朱 冉，張黎明，李云峰

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)系，廣西南寧 530021；2.軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，神經(jīng)精神藥理學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100850）

抑郁癥是以顯著而持久的心境低落、思維遲緩和認(rèn)知功能損害為主要臨床特征的一類情感障礙［1］，已成為全球性嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題?；?017年WHO發(fā)布的最新數(shù)據(jù)［1］，截至2015年，全球抑郁癥患者已達(dá)3.22億人，已成為首要致殘?jiān)?，是?dǎo)致全球疾病負(fù)擔(dān)的一個(gè)重大因素。嚴(yán)重的抑郁癥可導(dǎo)致自殺，每年奪走近80萬人的生命。我國是抑郁癥高患病率國家之一，抑郁癥患病率為4.2%，已成為我國疾病總負(fù)擔(dān)第二大疾病。

目前臨床一線治療藥物主要是選擇性5-羥色胺（serotonin，5-HT）和（或）去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）重?cái)z取抑制劑，代表藥物包括帕羅西汀（paroxetine）和舍曲林（sertraline）、西酞普蘭（citalopram）、度洛西?。╠uloxetine）等，它們普遍存在起效延遲、有效率不高、致認(rèn)知功能損傷、自殺傾向和性功能障礙等嚴(yán)重缺陷。尤其是其延遲起效效應(yīng)（至少2～6周連續(xù)治療才能產(chǎn)生療效［2］）將加重病情和降低服藥依從性，增加抑郁癥患者自殺及自殘的風(fēng)險(xiǎn)。以上這些藥物大多基于單胺假說而設(shè)計(jì)，然而隨著對抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，多個(gè)非單胺假說〔如下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸負(fù)反饋障礙假說、神經(jīng)營養(yǎng)假說和炎癥損傷假說等〕陸續(xù)被提出，并且新一代抗抑郁藥的研發(fā)也開始逐漸轉(zhuǎn)向非單胺能潛在靶標(biāo)，尤其是近年來發(fā)現(xiàn)N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑氯胺酮及M受體拮抗劑東莨菪堿等對臨床抑郁癥患者均可產(chǎn)生快速、持續(xù)的抗抑郁效果，使非單胺能候選靶標(biāo)成為近年來新藥物和新機(jī)制研究的熱點(diǎn)方向［3］。本文旨在對廣義快速抗抑郁藥物進(jìn)行總結(jié)分析，按照單胺策略和非單胺策略綜述，以期對今后新一代抗抑郁藥物研發(fā)提供參考。

1 基于“優(yōu)化的單胺策略”進(jìn)行快速抗抑郁藥研發(fā)

1.1 5-HT1A受體部分激動(dòng)劑與5-HT重?cái)z取抑制劑

經(jīng)典單胺假說認(rèn)為抗抑郁藥通過提高腦內(nèi)5-HT/NE水平產(chǎn)生抗抑郁作用，然而卻難以解釋抗抑郁藥起效延遲的問題?，F(xiàn)代單胺假說則認(rèn)為臨床一線藥物〔如選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）〕可在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速升高突觸間隙5-HT水平，但同時(shí)激活5-HT神經(jīng)元突觸前膜5-HT1A自身受體，使5-HT神經(jīng)元放電頻率降低，5-HT能神經(jīng)傳遞降低［4］。持續(xù)給藥2～6周后，突觸內(nèi)5-HT水平持續(xù)升高，使5-HT1A自身受體適應(yīng)性失敏，放電恢復(fù)，5-HT遞質(zhì)釋放增加，這種負(fù)反饋機(jī)制可能是抗抑郁藥起效延遲的重要原因之一［5］。因此，兼具突觸前5-HT1A受體拮抗（或部分激動(dòng)）以及SSRI雙重活性的藥物可能具有快速抗抑郁活性。

