王 曼 盛海忠 萬 潔 宋麥芬 王 彤

（北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078）

·綜 述·

中醫(yī)證型與膿毒癥炎癥-凝血生物標志物相關性的研究進展

王 曼 盛海忠 萬 潔 宋麥芬 王 彤△

（北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078）

膿毒癥發(fā)病機制復雜，其中失控性炎癥反應和凝血系統(tǒng)紊亂是比較重要的病理機制，兩者相互影響，共同促進了疾病的發(fā)展。膿毒癥炎癥-凝血病理生理過程中產生的多種生物標志物有助于膿毒癥的診斷及病情評估。中醫(yī)學認為，毒熱和瘀血是膿毒癥的主要病機。利用膿毒癥炎癥-凝血生物標志物在中醫(yī)各證型上表現(xiàn)出來的差異性，在一定程度上為膿毒癥中醫(yī)辨證分型提供了客觀化參考指標。本文就中醫(yī)證型與膿毒癥炎癥-凝血生物標志物相關性的研究作一綜述，以期找到可以劃分各證型的客觀參考指標，從而提高膿毒癥的中醫(yī)診療能力。

膿毒癥 中醫(yī)證型 炎癥-凝血生物標志物

膿毒癥是指機體對于感染的失控反應所導致的可以威脅生命的器官衰竭（OD），是由休克、創(chuàng)傷、燒傷、感染、大手術后以及重型急性胰腺炎等臨床危重疾病引起的嚴重并發(fā)癥?？梢l(fā)膿毒癥休克（Sepsis Shock），即在膿毒癥的基礎上出現(xiàn)補液無法糾正的低血壓以及血乳酸水平＞2 mmol/L（18 mg/dL），仍需要升壓藥物以維持平均動脈壓≥65 mmHg［1］。在全世界發(fā)病率及病死率的排行當中，膿毒癥的發(fā)病率以及病死率名列前茅［2］，嚴重威脅著人類的健康及生命安全，并且消耗了大量的醫(yī)療資源［3］。雖然西醫(yī)抗感染治療和器官功能支持技術在當代醫(yī)學領域取得了相當大的研究進展，但只是改善了患者癥狀。同時在治療中又出現(xiàn)了抗生素耐藥等難題［4］。而中醫(yī)的辨證論治在膿毒癥的診療方面有一定優(yōu)勢。

隨著分子生物學和現(xiàn)代生物技術的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)多種炎癥-凝血生物標志物在膿毒癥的早期診斷、病情評估、預后判斷及療效評估中居有重要地位。膿毒癥中醫(yī)證型也與病情程度相關聯(lián)。利用膿毒癥炎癥-凝血生物標志物在中醫(yī)各證型上表現(xiàn)出來的差異性，在一定程度上為膿毒癥中醫(yī)辨證分型提供了客觀化參考指標。臨床上對膿毒癥患者進行辨證，再結合炎癥-凝血生物標志物的變化，能有效預測疾病兇險程度，進而指導中醫(yī)的辨證論治。本文就中醫(yī)證型與膿毒癥炎癥-凝血生物標志物相關性的研究作一綜述，以期找到可以劃分各證型的客觀參考指標，從而提高膿毒癥的中醫(yī)診療能力。

1 中醫(yī)證型與膿毒癥經(jīng)典炎癥反應生物標志物C反應蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）的相關性

參考相關研究發(fā)現(xiàn)，雖然CRP、PCT水平在不同的中醫(yī)證型中均存在差異，但CRP隨證型變化不明顯，對中醫(yī)辨證分型存在局限性，而PCT在中醫(yī)各證型上的濃度差異性能顯示出一定的辨證優(yōu)勢。

