大理大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 大理 671000

植物多糖抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

褚珊珊左紹遠(yuǎn)*

大理大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 大理 671000

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，因此，抗腫瘤藥物的研發(fā)歷來為人們所重視。研究表明，不同來源的植物多糖具有抗腫瘤活性，且毒副作用小，是潛在的新型抗腫瘤藥物資源，其抗腫瘤作用機(jī)制是目前該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。筆者就近年來多糖抗腫瘤作用的機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為多糖抗腫瘤作用的深入研究與臨床應(yīng)用提供參考。

植物多糖；惡性腫瘤；抗腫瘤；作用機(jī)制

目前，惡性腫瘤的治療主要采用手術(shù)、化療、放療等為主的綜合治療手段。但這些治療方法缺乏特異性，對(duì)機(jī)體會(huì)造成較大的不良反應(yīng)。因此，尋求一種高效、安全、毒副作用小的抗腫瘤藥物成為科學(xué)研究的重要課題之一。研究發(fā)現(xiàn)，植物多糖具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，其對(duì)許多腫瘤細(xì)胞均有較好的抑制作用，且對(duì)正常細(xì)胞幾乎沒有毒副作用，成為一種潛在的新型抗腫瘤藥物資源，而明確多糖的抗腫瘤作用機(jī)制是研究開發(fā)多糖類抗腫瘤藥物的研究重點(diǎn)。筆者就近年來多糖抗腫瘤作用的機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 干擾細(xì)胞周期與細(xì)胞膜性質(zhì)

多糖可干擾腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期而抑制腫瘤細(xì)胞生長。時(shí)曉龍等[1]發(fā)現(xiàn)，鮑魚菇多糖(PAP)組分PAP-3 可使乳腺癌細(xì)胞MCF-7的G0/G1、M/G2期的比例下降，S期比例升高，將其阻滯在S期，從而抑制了MCF-7的細(xì)胞增殖。有研究表明[2]，紅花多糖通過誘導(dǎo)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞活性氧(ROS)，使其停滯于G2/M期。紅花多糖還可通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白B1和cdc25B的表達(dá)水平誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞在G2/ M期期停滯生長[3]。腫瘤發(fā)生與質(zhì)膜性質(zhì)有密切的關(guān)系。鐵筷子多糖與半枝蓮多糖能改變S180肉瘤小鼠的腫瘤細(xì)胞與紅細(xì)胞的質(zhì)膜的膽固醇、磷脂及不飽和脂肪酸的比例，而抑制瘤細(xì)胞的增殖[4-5]。

2 抗腫瘤血管生成與抗氧化作用

抑制腫瘤的血管生成可以抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。張曉春等[6]應(yīng)用雞胚尿囊膜(CAM)血管生成模型，觀察到靈芝多糖可明顯抑制雞胚尿囊膜的血管生成。王雅楠等[7]發(fā)現(xiàn)，夏枯草硫酸多糖可抑制肝癌細(xì)胞HepG2的bFGF、VEGF和IL-8的分泌，抑制率達(dá)43.6%。惡性腫瘤的發(fā)生與機(jī)體抗氧化能力關(guān)系密切。有研究表明，半夏多糖、蓮子水溶性多糖能顯著提高荷瘤小鼠的抗氧化能力，提示其抑制腫瘤細(xì)胞生長可能與其增強(qiáng)體內(nèi)抗氧化能力有關(guān)[8-9]。

3 調(diào)節(jié)凋亡基因與凋亡相關(guān)信號(hào)分子

腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞的增殖與凋亡失衡關(guān)系密切。刑會(huì)軍等[10]發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖在體內(nèi)可提高Bax表達(dá)，抑制Bcl-2表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。云芝多糖[11]可通過下調(diào)Bcl-2和Fas基因誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。靈芝多糖可通過顯著提高Capase和P53的水平，誘導(dǎo)人類白血病THP-1細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，從而阻止腫瘤細(xì)胞的生長和增殖[12]。zhou等[13]也證實(shí)黃芪多糖可通過調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2比值和Caspases表達(dá)來協(xié)同順鉑誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞的凋亡。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的異常可影響腫瘤的生長。劉影等[14]發(fā)現(xiàn)松乳菇多糖可通過抑制人喉癌Hep-2細(xì)胞中的MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和PBK-AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制Hep-2細(xì)胞的增殖。而紅花多糖可通過降低P13k、Akt和P-Akt的表達(dá)水平來抑制P13k/Akt通路，誘導(dǎo)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的凋亡[3]。