2011年，美國FDA批準(zhǔn)上市的維拉佐酮（vilazodone）是目前唯一上市的5-HT1A受體部分激動(dòng)劑與SSRI類藥物。研究發(fā)現(xiàn)，它可能是通過使突觸前膜5-HT1A自身受體快速失敏，增強(qiáng)5-HT釋放，同時(shí)激動(dòng)突觸后5-HT1A受體，從而發(fā)揮抗抑郁作用。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，抑郁癥患者使用維拉佐酮1周后，病情顯著緩解，且?guī)缀鯚o導(dǎo)致性功能障礙的副作用，較之SSRI類藥物表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢［6］。

鹽酸羥哌吡酮（YL-0919）是軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所自主研發(fā)的兼有5-HT1A受體部分激動(dòng)劑、5-HT6受體激動(dòng)劑以及SSRI活性的三靶標(biāo)原創(chuàng)化學(xué)結(jié)構(gòu)新藥，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。本實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)，YL-0919在系列行為絕望模型、獲得性無助及慢性不可預(yù)知性應(yīng)激模型等相關(guān)抑郁癥動(dòng)物模型中均表現(xiàn)出顯著的抗抑郁活性，并且與一線藥物氟西?。╢luoxetine）相比，具有起效快速、兼有增強(qiáng)認(rèn)知作用和無性功能障礙等特點(diǎn)。YL-0919給藥4 d，即可顯著逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激導(dǎo)致的大鼠蔗糖偏嗜度降低及新奇抑制攝食中大鼠攝食潛伏期的增加，并顯著增加大鼠前額皮質(zhì)樹突復(fù)雜性；給藥7 d，即可增強(qiáng)大鼠海馬長時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP），而氟西汀需要21 d才有此效果［7-8］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該藥快速產(chǎn)生抗抑郁樣作用可能與其5-HT1A受體部分激動(dòng)活性相關(guān)，而其增強(qiáng)認(rèn)知作用可能由5-HT6受體激動(dòng)活性介導(dǎo)（待發(fā)表）。

1.2 5-HT4受體激動(dòng)劑

5-HT4受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要包括嗅結(jié)節(jié)、前額皮質(zhì)、海馬和杏仁核等邊緣區(qū)以及尾殼核和腹側(cè)蒼白球等基底神經(jīng)節(jié)［9］。研究表明，抑郁導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)5-HT能傳遞下降，限制了5-HT4受體的激活。傳統(tǒng)抗抑郁藥物長期治療后，可在不同程度上調(diào)節(jié)與5-HT4受體相關(guān)的信號(hào)通路功能。

5-HT4受體部分激動(dòng)劑SR67333與西酞普蘭對比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SR67333組給藥3 d，即可顯著逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激導(dǎo)致的蔗糖偏嗜度降低，顯著改變一系列抑郁相關(guān)的重要指標(biāo)，包括上調(diào)海馬環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）的磷酸化水平，誘導(dǎo)海馬神經(jīng)細(xì)胞再生以及引起中縫背核（nucleus raphes dorsalis，DRN）5-HT1A自身受體失敏等［10-11］。提示5-HT4受體部分激動(dòng)劑有望成為抗抑郁藥快速起效的潛在新靶標(biāo)?？焖偌せ钌窠?jīng)可塑性相關(guān)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）通路Wnt/β-鏈蛋白通路以及促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）合成可能是其快速起效的重要機(jī)制之一。

1.3 α2受體拮抗劑與NE重?cái)z取抑制劑（norepinephrine reuptake inhibitor，NRI）

與SSRI類似，NRI也存在起效延遲缺陷，這可能與突觸前α2自身受體激活產(chǎn)生的負(fù)反饋?zhàn)饔糜嘘P(guān)。α2受體拮抗劑可與NE能神經(jīng)元突觸前α2自身受體結(jié)合，消除其對突觸前神經(jīng)元的負(fù)反饋?zhàn)饔茫龠M(jìn)NE釋放，增加突觸間隙NE濃度，恢復(fù)神經(jīng)元放電活動(dòng)。此外，突觸間隙增加的NE可通過中縫背核5-HT能神經(jīng)元胞體上的α1受體促進(jìn)5-HT釋放，增加5-HT能神經(jīng)元放電速率。提示，兼具α2受體拮抗和NE重?cái)z取抑制雙重活性的藥物可能具有快速抗抑郁活性。

