劉玉美 綜述 楊秀疆 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

超聲內(nèi)鏡對(duì)胰腺小腫瘤的診斷價(jià)值

劉玉美 綜述 楊秀疆 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

胰腺癌的早期診斷極為困難，多數(shù)患者確診時(shí)均為局部進(jìn)展期或已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。直徑大于2 cm的胰腺癌在診斷明確時(shí)多已有微轉(zhuǎn)移發(fā)生，故早期診斷、早期手術(shù)是治愈胰腺癌的唯一手段，也是改善預(yù)后的關(guān)鍵。目前，體表超聲、CT和MRI等臨床常用的影像學(xué)診斷技術(shù)對(duì)直徑小于2 cm的胰腺病變?nèi)源嬖谝欢ǖ穆┰\率。超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound，EUS)技術(shù)借助其高分辨率超聲探頭及近距離探查等優(yōu)勢(shì)，可提供實(shí)時(shí)的、清晰的胰腺實(shí)質(zhì)回聲特征，甚至可顯示直徑小至5 mm的胰腺病灶，被認(rèn)為是診斷胰腺腫瘤最敏感的方法。近年來，隨著EUS設(shè)備及技術(shù)的普及，使得胰腺實(shí)質(zhì)性小腫瘤的發(fā)現(xiàn)率得到了提高；尤其是超聲彈性成像技術(shù)(elastography)、對(duì)比增強(qiáng)諧波成像技術(shù)(contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasonography，CEH-EUS)及EUS引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活組織檢查(EUS-guided fine needle aspiration biopsy，EUS-FNAB)等技術(shù)的應(yīng)用，進(jìn)一步提高了EUS對(duì)胰腺小腫瘤的診斷與鑒別診斷的能力。

超聲內(nèi)鏡；胰腺小腫瘤；胰腺癌；診斷；綜述

胰腺癌的惡性程度極高，早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時(shí)已為中、晚期，失去了最佳的手術(shù)機(jī)會(huì)。近年來胰腺癌的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)［1］，死亡率在所有惡性腫瘤中位列第四至第五位。研究表明，當(dāng)胰腺癌直徑大于等于2 cm時(shí)，多數(shù)已發(fā)生局部侵襲或血行轉(zhuǎn)移，此時(shí)手術(shù)切除并不能顯著提高患者的生存率；加之胰腺癌細(xì)胞對(duì)放、化療均不敏感，故除早期手術(shù)切除以外，目前仍缺乏其他有效的治療手段。因此，胰腺癌的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷對(duì)于提高患者的生存期極為重要［2］。

臨床上常用的影像學(xué)診斷技術(shù)，如體表超聲、CT和MRI等已被廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤的診斷。然而，這些影像學(xué)技術(shù)對(duì)直徑小于2 cm的胰腺病變漏診率最高可達(dá)30%以上。超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound，EUS)檢查技術(shù)可在胃或十二指腸內(nèi)以最近的距離對(duì)胰腺進(jìn)行探查，避免了胃腸道內(nèi)的氣體對(duì)超聲探查的干擾，可提供胰腺實(shí)質(zhì)的高分辨率超聲影像，被認(rèn)為是目前診斷胰腺腫瘤最敏感的方法。超聲彈性成像技術(shù)(elastography)、對(duì)比增強(qiáng)諧波成像技術(shù)(contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasonography，CEH-EUS)及EUS引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活組織檢查(EUS-guided fine needle aspiration biopsy，EUS-FNAB)的應(yīng)用極大提高了對(duì)胰腺腫瘤的診斷與鑒別診斷能力。本文總結(jié)了國內(nèi)外應(yīng)用EUS診斷胰腺小腫瘤的相關(guān)研究成果，對(duì)EUS及其各種衍生新技術(shù)在診斷胰腺小腫瘤中的價(jià)值進(jìn)行總結(jié)。

1 EUS對(duì)胰腺實(shí)質(zhì)性小腫瘤的診斷價(jià)值

1.1 小胰腺癌

直徑小于等于2 cm的胰腺癌不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或胰外浸潤均被定義為小胰腺癌。EUS憑借其近距離、個(gè)體化探查胰腺的優(yōu)勢(shì)，可檢出直徑小于等于5 mm的胰腺異?；芈?，因而可極大地提高了胰腺小腫瘤的診斷率。

