王繼 周越

北京體育大學(xué)（北京 100084）

2型糖尿病與肌萎縮研究進(jìn)展

王繼 周越

北京體育大學(xué)（北京 100084）

骨骼肌作為攝取血糖的重要組織，其萎縮的發(fā)生將導(dǎo)致外周處理血糖的能力下降。因此，肌肉質(zhì)量減少可作為2型糖尿病發(fā)病的早期易感指標(biāo)之一，同時(shí)骨骼肌萎縮也在2型糖尿病的進(jìn)展中進(jìn)一步加劇，影響機(jī)體糖脂代謝。本文從肌萎縮與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、2型糖尿病加劇肌萎縮的原因及機(jī)理兩大方面加以綜述，綜合闡述2型糖尿病與肌萎縮的相互關(guān)系，以期為運(yùn)動(dòng)改善肌萎縮，進(jìn)而控制和治療2型糖尿病提供理論基礎(chǔ)。

2型糖尿??；骨骼??；肌萎縮；運(yùn)動(dòng)

肥胖和相關(guān)疾病已經(jīng)迅速發(fā)展成為一種全球性的流行疾病，據(jù)2013年世界衛(wèi)生組織公布，全世界有超過(guò)5億的人超重或肥胖。隨著年齡增長(zhǎng)與肥胖的發(fā)展，糖脂代謝障礙使骨骼肌質(zhì)量和功能出現(xiàn)進(jìn)行性下降[1]。骨骼肌作為負(fù)責(zé)全身80%葡萄糖攝取的組織，其質(zhì)量下降將導(dǎo)致骨骼肌容量降低、胰島素敏感性下降，外周處理血糖的能力隨之減弱，增加了2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]。此外，2型糖尿病患者肌肉重量、肌肉力量和功能均出現(xiàn)顯著下降[3]。研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)糖尿病老年人相比，老年糖尿病患者肌肉質(zhì)量每年大約多降低26%，肌肉力量大約多降低33%[4]。

臨床上將“骨骼肌容積和同齡人或自身肌肉以前的狀態(tài)相比出現(xiàn)下降，導(dǎo)致肉眼或影像學(xué)可辨的局限性或廣泛性肌容積縮小，或顯微鏡下觀察肌纖維數(shù)目減少或直徑變小”定義為肌萎縮（muscular atrophy）[5]。成年男性肌纖維直徑＜35 μm，成年女性肌纖維直徑＜28 μm可診斷為肌萎縮。一方面，肌肉質(zhì)量降低可作為糖尿病易感的一個(gè)早期預(yù)測(cè)指標(biāo)[6]；另一方面，在2型糖尿病的發(fā)展進(jìn)程中，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩及全身性炎癥反應(yīng)又加劇了骨骼肌萎縮[7]。肌萎縮→2型糖尿病→肌萎縮的惡性循環(huán)嚴(yán)重阻礙了機(jī)體正常的糖脂代謝。本文主要從肌萎縮與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和2型糖尿病加劇骨骼肌萎縮的原因及機(jī)理兩大方面綜合闡述2型糖尿病與肌萎縮的相互關(guān)系。有助于全面了解2型糖尿病中骨骼肌的代謝改變，以期為運(yùn)動(dòng)改善肌萎縮，進(jìn)而控制和治療2型糖尿病提供理論基礎(chǔ)。

1 肌萎縮增加2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

隨著年齡的增加以及各種代謝相關(guān)疾病的發(fā)生，骨骼肌纖維的體積和數(shù)量均出現(xiàn)下降，導(dǎo)致骨骼肌容量下降。骨骼肌是體內(nèi)最豐富的組織，是脂肪酸氧化和胰島素介導(dǎo)葡萄糖處理的主要場(chǎng)所，其容量下降將直接導(dǎo)致外周處理血糖的能力減弱，增加了2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1.1 肌肉減少癥增加 22型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是心血管疾病和2型糖尿病發(fā)病的重要相關(guān)危險(xiǎn)因素。MS包括腹部肥胖、血脂紊亂、血壓和血糖升高、胰島素抵抗等[8]。一項(xiàng)對(duì)美國(guó)人口的大規(guī)模調(diào)查指出，MS患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加[9]。老齡化影響大多數(shù)組織的生理功能，其中骨骼肌質(zhì)量和功能的減退是衰老的一個(gè)典型特征[10]。與年齡密切相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量的減少及其功能的減退又被定義為肌肉減少癥（sarcopenia）[11]。