米氮平（mirtazapine）是α2受體及5-HT2/3受體拮抗劑，雖不影響單胺重?cái)z取，卻可同時(shí)增強(qiáng)NE和5-HT的神經(jīng)傳遞［12］。當(dāng)米氮平阻斷位于5-HT能神經(jīng)元上的α2異源受體時(shí)，間接增強(qiáng)5-HT釋放，不需要時(shí)間依賴性的受體失敏［9］，產(chǎn)生較為快速的抗抑郁樣作用。生存分析（Kaplan-Meier）顯示，米氮平組獲得臨床治愈率的時(shí)間較SSRI組快約1周［13］，其機(jī)制可能與阻斷α2受體有關(guān)。

1.4 5-HT/NE/多巴胺（dopamine，DA）三重重?cái)z取抑制劑

大量研究已證實(shí)，除5-HT和NE外，DA也參與抑郁癥的發(fā)生，其活性的降低可能導(dǎo)致興趣減退和快感缺乏等一系列抑郁癥的核心癥狀［14］。在最近的一項(xiàng)研究中，安非他酮（amfebutamone，DA再攝取抑制劑）與文拉法辛（venlafaxine，SNRI）聯(lián)合給藥顯示出比單獨(dú)給藥更好的治療效果［15］，加之西酞普蘭與哌甲酯（methylphenidate，NE/DA重?cái)z取抑制劑）聯(lián)合給藥也明顯加快治療起效速度［16］，提示兼具5-HT/NE/DA三重重?cái)z取抑制活性的藥物有望從多靶點(diǎn)協(xié)調(diào)調(diào)控，從而達(dá)到快速起效的目的。

在研中的化合物包括基于文拉法辛結(jié)構(gòu)改造的PRC系列化合物，DOV公司研制的DOV系列化合物以及葛蘭素史克公司的GSK-372475等，其中DOV21947，TP1及Yuanzhi-1在臨床前研究和臨床試驗(yàn)中均顯示出更強(qiáng)的抗抑郁活性［17］。此外，Zhang等［18］研究顯示，與SNRI組相比，5-HT/NE/DA三重重?cái)z取抑制劑LPM580153組給藥3 d，即可顯著逆轉(zhuǎn)慢性不可預(yù)知性應(yīng)激造成的大鼠體質(zhì)量下降及蔗糖偏嗜度降低，起效更快。但值得注意的是，抑制DA的重?cái)z取可能造成藥物濫用和一些不良反應(yīng)，因此還需對其安全性進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。

2 基于“非單胺策略”的快速抗抑郁藥研發(fā)

近年來，基于谷氨酸受體的非單胺靶標(biāo)抗抑郁藥研發(fā)和機(jī)制研究已成為新的熱點(diǎn)，圍繞著這些潛在靶標(biāo)的速效抗抑郁藥物研發(fā)極具前景。

2.1 NMDA受體拮抗劑

神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和海馬腦區(qū)存在萎縮和谷氨酸代謝異常，NMDA受體過度激活，導(dǎo)致線粒體急性壞死引起細(xì)胞死亡［19］，越來越多的證據(jù)表明，某些NMDA受體拮抗劑具有快速抗抑郁作用。

氯胺酮（ketamine）是非選擇性NMDA受體拮抗劑，臨床研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射該藥2 h內(nèi)即可起效，療效可持續(xù)1～2周［20］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，其快速有效的抗抑郁作用可能是基于與傳統(tǒng)單胺假說完全不同的作用機(jī)制。亞麻醉劑量氯胺酮優(yōu)先減少γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能中間神經(jīng)元的點(diǎn)燃率，減少其抑制作用，并增加大鼠前額葉皮質(zhì)中細(xì)胞間隙谷氨酸的水平，進(jìn)而代償性地激活α-氨基-3羥基-5甲基-4異噁唑丙酸（αamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA）受體，使BDNF釋放增加，激活mTOR并增加前額皮質(zhì)突觸發(fā)生，快速增強(qiáng)突觸可塑性［21-23］。氯胺酮可通過抑制真核延伸因子2激酶（eukaryotic elongation factor 2 kinase，eEF2K），直接促進(jìn)BDNF的合成，從而更快速有效地產(chǎn)生抗抑郁作用［24］。此外，最新的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮在小鼠體內(nèi)發(fā)揮的抗抑郁作用是通過其代謝產(chǎn)物而非氯胺酮本身所介導(dǎo)。