小胰腺癌在EUS聲像圖上多呈低回聲改變，內(nèi)部回聲不均勻，邊界不規(guī)則或呈“蟹爪樣”改變。Kitano等［3］評(píng)估了EUS鑒別診斷小胰腺癌與胰腺其他實(shí)性占位的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EUS診斷小胰腺癌的靈敏度和特異度分別達(dá)91.2%和94.4%，優(yōu)于多層螺旋CT(P＜0.05)。在直徑10 mm以下的小胰腺癌的診斷方面，EUS的腫瘤檢出率高于CT及其他影像學(xué)方法［4］。Furukawa等［5］的研究納入了31例直徑小于2 cm的小胰癌患者，發(fā)現(xiàn)EUS診斷小胰癌的準(zhǔn)確率達(dá)73.7%，高于體表超聲和CT(均為64.5%)。日本學(xué)者Yasuda等［6］回顧性分析了132例腹部CT檢查未提示胰腺腫瘤而存在主胰管擴(kuò)張的病例，EUS共檢出3例胰腺癌，直徑均小于10 mm。Aso等［7］回顧性分析了126例行EUS檢查且疑似為胰腺小腫瘤的患者資料，腫瘤邊緣不規(guī)則、主胰管擴(kuò)張和胰頭部腫瘤高度提示胰腺癌的診斷，這三個(gè)特征預(yù)測(cè)小胰腺癌的可能性分別為80%、92.6%和74.1%。EUS針對(duì)小胰腺癌的診斷靈敏度和準(zhǔn)確率均達(dá)到了90%以上，這將為檢出率的提高提供新的臨床依據(jù)。

1.2 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌小腫瘤

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs)分為功能性和無功能性兩類，其中功能性PNETs即使在體積較小時(shí)，也可因分泌過量激素如胰島素、胃泌素等，影響機(jī)體功能而相對(duì)容易被發(fā)現(xiàn)；而直徑小于等于2 cm的非功能性PNETs則由于體積小、發(fā)病隱匿及無明顯癥狀而容易被漏診，多數(shù)在產(chǎn)生局部組織壓迫癥狀時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。

CT和MRI對(duì)于直徑小于1 cm的PNETs的檢出率小于10%，而對(duì)于直徑1～3 cm的腫瘤則只能檢出30%～40%；由于功能性PNETs的直徑多小于2 cm，且組織密度與正常胰腺相差不大，故傳統(tǒng)的體表超聲、CT、MRI及生長抑素受體顯像檢查診斷病變的靈敏度較低，致使約30%的PNETs無法做到術(shù)前準(zhǔn)確定位［8］。在對(duì)胰島素瘤定位診斷的對(duì)比研究中，EUS對(duì)于生化檢查傾向于胰島素瘤診斷的病例，檢出靈敏度高于常規(guī)的非侵入性診斷方法［9］。EUS可以發(fā)現(xiàn)和定位CT、MRI以及生長抑素受體顯像所不能發(fā)現(xiàn)的較小的PNETs，Kann等［10］的研究表明，在沒有臨床癥狀、內(nèi)分泌活動(dòng)以及機(jī)械梗阻或壓迫癥狀的PNETs患者中，因?yàn)槿狈γ鞔_的手術(shù)指征，定期隨訪是其主要的處理意見，而EUS可以測(cè)量出腫瘤直徑細(xì)微變化，從而及時(shí)指導(dǎo)臨床治療。

2 EUS-FNAB對(duì)胰腺實(shí)質(zhì)性小腫瘤的診斷價(jià)值

EUS引導(dǎo)下的細(xì)針抽吸或活檢使胰腺小腫瘤的細(xì)胞和(或)組織病理學(xué)診斷成為可能，EUS-FNAB可提高EUS在判斷胰腺腫塊性質(zhì)方面的診斷特異性。為惡性腫瘤的定性診斷與準(zhǔn)確分期提供了可能，可避免不必要的手術(shù)切除。

Fabbri等［2］對(duì)68例直徑在2 cm以下的小胰腺癌行EUS-FNAB檢查，發(fā)現(xiàn)使用帶側(cè)孔的22G穿刺針行EUS-FNAB診斷小胰癌的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確性分別達(dá)80%、100%、100%、40%和82%，安全性和有效性均較高。Krishna等［11］回顧性分析了232例接受EUS-FNAB檢查的胰腺局部病變(直徑小于25 mm)的病例資料，發(fā)現(xiàn)EUS-FNAB診斷小胰腺癌的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值分別達(dá)到了98.2%和98.1%，EUS-FNAB可幫助避免“等待觀察”的被動(dòng)治療過程及重復(fù)的影像學(xué)檢查。Wang等［12］回顧性研究提示EUS-FNAB在多排螺旋CT檢查結(jié)果陰性的情況下，診斷胰腺小腫瘤的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率分別達(dá)87.3%、98.3%、98.5%和92.1%。可見，EUSFNAB對(duì)于胰腺小占位的定性診斷的準(zhǔn)確度已經(jīng)達(dá)到了90%，能夠進(jìn)一步提高常規(guī)EUS定性診斷的準(zhǔn)確度，同時(shí)指導(dǎo)臨床治療過程，特別是為胰腺癌的化學(xué)治療提供組織病理學(xué)依據(jù)。