Lexell[12]的研究發(fā)現(xiàn)，老年男性和女性的四肢肌肉較年輕人降低了25%～35%，且產(chǎn)生更多的脂肪和結(jié)締組織。Gueugneau[13]通過(guò)對(duì)年輕（22歲）和老年（77歲）男性進(jìn)行肌肉活檢發(fā)現(xiàn)，與年輕受試者相比，體瘦健康老年男性的Ⅱ型肌纖維萎縮明顯，而Ⅰ型肌纖維受影響較小。其中老年男性尤其是伴隨MS的受試者肌細(xì)胞內(nèi)脂滴積累增加明顯。隨著年齡的增加，肌肉丟失包括肌纖維橫截面積的降低和數(shù)量的減少。研究發(fā)現(xiàn)[14]，60歲以后是快?。á騛和Ⅱx）開(kāi)始選擇性丟失的重要時(shí)期。

這些研究提示我們，隨著年齡的增長(zhǎng)，骨骼肌體積/容量降低，同時(shí)伴隨脂肪和結(jié)締組織替代增加導(dǎo)致的肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂與胰島素抵抗密切相關(guān)[15]。因此，衰老導(dǎo)致的肌肉丟失可能引發(fā)嚴(yán)重的代謝障礙，進(jìn)而存在發(fā)生MS并最終發(fā)展為2型糖尿病的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 惡病質(zhì)導(dǎo)致肌萎縮增加 22型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

惡病質(zhì)在臨床上表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量降低和肌肉流失，這種現(xiàn)象在某些類型的癌癥中非常普遍。肌肉流失將導(dǎo)致預(yù)后差、增加癌癥治療導(dǎo)致的毒性風(fēng)險(xiǎn)、降低宿主對(duì)腫瘤的反應(yīng)，最終影響存活率[16]。臨床發(fā)現(xiàn)，癌癥患者口服糖耐量實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)“糖尿病樣”曲線，但空腹血糖正常，提示其存在糖代謝障礙[17]。盡管癌癥患者的空腹血糖和胰島素水平正常，但通過(guò)高胰島素-正葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其普遍存在胰島素刺激的葡萄糖攝取障礙，提示癌癥患者同樣存在外周胰島素抵抗[17，18]。

惡病質(zhì)影響機(jī)體能量代謝，其最終導(dǎo)致肌肉流失，外周處理血糖能力降低，增加了2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[19]。此外，一項(xiàng)Meta分析顯示[20]，2型糖尿病也是癌癥的危險(xiǎn)因素之一（肝癌的相對(duì)危險(xiǎn)度RR：2.50，胰腺癌RR：1.94，乳腺癌RR：1.18，結(jié)腸RR：1.36），惡病質(zhì)和2型糖尿病之間的惡性循環(huán)進(jìn)一步降低了代謝疾病患者的存活率。

2 2型糖尿病導(dǎo)致肌萎縮加劇代謝障礙

肌萎縮作為2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素之一，在胰島素抵抗階段就已經(jīng)開(kāi)始起作用[17]。隨著2型糖尿病的發(fā)病進(jìn)展，肥胖及2型糖尿病伴隨的脂質(zhì)堆積和慢性炎癥狀態(tài)進(jìn)一步導(dǎo)致肌衛(wèi)星細(xì)胞再生功能受損、骨骼肌細(xì)胞凋亡增加、蛋白質(zhì)分解與合成失衡以及線粒體功能障礙，最終加劇了肌萎縮進(jìn)程，導(dǎo)致機(jī)體糖脂代謝障礙進(jìn)一步惡化。