研究發(fā)現(xiàn)，NMDA受體GluN2B亞單位選擇性拮抗劑艾芬地爾（ifenprodil）可在2 d內(nèi)快速逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的蔗糖偏嗜度降低及不動(dòng)時(shí)間增加［25］。NMDA受體GluN2B亞單位主要分布在前腦和海馬等抑郁相關(guān)腦區(qū)，與死亡相關(guān)蛋白激酶1（death-associated protein kinase 1，DAPK1）偶聯(lián)后在突觸外區(qū)域調(diào)節(jié)NMDA受體通道的電導(dǎo)，這可能是其快速起效的機(jī)制之一［26］。雖其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究，但仍為開發(fā)速效抗抑郁藥物提供了新的方向。

2.2 AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑

研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者和抑郁模型動(dòng)物腦內(nèi)AMPA受體表達(dá)水平下降。AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑不直接激活A(yù)MPA受體，而是通過降低受體失活率和抑制受體脫敏，使突觸后受體的神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮效應(yīng)。近年來，AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的發(fā)展迅速，受到了諸多大醫(yī)藥公司及研究者的青睞，可能成為快速抗抑郁候選藥物。

Cortex公司相繼開發(fā)出以安帕金（ampakines）命名的一系列AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。在培養(yǎng)神經(jīng)元上，安帕金增加BDNF釋放，激活BDNF受體TrkB，激活mTOR通路和增加局部蛋白合成，在大鼠行為模型上安帕金比氟西汀更快產(chǎn)生抗抑郁作用，成為快速抗抑郁候選藥物。此外，Lilly公司在研的化合物L(fēng)Y392098可在1 h內(nèi)增加原代培養(yǎng)神經(jīng)元中的BDNF釋放［27］，與陽性藥物丙米嗪（imipramine）相比，在大小鼠行為絕望模型中顯示出更快的抗抑郁效應(yīng)［28］，另有LY404187可在7 d內(nèi)迅速增加BDNF-mRNA表達(dá)及BDNF蛋白釋放，顯示出快速抗抑郁潛能［29］。

2.3 乙酰膽堿M受體拮抗劑

20世紀(jì)70年代初，研究者就發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿（physostigmine，Eserine）導(dǎo)致抑郁癥癥狀，并提出“膽堿能高活性是抑郁發(fā)生重要病因”假說［30］，研究人員開始在膽堿能藥物中尋找新的抗抑郁藥。最近臨床研究證實(shí)，靜脈注射東莨菪堿（scopolmine）在3～5 d內(nèi)產(chǎn)生快速抗抑郁作用，甚至有報(bào)道1 d即可改善［31］。與氯胺酮類似，東莨菪堿可增加前額皮質(zhì)胞外谷氨酸的水平，且該作用被提前給予AMPA受體拮抗劑所阻斷。此外，單次給予東莨菪堿也刺激mTORC1通路，且東莨菪堿行為效應(yīng)可被西羅莫司（雷帕霉素，sirolimus，rapamycin）阻斷［32］?？傊碳す劝彼峥焖籴尫?，激活mTORC1通路且誘導(dǎo)突觸形成可能是快速起效抗抑郁藥物的共同機(jī)制之一［20］。

2.4 糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）拮抗劑

血中糖皮質(zhì)激素水平升高以及HPA軸功能亢進(jìn)是抑郁癥患者較典型的病理學(xué)特征。腦內(nèi)（如海馬）GR介導(dǎo)著HPA軸的負(fù)反饋調(diào)控，臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的GR數(shù)量以及功能均出現(xiàn)下降，導(dǎo)致負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能障礙，從而使HPA軸持續(xù)亢進(jìn)，而抗抑郁藥物可修復(fù)GR的異常變化。另外，GR與單胺遞質(zhì)及其下游通路關(guān)系密切，GR介導(dǎo)了抑郁癥單胺遞質(zhì)及其受體后通路的病理改變，在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展以及治療中均具有重要的作用。