3 新型EUS技術(shù)對(duì)胰腺小腫瘤的診斷價(jià)值

3.1 對(duì)比增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡(contrast-enhanced endoscopic ultrasound，CE-EUS)/CEH-EUS

CE-EUS是在EUS的基礎(chǔ)上，將聲學(xué)造影劑(包裹六氟化硫的微泡，如Sonovue等)經(jīng)過靜脈注入到胰腺及其周圍組織血管中，通過對(duì)比增強(qiáng)發(fā)現(xiàn)胰腺病變的血池顯像技術(shù)。通過分析病灶的增強(qiáng)模式、達(dá)峰時(shí)間、峰值、增強(qiáng)曲線等指標(biāo)，可以對(duì)病灶進(jìn)行定位與定性診斷；此外，造影后胰腺背景的異常變化為掃查小腫瘤病灶提供線索，特別是對(duì)于容易漏診的等回聲小腫瘤意義重大。EUS診斷胰腺小腫瘤方面具有較高的準(zhǔn)確性，聯(lián)合CE-EUS可以鑒別早期胰腺癌與PNETs，并且有助于發(fā)現(xiàn)等回聲的小胰腺癌［13］。EUS-FNAB在診斷胰腺癌方面具有較高的靈敏度和特異度，但當(dāng)病變合并慢性胰腺炎時(shí)，其診斷能力則下降，Othman等［14］提出該種情況下應(yīng)用CE-EUS則能很好地鑒別胰腺癌與胰腺炎性病變。

CEH-EUS是一種結(jié)合了組織諧波技術(shù)與聲學(xué)造影技術(shù)，可增強(qiáng)顯示胰腺實(shí)質(zhì)血流灌注特征的新方法。近期的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果提示，CEH-EUS鑒別診斷胰腺癌的靈敏度達(dá)94%，特異度達(dá)89%［15］。Kitano等［3］對(duì)277例經(jīng)常規(guī)EUS確診的胰腺實(shí)質(zhì)性腫瘤患者行CEH-EUS、多排螺旋CT(multidetector CT，MDCT)及EUSFNAB檢查，研究結(jié)果提示CEH-EUS在診斷小胰腺癌(小于等于2 cm)方面較MDCT有顯著的優(yōu)勢(shì)(P＜0.05)，當(dāng)CEH-EUS聯(lián)合EUS-FNAB時(shí)，可使EUS-FNAB診斷胰腺癌的靈敏度從92.2%增加至100%。

當(dāng)腫瘤直徑超過2 mm時(shí)，腫瘤內(nèi)部將產(chǎn)生新生血管以維持腫瘤繼續(xù)生長。腫瘤的新生血管分布上無規(guī)律，常表現(xiàn)為分支紊亂、管腔不規(guī)則、狹窄、擴(kuò)張或扭曲，分布亦不均勻［16］。據(jù)此，從病變內(nèi)部微血管形態(tài)入手，利用CEH-EUS成像特點(diǎn)，不僅能提高胰腺小腫瘤的檢出率，亦可根據(jù)良、惡性病變血管形態(tài)的不同特征，提高EUS對(duì)胰腺良、惡性病變的鑒別診斷能力。

3.2 EUS彈性成像

EUS彈性成像是對(duì)目標(biāo)組織結(jié)構(gòu)受壓后內(nèi)部應(yīng)力變化進(jìn)行定性及定量檢測(cè)的一項(xiàng)技術(shù)。該技術(shù)已被應(yīng)用于胰腺占位的硬度測(cè)量并幫助鑒別診斷良、惡性病變。良性病變的彈性系數(shù)則較為均一，而惡性病變中的彈性系數(shù)是多變的，胰腺癌的硬度較炎性病變大。一項(xiàng)前瞻性、多中心的研究證實(shí)采用第三代EUS彈性成像軟件診斷胰腺腫瘤的靈敏度、特異度和陰性預(yù)測(cè)值分別達(dá)到了82.9%、96.3%和57.2%［17］。對(duì)于EUS-FNAB結(jié)果為陰性的病例，EUS定量彈性成像技術(shù)可幫助排除假陰性診斷；對(duì)于超聲檢查難以發(fā)現(xiàn)的小腫瘤，在懷疑占位的部位可以采用彈性成像，根據(jù)與周圍組織的硬度異同，幫助判斷病灶位置。