2.1 2型糖尿病對(duì)骨骼肌細(xì)胞再生與凋亡的影響

2.1.1 肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化功能減弱

成熟的骨骼肌細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，不能進(jìn)行有絲分裂，其再生開(kāi)始于肌膜與基底膜之間的生肌前體細(xì)胞或肌衛(wèi)星細(xì)胞。當(dāng)衛(wèi)星細(xì)胞被激活后，就開(kāi)始增殖分化為多核的肌管并最終成為肌纖維。骨骼肌的不斷修復(fù)、再生和生長(zhǎng)對(duì)維持骨骼肌形態(tài)和功能至關(guān)重要[21]。

在肥胖個(gè)體中，由于骨骼肌增加了對(duì)循環(huán)系統(tǒng)脂肪酸的吸收，脂質(zhì)在脂肪組織中過(guò)度堆積的同時(shí)也在骨骼肌中異位堆積。肌細(xì)胞內(nèi)脂滴主要由甘油三酯和膽固醇酯組成，同時(shí)肌細(xì)胞內(nèi)還有大量脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（長(zhǎng)鏈酰基輔酶A、甘油二酯、神經(jīng)酰胺）積累，這對(duì)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞代謝產(chǎn)生負(fù)面影響的同時(shí)也影響骨骼肌的修復(fù)和再生[22]。

Tamilarasan[23]通過(guò)轉(zhuǎn)染人脂蛋白脂酶（human lipo?protein lipase，hLPL）發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染后小鼠的腓腸肌細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸和甘油三酯增高約10倍，肌衛(wèi)星細(xì)胞的活力和增殖與對(duì)照組仍相似，但肌衛(wèi)星細(xì)胞分化減少，伴隨MyoD、myogenin、肌球蛋白重鏈表達(dá)降低和肌管數(shù)量降低，表明細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累間接或直接地?fù)p害了肌肉再生。高脂飼養(yǎng)通常也會(huì)導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物肌肉內(nèi)甘油三酯的含量增加30%～50%，提示在高脂飲食導(dǎo)致的2型糖尿病中，脂質(zhì)及代謝產(chǎn)物堆積是導(dǎo)致肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化功能降低的重要原因[24]，該結(jié)論也在離體實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。外源性棕櫚酸的升高可能通過(guò)降低硬脂酰輔酶A1（stearoyl-CoA desaturase 1，SCD-1）蛋白濃度導(dǎo)致神經(jīng)酰胺的增加，神經(jīng)酰胺升高使肌源性轉(zhuǎn)錄因子myogenin的表達(dá)下降，該過(guò)程可能通過(guò)抑制磷脂酶D（phospholipase D）來(lái)發(fā)揮作用；而抑制神經(jīng)酰胺的合成能增強(qiáng)myogenin表達(dá)，加速肌管形成[25]。

2.1.2 骨骼肌細(xì)胞凋亡增加

細(xì)胞凋亡（cell apoptosis）是細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下，遵循自身程序，由基因控制的主動(dòng)死亡過(guò)程，主要有死亡受體途徑和線粒體途徑[21]。肥胖伴隨脂肪酸升高的同時(shí)影響成肌細(xì)胞和成熟骨骼肌細(xì)胞凋亡，直接損害肌衛(wèi)星細(xì)胞和肌纖維。

Turpin[25]認(rèn)為神經(jīng)酰胺在這過(guò)程中具有潛在作用，棕櫚酸暴露引起神經(jīng)酰胺含量增加，激活caspase-3導(dǎo)致肌管細(xì)胞凋亡；該研究還發(fā)現(xiàn)棕櫚酸鹽處理后，胰島素刺激的葡萄糖攝取率降低，而在增加caspase抑制劑后胰島素刺激的葡萄糖攝取恢復(fù)到80%以上，這種變化獨(dú)立于胰島素信號(hào)蛋白濃度的改變，提示抑制下游的凋亡信號(hào)可提高體外葡萄糖攝取。但其接下來(lái)的在體研究中發(fā)現(xiàn)[26]，盡管ob/ob小鼠和12周高脂飼養(yǎng)小鼠的血漿游離脂肪酸、肌肉甘油二酯和神經(jīng)酰胺增加，但并沒(méi)有表現(xiàn)出細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬或蛋白質(zhì)水解增加，這可能是由于肥胖動(dòng)物骨骼肌caspase-3的促凋亡效應(yīng)被促生存基因Bcl-2的表達(dá)增多和其他促凋亡基因的表達(dá)降低所抵消。