4 對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用

多糖通過影響機(jī)體免疫功能是其抗腫瘤作用的主要機(jī)制之一。野生蟬花多糖作用于荷瘤小鼠，能明顯提高小鼠脾臟、胸腺指數(shù)，促進(jìn)免疫器官的免疫功能[15]。盧玉振等[16]發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可顯著提高荷瘤小鼠血清中IL-2、TNF-α的水平，促進(jìn)NK細(xì)胞的活性及淋巴細(xì)胞增值率，從而提高機(jī)體免疫功能而間接抗腫瘤。Shi等[17]發(fā)現(xiàn)紅花多糖對(duì)小鼠S180肉瘤及小鼠肺癌LA795細(xì)胞有明顯的抑制作用，且能明顯提高荷瘤小鼠NK、CTL細(xì)胞的活性。戴藝等[18]研究表明，松針多糖(LPS)能增強(qiáng)正常及LPS激活狀態(tài)下小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬能力，并能促進(jìn)TNF-α、IL-1β及NO的釋放。單鐵英等[19]發(fā)現(xiàn)枸杞多糖能刺激肝癌細(xì)胞全抗原致敏的未成熟DC的成熟，成熟的DC較之未成熟的DC攝取抗原的能力下降，高表達(dá)MHC20、CD86、CD83，而陰性對(duì)照組無陽性信號(hào)。Lin等[20]報(bào)道了靈芝多糖能誘導(dǎo)人類DCs的顯著激活和成熟，并能促進(jìn)Th1在BALB/c小鼠中的免疫應(yīng)答。王柳萍等[21]研究表明，牛大力多糖能增強(qiáng)ConA誘導(dǎo)的小鼠T淋巴細(xì)胞的增殖作用，并促進(jìn)T淋巴細(xì)胞釋放IL-6和TNF-α，從而增強(qiáng)免疫功能。Wang等[22]發(fā)現(xiàn)，靈芝破壁孢子多糖促進(jìn)荷瘤小鼠脾臟淋巴細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK、巨噬細(xì)胞活性，增加小鼠脾細(xì)胞中CD4+或CD8+亞群的百分率。紅豆杉多糖可通過提高INF-γ及IL-2的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)CD4、CD8T淋巴細(xì)胞的增殖，改善免疫低下小鼠的免疫功能[23]。李學(xué)波等[24]報(bào)道香菇多糖可激活老年中晚期消化道惡性腫瘤患者體內(nèi)的補(bǔ)體系統(tǒng)，提高患者體內(nèi)的C3水平，調(diào)節(jié)其免疫功能。

5 展望

植物多糖被視為一類高效低毒的新型抗腫瘤藥物，對(duì)其研究由細(xì)胞水平向分子水平逐漸深入。我國植物資源十分豐富，植物多糖種類繁多，這為植物多糖的開發(fā)和利用提供了良好的基礎(chǔ)。但不同來源的多糖在結(jié)構(gòu)、功能和作用機(jī)制上存在著相當(dāng)大的差異，其在人體內(nèi)的代謝過程及其相應(yīng)的抗腫瘤作用機(jī)理仍未完全闡明，限制了其在臨床上的實(shí)際應(yīng)用。因此，在這些方面仍需要深入研究與探索，為尋找出高效、低毒副作用的多糖類抗腫瘤藥物提供基礎(chǔ)。

[1]時(shí)曉龍.鮑魚菇多糖的分離純化及抗腫瘤機(jī)制研究[D].陜西：陜西師范大學(xué)，2014.

[2] 孫陽，張琪琪，石學(xué)魁，等.紅花多糖誘導(dǎo)SMMC-7721細(xì)胞增殖阻滯的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國免疫學(xué)雜志，2013，29(12):1269-1271.

[3] Li J Y, Yu J, Du X S, et al. Safflower polysaccharide induces NSCLC cell apoptosis by inhibition of the Akt pathway[J]. Oncology Reports, 2016, 36(1):147.

[4] 劉維英，潘興武，劉昕.鐵筷子多糖對(duì)腹水型S180細(xì)胞膜成分及增殖能力的影響[J].中藥藥理與臨床，2004，20(6):13-14.

[5] 張晶, 趙偉杰, 李曉芳,等. 半枝蓮粗多糖對(duì)S(180)荷瘤小鼠紅細(xì)胞膜脂類成分的影響[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2015，32(8):935-939.

[6] 張曉春，陳贛玲，馬兵，等.靈芝多糖抑制雞胚尿囊膜模型中的血管生成及細(xì)胞黏附[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2005，25(9)：825-828.

[7] 王雅楠，曹蕊，朱聰，等.夏枯草硫酸多糖對(duì)肝癌血管生成的作用及機(jī)制研究[J].中國腫瘤臨床，2014,41(12):758-761.