CRP是一種急性時相血漿蛋白，在感染或全身炎癥反應時升高，升高程度與感染程度有關，且與膿毒癥患者的病情和預后顯著相關［5］。PCT是降鈣素的前體肽，在炎癥刺激特別是細菌感染或膿毒癥狀態(tài)下，可從各個組織和多種細胞中釋放。PCT水平與感染嚴重程度明顯相關，下降有可能表明患者的炎癥和感染得到控制，病情好轉。膿毒癥患者的PCT水平明顯高于非膿毒癥患者，細菌性膿毒癥患者的PCT水平明顯高于非細菌膿毒癥患者，其水平升高對細菌感染導致的膿毒癥特異性很高［6］，因此對膿毒癥患者進行動態(tài)監(jiān)測PCT是非常必要的。

研究發(fā)現(xiàn)［7］PCT不僅能夠支持嚴重膿毒癥和膿毒性休克的診斷，作為膿毒癥的標志物指導病情和預后，而且在膿毒癥中醫(yī)衛(wèi)氣營血各證型上存在濃度差異性，且PCT濃度由高到低順序為血分證組＞營分證組＞氣分證組。嚴理等選取社區(qū)獲得性肺炎合并膿毒癥患者186例，研究CRP、PCT水平在其中醫(yī)各證型的分布情況。結果顯示，各組CRP均值由高到低順序為熱入營血證＞瘀毒內阻證＞熱毒熾盛證＞氣陰兩虛證＞邪毒襲肺證，雖然CRP水平在不同的中醫(yī)證型中存在差異，但在氣分、營分、血分及虛證階段隨證型變化不明顯，故對中醫(yī)辨證分型存在局限性。各組PCT均值由高到低順序為瘀毒內阻證＞熱入營血證＞熱毒熾盛證＞氣陰兩虛證＞邪毒襲肺證，且隨著邪毒入里化熱PCT水平逐漸升高，提示PCT對膿毒癥中醫(yī)辨證分型有一定的參考價值［8］。黃超等對納入的182例膿毒癥患者按照八綱辨證及臟腑辨證為主進行分型，并于入院當天檢測每例患者PCT濃度，結果PCT水平厥脫證最高，其余由高到低依次為熱毒熾盛證、濕熱中阻證、痰蒙神竅證、氣虛痰阻證，提示PCT能輔助指導膿毒癥中醫(yī)辨證分型［9］。

2 中醫(yī)證型與膿毒癥單核或巨噬細胞因子釋放的炎性介質的相關性

2.1 腫瘤壞死因子（TNF-α） TNF-α作為炎癥反應的啟動因子，可刺激多形核細胞、巨噬細胞、內皮細胞釋放一系列炎性介質，導致炎癥、組織損傷和凝血，參與了膿毒癥的發(fā)病過程，與MODS的發(fā)生和嚴重程度有著很好的相關性［10］。戴林峰等發(fā)現(xiàn)氣分證組、營分證組、血分證組各證型膿毒癥患者TNF-α水平逐漸增高，提示從氣分到營分再到血分，反映出膿毒癥早期炎癥失控，炎癥因子的級聯(lián)反應和不斷增強過程，表明TNF-α水平可以作為膿毒癥中醫(yī)辨證分型的重要參考指標［11］。

2.2 高遷移率族蛋白1（HMGB1） HMGB1是一種DNA結合蛋白，作為晚期炎癥介質，從活化巨噬細胞和單核細胞釋放促炎因子、上調內皮黏附分子等多方面在膿毒癥進程中起重要作用，嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者中高遷移率族蛋白B-1呈高水平表達［12］。王新梅通過測定膿毒癥中醫(yī)衛(wèi)氣營血各證型患者血清晚期炎癥介質HMGB1含量，結果表明中醫(yī)證型，從氣分、營分、血分，HMGB1水平逐漸升高，提示氣分膿毒癥患者，HMGB1含量低，死亡率低，而營血分患者，HMGB1含量高，死亡率高［13］。張丹等研究發(fā)現(xiàn)，營血分證組血清HMGB1水平顯著高于氣分證組，且不同辨證分型與血清HMGB1水平、APACHEⅡ評分與血清HMGB1水平均呈正相關。