因此，雖然脂肪酸和神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)體外培養(yǎng)骨骼肌的細(xì)胞凋亡，并影響了胰島素刺激的葡萄糖攝??；但脂質(zhì)代謝障礙是否影響在體肌細(xì)胞活力，尚具有一定爭(zhēng)議。在體條件下，促凋亡效應(yīng)可能部分會(huì)被促生存基因的表達(dá)所抵消。

2.1.3 肌纖維類型轉(zhuǎn)化

根據(jù)肌球蛋白重鏈的不同亞型可將肌纖維分為4種類型：慢縮氧化型（Ⅰ型）、快縮氧化型（Ⅱa型）、快縮酵解型（Ⅱb型）和中間型（Ⅱx型），分別對(duì)應(yīng)MHCⅠ、MHCⅡa、MHCⅡb和MHCⅡx4種肌球蛋白重鏈亞型。不同肌纖維類型在形態(tài)和代謝方面具有不同的特點(diǎn)。氧化型紅?。á裥停┑钠咸烟菙z取能力大于酵解型白肌（Ⅱb），這是由不同類型肌纖維的結(jié)構(gòu)差異決定的。以Ⅰ型肌纖維為主的肌肉中，胰島素受體和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（Glucose transporter type 4，GLUT4）含量明顯高于以Ⅱ型肌纖維為主的肌肉[27]。CLUT4作為葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中重要的一員，高表達(dá)于肌肉和脂肪組織中，主要對(duì)胰島素和肌肉收縮等刺激因素引起的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)起作用。體外培養(yǎng)健康人的肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，胰島素刺激的葡萄糖攝取率與Ⅰ型纖維的比例呈正相關(guān)，與Ⅱa型纖維的比例呈負(fù)相關(guān)[28]。表明骨骼肌中肌纖維的類型不同和GLUT4的表達(dá)不同可能是導(dǎo)致胰島素敏感性的個(gè)體差異性出現(xiàn)的原因。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練[29]、骨骼肌廢用[30]、肥胖癥和糖尿病等代謝疾病[31，32]均可導(dǎo)致肌纖維類型發(fā)生相應(yīng)的轉(zhuǎn)變。骨骼肌肌纖維類型轉(zhuǎn)換一般沿著以下途徑進(jìn)行：MHCⅠ→MHCⅡa→MHCⅡx→MHCⅡb。Stuart[31]通過(guò)肌肉活檢發(fā)現(xiàn)，在代謝綜合癥受試者體內(nèi)，Ⅰ型肌纖維較少，混合肌纖維（Ⅱa）較多。Gaster等[28]通過(guò)對(duì)不同人群的股外側(cè)肌肌肉活檢發(fā)現(xiàn)：與體瘦受試者相比，肥胖受試者慢肌纖維比例減少至86%；而2型糖尿病受試者的慢肌纖維比例減少至75%。Oberbach[32]發(fā)現(xiàn)與健康人相比，2型糖尿病受試者慢縮氧化型肌纖維比例降低16%，快縮糖酵解型肌纖維比例增加49%。提示隨著2型糖尿病的發(fā)展，骨骼肌內(nèi)Ⅰ型肌纖維比例逐漸降低，Ⅱ型肌纖維比例逐漸升高。