4 EUS檢查的局限性

單純的EUS檢查被認(rèn)為是安全可靠的，并發(fā)癥的發(fā)生率較低。EUS檢查中最嚴(yán)重的并發(fā)癥是穿孔，發(fā)生率為0～0.4%；其他并發(fā)癥包括心肺事件、黏膜擦傷等［18］。EUS-FNAB屬于有創(chuàng)操作，術(shù)后可能發(fā)生出血、胰腺炎、穿孔、感染等并發(fā)癥，但整體發(fā)生率較低［19］。由于受患者呼吸運(yùn)動(dòng)及操作者技巧等影響，診斷的準(zhǔn)確性易受到操作者的技術(shù)水平及個(gè)人主觀影響。其次，由于EUS探頭頻率較高，超聲探查距離有限，故其對(duì)較大的腫瘤或遠(yuǎn)處多發(fā)微小轉(zhuǎn)移病灶的診斷敏感性要低于CT。另外，在彌漫性浸潤的胰腺惡性腫瘤伴慢性胰腺炎或合并急性胰腺炎發(fā)作時(shí)，EUS不易準(zhǔn)確辨認(rèn)出腫瘤［16］。此外，陰性的穿刺結(jié)果并不能排除胰腺癌的可能。

綜上所述，EUS，特別是縱軸EUS，不斷提高臨床上胰腺小腫瘤的檢出率，成為體表超聲、CT及MRI等檢查未發(fā)現(xiàn)明顯胰腺占位的終極掃查利器。隨著診斷水平的提高，各種EUS引導(dǎo)下的微創(chuàng)治療技術(shù)也接踵而至，如EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)、EUS引導(dǎo)下射頻消融術(shù)、EUS引導(dǎo)下減黃術(shù)等，進(jìn)一步拓展了內(nèi)鏡學(xué)科的發(fā)展領(lǐng)域。然而，與EUS-FNAB以及各種新興的EUS引導(dǎo)下的治療技術(shù)相比，EUS的診斷技術(shù)在現(xiàn)在以及將來都是重點(diǎn)和難點(diǎn)，特別是針對(duì)十二指腸壺腹部的檢查，對(duì)診斷或排除胰腺頭部、鉤突部位的小腫瘤意義重大。因此，熟練掌握EUS的診斷技術(shù)是重中之重。EUS結(jié)合超聲增強(qiáng)造影聯(lián)合腫瘤微血管三維成像、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡成像等新型診斷技術(shù)，將深入推動(dòng)早期診斷胰腺小腫瘤的進(jìn)程，進(jìn)而向胰腺癌癌前病變的診斷方面邁步。

［1］ BOCHATAY L, GIRARDIN M, BICHARDIN M, et al. Pancreatic cancer in 2014: screening and epidemiology［J］. Rev Med Suisse, 2014, 10(440): 1582-1585.

［2］ FABBRI C, LUIGIANO C, MAIMONE A, et al. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle biopsy of small solid pancreatic lesions using a 22-gauge needle with side fenestration［J］. Surg Endosc, 2015, 29(6): 1586-1590.

［3］ KITANO M, KUDO M, YAMAO K, et al. Characterization of small solid tumors in the pancreas: the value of contrastenhanced harmonic endoscopic ultrasonography［J］. Am J Gastroenterol, 2012, 107(2): 303-310.

［4］ HANADA K, OKAZAKI A, HIRANO N, et al. Effective screening for early diagnosis of pancreatic cancer［J］. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2015, 29(6): 929-939.

［5］ FURUKAWA H, OKADA S, SAISHO H, et al. Clinicopathologic features of small pancreatic adenocarcinoma. A collective study［J］. Cancer, 1996, 78(5): 986-990.

［6］ YASUDA I, IWASHITA T, DOI S P, et al. Role of EUS in the early detection of small pancreatic cancer［J］. Dig Endosc, 2011, 23(Suppl 1): 22-25.