3 中醫(yī)證型與膿毒癥內皮細胞炎癥標志物的相關性

膿毒癥表現(xiàn)為機體對于感染的失控反應，導致機體釋放大量的炎性介質以及代償性的合成和分泌抗炎介質。血管內皮細胞作為炎癥反應中的靶細胞和效應細胞，通過其屏障和分泌功能，影響膿毒癥的發(fā)生發(fā)展。

3.1 血栓調節(jié)蛋白（sTM） sTM主要存在于血管內皮細胞，是血管內皮細胞膜上的糖蛋白，具有介導蛋白C活化調節(jié)血液凝固和血小板的功能，當血管內皮細胞受損時可釋放入血引起升高。外周血sTM水平與膿毒癥嚴重程度相關［15］。楊敏春等通過研究發(fā)現(xiàn)血分證的膿毒癥sTM水平明顯高于氣分組，且隨著氣分、營分、血分病情嚴重而呈現(xiàn)出逐步上升的趨勢。表明動態(tài)觀察sTM水平可作為膿毒癥辨證的相關參考指標［16］。

3.2 血管性血友病因子（vWf） vWf存在于血管內皮細胞中，影響血小板黏附和聚集，作為血管內皮受損的標志物，當血管內皮細胞受損時釋放入血，致血清vWf升高。研究證實，升高的vWf能反映膿毒癥患者的內皮受損程度［17］。還有實驗研究顯示，在多種屬于中醫(yī)血瘀證疾病的發(fā)展過程中均伴有內皮功能的變化，vWf含量的顯著升高進一步證實了內皮細胞損傷可能為血瘀證的病理基礎［18］。楊敏春等［19］發(fā)現(xiàn)vWf血分組水平最高，但在氣分、營分、血分的發(fā)展中其水平變化并不完全呈現(xiàn)出單相的升高過程，在營分階段出現(xiàn)了一定程度的下降，提示膿毒癥vWf水平隨著中醫(yī)證型的變化而不同，且在毒熱盛的氣分階段和瘀血重的血分階段較高，故動態(tài)觀察vWf水平可作為膿毒癥毒熱和瘀血辨證的參考指標。

4 中醫(yī)證型與膿毒癥凝血異常生物標志物的相關性

膿毒癥凝血異常通常表現(xiàn)為凝血時間（PT）、活化部分凝血時間（APTT）延長，血小板（PLT）減少。雷潔蕾研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥中醫(yī)證型，從氣分-營分-血分，PT延長，D-二聚體含量逐漸升高，PLT計數(shù)逐漸減少，提示衛(wèi)氣營血辨證與D-二聚體、PT正相關，與PLT計數(shù)負相關［20］。且氣分證膿毒癥患者的D-二聚體、PT改變小，PLT計數(shù)高，死亡率低，營血分證患者D-二聚體、PT高，PLT計數(shù)低，死亡率高。楊敏春等通過對膿毒癥住院患者進行辨證分為氣分組、血分組，比較兩組PLT水平，結果顯示血分組PLT水平明顯低于氣分組，且差異有統(tǒng)計學意義，提示血小板進行性下降在膿毒癥血分階段辨證具有一定價值［21］。嚴理等也發(fā)現(xiàn)膿毒癥瘀毒內阻證、熱入營血證的D-Di水平均高于熱毒熾盛證、氣陰兩虛證和邪毒襲肺證，且瘀毒內阻證D-Di水平明顯高于熱入營血證［8］。

