)糖分解的酶使葡萄糖氧化減少。HIF-1α和NFAT均能抑制鉀離子通道[23]、下調(diào)糖代謝酶、抑制糖氧化。PAH機體對糖酵解的依賴增加[18,24]，使體內(nèi)腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）生成減少、乳酸產(chǎn)生增加引起酸中毒[20]，最終損害右心室功能。

2.2 脂肪酸氧化

不同類型的PAH右心室中脂肪酸氧化程度不同。在肺動脈束扎模型[25]的右心室中脂肪酸氧化增加，如“Randle Cycle”現(xiàn)象（圖1），Randle Cycle現(xiàn)象即為葡萄糖與脂肪酸間的競爭關(guān)系，增加脂肪酸氧化，抑制葡萄糖氧化，反之亦然[26]。產(chǎn)生相同量的ATP，脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多需12%的氧，因此，減少脂肪酸氧化有利于緩解該模型右心室肥厚癥狀[27]。

圖1 Randle cycle現(xiàn)象和谷氨酰胺分解

在野百合堿等誘導PAH損傷的右心室中脂肪酸轉(zhuǎn)運體CD36及肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）表達上調(diào)引起脂肪酸吸收增加，但脂肪酸氧化減少、消耗減少，從而導致脂肪酸以三酰甘油、神經(jīng)酰胺等形式聚集在心肌細胞質(zhì)中引起脂中毒[28]，故抑制脂肪酸合成在PAH中起到保護作用[29]。不同PAH模型中脂肪酸氧化程度不同與右心室肥厚狀態(tài)及代謝酶的表達有關(guān)。在血管內(nèi)皮生長因子拮抗劑Sugen5416合并低氧誘導的PAH模型中?；o酶A脫氫酶表達下降引起過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1α減少，引起脂肪酸氧化減少；在野百合堿誘導的模型中該酶表達亦減少，而肺動脈束扎模型中該酶表達增加[30]。

脂肪酸氧化在PAH肺血管發(fā)病過程中發(fā)揮作用[31]。小鼠缺乏降解丙二酰輔酶A的丙二酰輔酶A脫羧酶（MCD），MCD活化的減少能夠增加細胞質(zhì)丙二酰輔酶A的含量、抑制CPT1的表達，從而減少脂肪酸氧化、增加葡萄糖氧化，減緩PAH發(fā)展[32]。

鞘磷脂作為脂質(zhì)的一個分類由鞘氨醇、脂酸和磷酸膽堿構(gòu)成，在維持細胞膜、信號傳遞和細胞識別等方面具有重要作用。其中鞘氨醇在鞘氨醇激酶1（SphK1）的作用下生成鞘氨醇-1-磷酸（S1P），S1P作為有效的鞘磷脂中間體在PAH中促進肺血管平滑肌細胞的增殖，引起肺血管重構(gòu)[33,34]。

2.3 氨基酸分解

谷氨酰胺分解在局部缺血活化cMyc轉(zhuǎn)錄途徑誘導下被選擇性增加[35]，水解成氨和谷氨酸。在野百合堿誘導肥厚的右心室中，谷氨酰胺以6倍的速度進行代謝[27,35]。同時，谷氨酰胺分解過程中伴隨氮合成代謝增加，進一步促進細胞的生長[36]。

PAH時色氨酸以及精氨酸/一氧化氮代謝程度均發(fā)生改變。色氨酸在色氨酸羥化酶作用下生成血清素（5-羥色胺），血清素有利于PAH機體中肺動脈平滑肌細胞增殖，肺血管重構(gòu)[37]。精氨酸在一氧化氮合酶的作用下生成一氧化氮和瓜氨酸，PAH時體內(nèi)精氨酸含量減少[38]，而精氨酸通過尿素循環(huán)產(chǎn)生的鳥氨酸增加，鳥氨酸在鳥氨酸脫羧酶的作用下生成多胺，用于合成脫氧核糖核酸（DNA）和促進細胞生長和分裂。