［7］ ASO A, IHARA E, OSOEGAWA T, et al. Key endoscopic ultrasound features of pancreatic ductal adenocarcinoma smaller than 20 mm［J］. Scand J Gastroenterol, 2014, 49(3): 332-338.

［8］ PAIS S A, AI-HADDAD M, MOHANADNEJAD M, et al. EUS for pancreatic neuroendocrine tumors: a single-center, 11-year experience［J］．Gastrointst Endosc, 2010, 71(7): 1185-1193.

［9］ OKABAYASHI T, SHIMA Y, SUMIYOSHI T, et al. Diagnosis and management of insulinoma［J］. World J Gastroenterol, 2013, 19(6): 829-837.

［10］ KANN P H, KANN B, FASSBENDER W J, et al. Small neuroendocrine pancreatic tumors in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): least significant change of tumor diameter as determined by endoscopic ultrasound (EUS) imaging［J］. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2006, 114(7): 361-365.

［11］ KRISHNA N B, TUMMALA P, MEHAN C D. Small and potentially resectable focal pancreatic lesions noted on CT/ MRI scans in nonjaundiced patients: likelihood of neoplasia and utility of EUS［J］. J Gastrointest Surg, 2012, 16(4): 793-800.

［12］ WANG W, SHPANER A, KRISHNA S G, et al. Use of EUSFNA in diagnosing pancreatic neoplasm without a definitive mass on CT［J］. Gastrointest Endosc, 2013, 78(1): 73-80.

［13］ YIP H C, TEOH A Y, CHONG C C, et al. Current status and future applications of contrast-enhanced endoscopic ultrasonography［J］. World J Gastrointest Endosc, 2014, 6(4): 121-127.

［14］ OTHMAN M O, WALLACE M B. The role of endoscopic ultrasonography in the diagnosis and management of pancreatic cancer［J］. Gastroenterol Clin North Am, 2012, 41(1): 179-188.

［15］ GONG T T, HU D M, ZHU Q. Contrast-enhanced EUS for differential diagnosis of pancreatic mass lesions: a metaanalysis［J］. Gastrointest Endosc, 2012, 76(2): 301-309.

［16］ DENEKAMP J. Review article: angiogenesis, neovascular proliferation and vascular pathophysiology as target for cancer therapy［J］. Br J Radiol, 1993, 66(787): 181-196.

［17］ IGLESIAS-GARCIA J, LARINO-NOIA J, ABDULKADER I, et al. Quantitative endoscopic ultrasound elastography: an accurate method for the differentiation of solid pancreatic masses［J］. Gastroenterology, 2010, 139(4): 1172-1180.

［18］ KONGKAM P, ANG T L, VU C K, et al. Current status on the diagnosis and evaluation of pancreatic tumor in Asia with particular emphasis on the role of endoscopic ultrasound［J］. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(6): 924-930.

［19］ WANG K X, BEN Q W, JIN Z D, et al. Assessment of morbidity and mortality associated with EUS-guided FNA: a systematic review［J］. Gastrointest Endosc, 2011, 73(2): 283-290.

The role of endoscopic ultrasound in detection of small pancreatic tumors

LIU Yumei, YANG Xiujiang (Department of Endoscopy, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

YANG Xiujiang E-mail: yxj1960@hotmail.com

Early detection of pancreatic cancer is difficult and most of patients with pancreatic cancer present with locally advanced stage disease or distant metastasis on diagnosis. Micrometastasis occurs in the majority of pancreatic cancers larger than 2 cm in diameter and making early diagnosis and treatment essential to improve the prognosis. Small pancreatic tumors less than 2 cm in diameter can be missed on transcutaneous ultrasound, CT and MRI. Endoscopic ultrasound (EUS) has been considered the most sensitive modality in evaluation of pancreatic lesions. It can be placed in close proximity to the pancreas and provide real-time, high resolution imaging using a high frequency ultrasound probe to find lesions as small as 5 mm. Recently, small pancreatic tumors have been increasingly detected with the widely used EUS. The development of new techniques such as EUS elastography, contrast-enhanced harmonic EUS (CEH-EUS) and fine needle aspiration biopsy (EUS-FNAB) have enhanced the ability of EUS in detection of small solid pancreatic tumors as well as in differentiation of malignancies from benign tumors.

Endoscopic ultrasound; Small pancreatic tumors; Pancreatic carcinoma; Diagnosis; Review

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.03.012

R735.9

A

1007-3639(2017)03-0233-04

2016-08-30

2016-12-28）

楊秀疆 E-mail:yxj1960@hotmail.com