綜上發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有研究大都從衛(wèi)氣營血辨證探討其與膿毒癥炎癥-凝血生物標志物的相關性，而較少從膿毒癥的主要病機毒熱和瘀血去辨證研究，臨床研究應多從這兩大主要機制著手，以期能及時發(fā)揮中醫(yī)清熱解毒、活血化瘀等治法，扭轉膿毒癥進展的病勢。中醫(yī)認為，膿毒癥屬于中醫(yī)溫熱病范疇，溫毒熾盛，毒瘀互結是其主要病機。膿毒癥與外感熱病的極盛期和后期相類同，溫熱、火毒熾盛是其病機特點，由氣傳營入血，內攻臟腑，熱與血結，瘀熱釀毒，傷陰損陽，正不勝邪，而致邪毒內閉，陽氣外脫。膿毒癥患者一般基礎病多，又素有血瘀，感受外因溫熱毒邪后，內傳入里，侵及血分，血行不利，津行受阻，毒瘀互結，進一步影響氣血運行，從而影響各臟腑功能［22］。劉清泉認為膿毒癥的基本病機是正虛毒損、絡脈瘀滯。毒邪內蘊是其重要發(fā)病基礎；內陷營血是其主要病變層次；瘀滯絡脈是其重要病位；正虛毒損、絡脈瘀滯是其主要病機變化。主要治法是扶正解毒通絡、分層扭轉［23］。由此可見，根據(jù)膿毒癥病變特點，毒熱和瘀血的病機與膿毒癥炎癥-凝血的病理生理過程存在相關性，對于炎性反應和凝血系統(tǒng)的干預是治療的關鍵，故王今達教授經(jīng)過多年臨床實踐，研究出了“菌、毒、炎并治”的血必凈注射液，有效改善了膿毒癥患者的預后［24］。

膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過程復雜，影響因素眾多，機制包括［25］：失控性炎癥反應；血管內皮細胞損傷與微循環(huán)障礙；凝血系統(tǒng)紊亂；免疫抑制和細胞凋亡；腸道細菌內毒素移位；基因多態(tài)性；應激狀態(tài)下神經(jīng)-內分泌-免疫網(wǎng)絡異常。其中失控性炎癥反應和凝血系統(tǒng)紊亂相互影響，共同促進了疾病的發(fā)展。膿毒癥時釋放的多種促炎因子和抗炎因子激活了凝血系統(tǒng)，其中全身炎癥反應損傷血管內皮細胞，組織因子表達上調，介導產生凝血酶，主要抗凝途徑，如抗凝血酶、蛋白C、組織因子途徑抑制物被損害。同時，參與凝血和抗凝途徑中的重要物質如凝血酶、抗凝血酶、凝血酶調節(jié)蛋白、蛋白C、纖維蛋白原和纖維蛋白又影響炎癥反應［26］。因此，抑制凝血活化及炎癥反應是阻斷疾病進展的主要突破口。但單一生物標志物在其診斷、病情評估、預后及判斷方面作用有限，故膿毒癥炎癥-凝血生物標志物與中醫(yī)證型的相關性還需多加研究，聯(lián)合指導中醫(yī)辨證分型。

目前膿毒癥中醫(yī)證候的信息采集比較主觀化，證型的研究又尚未統(tǒng)一，且中醫(yī)證型與膿毒癥炎癥-凝血生物標志物相關性的研究又少，樣本量也小，故在規(guī)范中醫(yī)證型的同時，要擴大樣本量，嚴格設計，提高循證證據(jù)級別。另外，膿毒癥的定義Sepsis3.0已問世，因此，對于膿毒癥患者的納入標準還需更正。

通過利用先進的檢測設備測定膿毒癥炎癥-凝血生物標志物，以期作為中醫(yī)證型劃分的參考指標，進而指導治療，及時進行抗凝和抗炎藥物治療，逆轉其虛證趨勢，阻止炎癥-凝血網(wǎng)絡異常對臟器功能的進一步損傷，對于臨床實踐是很有意義的，這在一定程度上體現(xiàn)了中西醫(yī)結合的思想內涵，不僅給中西醫(yī)結合帶來了新的切入點，而且有助于提高中西醫(yī)的臨床診療水平，降低膿毒癥患者的病死率。

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1004-745X（2017）04-0659-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.04.030

2016-08-02）

△通信作者（電子郵箱：wdwt388@sina.com）