不同類型PAH的誘因不同（原發(fā)性PAH為遺傳或基因突變誘導，繼發(fā)性PAH由缺氧、藥物或其他疾病引起），同一類型的PAH在不同組織或器官的誘導因子及病理表現(xiàn)也不同，導致機體不同組織或器官的葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等代謝程度或方式存在差異，這種不同的病理表現(xiàn)引起的代謝差異能更清楚地呈現(xiàn)出疾病的發(fā)展狀態(tài)，而局部的代謝重編會引起機體循環(huán)物質(zhì)的變化。代謝物間相互聯(lián)系相互制約，一個物質(zhì)的變化連帶多種物質(zhì)的改變，因而異常的代謝可從不同方面促進PAH的病理進程。通過代謝變化分析闡明PAH代謝機制，為PAH治療提供靶點。

2.4 PAH代謝重編中的代謝抑制劑

代謝酶在代謝通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因而代謝途徑中的關(guān)鍵酶/限速酶可以作為干預PAH的靶點。二氯乙酸通過結(jié)合在N端區(qū)域保守的變構(gòu)位點抑制所有PDK亞型，它對異常組織有相對特異性而對正常組織鮮有作用[32]。二氯乙酸誘導代謝改變引起線粒體去極化和細胞凋亡，它在多種PAH模型中有利于活化PDH、降低PDH磷酸化，提高葡萄糖氧化與糖酵解的比值（GO/GLY），抑制細胞增殖、促進細胞凋亡、增強血管舒張，逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)[39]。

曲美他嗪和雷諾嗪為部分脂肪酸抑制劑，通過抑制肺血管中脂肪酸氧化過程中的3-酮?；o酶A硫解酶，促進葡萄糖經(jīng)線粒體氧化供能。在肺動脈束扎模型中增加右心室中葡萄糖氧化和ATP水平，改善心輸出量和運動耐力[25]。

谷氨酰胺酶抑制劑6-重氮-5-氧代-L正白氨酸（DON）[35]、小分子化合物968[40]和CB-839[41]抑制谷氨酰胺的分解，增加心輸出量，減少右心室肥厚，積累PDH活性并增加葡萄糖氧化。上述抑制劑通過抑制代謝途徑中的代謝酶，緩解PAH病理進程。

3 PAH代謝重編存在的問題與展望

代謝重編可通過促進肺動脈平滑肌細胞增殖，誘導肺血管重構(gòu)，加速PAH的發(fā)展。但由于PAH發(fā)生發(fā)展過程中的因素眾多以及代謝網(wǎng)絡本身的復雜性導致代謝與PAH之間的調(diào)控靶點過多，因此如何根據(jù)相應的變化給予干預，以及重點干預的靶點還未明確；此外，目前尚無明確的報道確定代謝抑制劑是否可針對性治療PAH，以及治療程度如何尚無定論，并且有些抑制劑還未上市，因此建立一對一的代謝調(diào)控疾病靶點及藥物治療靶點需進一步深入研究。

代謝組學的出現(xiàn)為代謝研究提供了平臺，已有報道通過代謝組學技術(shù)分析PAH動物模型及患者中代謝的變化及相應的機制，Lin等[42]通過核磁共振（NMR）技術(shù)分析PAH大鼠及藥物治療后代謝模式的變化如脂肪酸β氧化增加，并闡明了其分子機制與糖原合成酶激酶-3（GSK-3）、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SERBP-1c）、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT-1）等相關(guān)；Zhao等[43]采用液相色譜/氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（LC/GC-MS）闡述PAH患者中糖酵解紊亂，脂肪酸代謝物增加等代謝異質(zhì)化，解釋PAH中有特定的代謝途徑有利于為血管重構(gòu)生成ATP。利用代謝組學分析PAH中代謝的變化對發(fā)現(xiàn)新的靶點具有指導意義。

綜上，代謝重編在PAH病理進程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究PAH中的代謝重編可以從代謝層面深入了解PAH的發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)PAH新的生物標志物為治療提供靶點，同時可為探索其他疾病中代謝的變化提供理論依據(jù)。

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黑龍江省教育廳項目（NO.12541421）

150081 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學藥學院 藥物化學與天然藥物化學教研室

楊玉霞 碩士研究生 主要從事心血管活性藥物研究 Email: 2543959867@qq.com 通訊作者：姚麗 Email: 857994401@qq.com

R54

A

1000-3614（2017）12-1246-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.028

2017-06-13）

（編輯：王寶茹）