[8] 張彩群，計(jì)建軍，王長江.半夏多糖體內(nèi)抗腫瘤作用與機(jī)制研究[J].海峽藥學(xué)，2016,28(7):22-24.

[9] Zheng Y, Wang Q, Zhuang W, et al. Cytotoxic, Antitumor and Immunomodulatory Effects of the Water-Soluble Polysaccharides from Lotus (Nelumbo nucifera Gaertn.) Seeds[J]. Molecules, 2016, 21(11):1465.

[10]邢會(huì)軍, 侯雷, 孫勇,等.靈芝多糖對(duì)小鼠胃腫瘤活性的體內(nèi)外抑制作用[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2017，23(13):116-120.

[11] 魏士杰, 陳文強(qiáng).云芝多糖對(duì)小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞體外增殖和凋亡的影響及其機(jī)制[J]. 中國藥房, 2016, 27(31):4363-4366.

[12] Hsu J W, Huang H C, Chen S T, et al. Ganoderma lucidum Polysaccharides Induce Macrophage-Like Differentiation in Human Leukemia THP-1 Cells via Caspase and p53 Activation[J]. Evidence-Based Complementray and Alternative Medicine,2011(2011):358717.

[13] Zhou Z, Meng M, Ni H. Chemosensitizing Effect of Astragalus Polysaccharides on Nasopharyngeal Carcinoma Cells by Inducing Apoptosis and Modulating Expression of Bax/Bcl-2 Ratio and Caspases:[J]. Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental & Clinical Research, 2017(23):462-469.

[14] 劉影, 丁祥, 劉露,等.松乳菇多糖對(duì)人喉癌Hep-2細(xì)胞腫瘤相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的影響[J]. 食品工業(yè)科技, 2017, 38(6)：174-178.

[15] 謝飛, 李偉, 陳美珍,等.野生蟬花多糖抗腫瘤活性及其作用機(jī)制[J].食品科學(xué), 2016, 37(13):209-213.

[16] 盧玉振, 李祥, 周磊.靈芝多糖的抑瘤作用及對(duì)小鼠免疫系統(tǒng)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 河北醫(yī)學(xué), 2016, 22(2):190-192.

[17] Shi X, Ruan D, Wang Y, et al. Anti-tumor activity of safflower polysaccharide (SPS) and effect on cytotoxicity of CTL cells, NK cells of T739 lung cancer in mice[J]. China journal of Chinese materia medica, 2010, 35(2):215-218.

[18] 戴藝, 徐明生, 上官新晨,等. 松針多糖對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用的研究[J]. 動(dòng)物營養(yǎng)學(xué)報(bào), 2017，29(2):670-677.

[19] 單鐵英, 宋永紅, 李梅杰,等. 枸杞多糖增強(qiáng)人樹突狀細(xì)胞抗腫瘤的機(jī)制[J].腫瘤防治研究, 2010, 37(1):20-22.

[20] Lin YL, Lee SS, Hou SM, et al. Polysaccharide purified from Ganoderma lucidum induces gene expression changes in human dendritic cells and promotes T helper 1 immune response in BALB/c mice[J]. Molecular pharmacology, 2006，70(2)： 637-644.

[21] 王柳萍, 沈茂杰, 楊斌,等. 牛大力多糖對(duì)小鼠脾細(xì)胞增殖及分泌細(xì)胞因子的影響[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2017, 36(5):480-483.

[22] Wang P Y, Zhu X L, Lin Z B. Antitumor and Immunomodulatory Effects of Polysaccharides from Broken-Spore of Ganoderma lucidum[J]. Frontiers in Pharmacology, 2012(3):135.

[23] 李露露, 朱慧民, 蔡遠(yuǎn)榛,等. 紅豆杉多糖對(duì)免疫低下小鼠血清IL-2、IFN-γ的影響[J].中華全科醫(yī)學(xué), 2016, 14(12):2020-2022.

[24] 李學(xué)波, 孫瑤, 李乃坤,等. 香菇多糖對(duì)老年中晚期消化道惡性腫瘤患者C3、CD3、CD4及CD4/CD8比值的影響[J].中國老年學(xué), 2017, 37(12)：2964-2965.

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31460231)，云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目(2014-10)。

褚珊珊(1991-)，女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)槎嗵堑姆蛛x純化與生物學(xué)活性研究。E-mail：492126127@qq.com

左紹遠(yuǎn)(1960-)，男，阿昌族，碩士研究生，教授，研究方向?yàn)閺?fù)合多糖研究。E-mail：dalisyz@163.com

R282.71

A

1007-8517(2017)24-0045-02

2017-11-07 編輯：程鵬飛)