GR拮抗劑米非司酮（mifepristone）的抗抑郁作用近年來受到廣泛關(guān)注，其作用機(jī)制是阻斷血皮質(zhì)醇增高及其受體下調(diào)所帶來的損傷效應(yīng)，同時(shí)引起代償性GR數(shù)量上調(diào)，繼而增強(qiáng)HPA軸的負(fù)反饋。經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，米非司酮給藥5 d即呈現(xiàn)出顯著的抗抑郁效應(yīng)［33］。

2.5 褪黑素（melatonin，MT）受體激動(dòng)劑

研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素與抑郁癥發(fā)生密切相關(guān)，抑郁癥患者存在松果體功能紊亂和褪黑素水平降低的現(xiàn)象。褪黑素的生物合成和分泌主要受NE的調(diào)節(jié)，褪黑素水平的高低可提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NE活性高低。同時(shí)5-HT是MT的前體，抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT含量的降低可導(dǎo)致褪黑素合成減少。

臨床試驗(yàn)顯示，MT受體激動(dòng)劑阿戈美拉汀（agomelatine）抗抑郁起效時(shí)間＜2周［34］，較之于帕羅西汀起效更快。其與MT受體的2個(gè)亞型（MT1和MT2受體）有近似的親和力，且抑制cAMP合成，對視交叉上核的抑制具有濃度依賴性，有類似褪黑素的作用［35］。此外，研究顯示，抑郁癥的嚴(yán)重程度與節(jié)律紊亂程度呈顯著的相關(guān)性，因此阿戈美拉汀也可能通過對MT1和MT2受體的促進(jìn)作用使得生物節(jié)律獲得同步化，從而達(dá)到抗抑郁的效果。

2.6 雙孔鉀通道抑制劑

雙孔鉀離子通道（two-pore domain K+channels，K2P channels）是近年發(fā)現(xiàn)的一類新型鉀通道超家族，其中，弱內(nèi)向整流雙孔鉀通道（tandem of P-domains in a weak inwardly rectifying K+channels，TWIK）相關(guān)的機(jī)械門控性雙孔鉀離子通道（TWIK-related mechano-gated K+channel 1，TREK-1）成為抗抑郁治療重要的潛在新靶點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，奎寧（quinine，鉀離子通道阻斷劑）與氟西汀聯(lián)合給藥，可明顯降低小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，表明阻斷鉀離子通道能增強(qiáng)抗抑郁藥的藥效［36］。TREK-1編碼基因KCNK2敲除小鼠以及KCNK2突變體小鼠均表現(xiàn)抗抑郁樣行為。慢性應(yīng)激模型中，TREK-1抑制劑SID1900和spadin起效時(shí)間均明顯快于氟西汀，并可上調(diào)中縫背核5-HT能神經(jīng)元放電頻率以及PKA-pCREB-BDNF相關(guān)信號(hào)蛋白，而這種作用可被5-HT1A受體拮抗劑WAY100635逆轉(zhuǎn)［37］。進(jìn)一步研究顯示，其作用機(jī)制可能與5-HT受體依賴的負(fù)反饋調(diào)節(jié)有關(guān)，TREK-1抑制劑可能通過減弱這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)，產(chǎn)生快速抗抑郁作用［38-40］。

3 結(jié)語

抑郁癥的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，盡管單胺類遞質(zhì)及其受體失調(diào)被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，然而谷氨酸和γ-氨基丁酸等氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、細(xì)胞因子和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路等失調(diào)也在抑郁癥發(fā)生和治療中發(fā)揮重要作用。隨著對這些新靶標(biāo)研究的不斷深入，相關(guān)新化合物陸續(xù)被合成，可能成為未來新型快速起效的抗抑郁藥物，從而為抑郁癥的臨床治療提供更多的選擇性。

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