2.2 收縮蛋白合成與分解失衡

收縮蛋白是骨骼肌正常功能表現(xiàn)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，由粗肌絲和細(xì)肌絲構(gòu)成，占骨骼肌蛋白質(zhì)的50%～60%。粗肌絲主要由肌球蛋白（myosin）組成，肌球蛋白由兩條分子量約220 kDa的肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MHC）和兩對(duì)分子量為16～27 kDa的肌球蛋白輕鏈（myosin light chain，MLC）組成。細(xì)肌絲由肌動(dòng)蛋白（action）、原肌球蛋白（tropomyosin）和肌鈣蛋白（troponin）組成，在細(xì)肌絲中的比例為7︰1︰1。肌動(dòng)蛋白是真核細(xì)胞中主要的細(xì)胞骨架和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的重要成分[21]。

2.2.1 收縮蛋白分解增加

在健康的肌肉中，受損或未折疊蛋白質(zhì)的分解是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素。在骨骼肌廢用[33]和糖尿病[34]發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，這些分解途徑持續(xù)激活增加了收縮蛋白的降解率，蛋白質(zhì)凈損失增多，最終導(dǎo)致肌肉萎縮。細(xì)胞內(nèi)蛋白的分解主要通過(guò)泛素-蛋白酶體的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。

泛素蛋白酶系統(tǒng)是細(xì)胞內(nèi)最主要的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，其中泛素蛋白連接酶（E3）是該途徑的關(guān)鍵酶，參與底物識(shí)別并特異性結(jié)合靶蛋白序列或降解決定子從而調(diào)節(jié)靶蛋白的降解序列與速率。該過(guò)程中被降解的蛋白質(zhì)先被泛素標(biāo)記，被標(biāo)記的蛋白質(zhì)再被蛋白酶體識(shí)別和降解。其中肌肉環(huán)狀指蛋白1（Muscle RING Fin?ger 1，MuRF1）和肌肉萎縮盒F蛋白（Muscle Atrophy F-boX，MAFbx/Atrogin-1）是兩個(gè)肌肉特異性E3連接酶，在肌萎縮中表達(dá)并導(dǎo)致肌肉體積降低。此過(guò)程中Forkhead box O（FoxOs）轉(zhuǎn)錄因子家族（FoxO1，3）起到了重要的調(diào)節(jié)作用，F(xiàn)oxO1和FoxO3在肌萎縮時(shí)被激活，通過(guò)激活泛素連接酶Atrogin-1的表達(dá)，從而導(dǎo)致骨骼肌蛋白流失[35]；而胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）可以通過(guò)抑制Akt/FoxO信號(hào)通路，阻止MuRF1和Atrogin-1的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，從而抑制骨骼肌萎縮[36]。

研究發(fā)現(xiàn)[37]，與健康對(duì)照組相比，2型糖尿病患者Akt激酶活性降低，Akt活性的降低對(duì)FoxOs磷酸化的抑制作用減弱，F(xiàn)oxOs/Atrogin-1、MuRF-1信號(hào)通路的高表達(dá)加重了骨骼肌萎縮。在高脂膳食聯(lián)合鏈脲佐菌素（STZ）注射誘導(dǎo)的2型糖尿病動(dòng)物模型中[38]，F(xiàn)oxO3水平升高，F(xiàn)oxOs/Atrogin-1、MuRF-1信號(hào)通路均出現(xiàn)上調(diào)，提示細(xì)胞內(nèi)FoxOs、Atrogin-1和MuRF1的激活可能是骨骼肌萎縮的前兆。此外Mackrell[39]的研究還發(fā)現(xiàn)，肥胖發(fā)生時(shí)，IκB-β（核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的抑制蛋白）表達(dá)量出現(xiàn)下降，IκB-β對(duì)NF-κB的抑制作用減弱，從而使NF-κB介導(dǎo)MuRF1的活性增強(qiáng)，表明NF-κB在肌萎縮早期就開(kāi)始發(fā)揮作用。

2.2.2 收縮蛋白合成減少

蛋白質(zhì)的合成調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)一般包括基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，其調(diào)控主要通過(guò)雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）為核心的各種途徑進(jìn)行。mTOR是存在于胞漿中的一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，是哺乳動(dòng)物雷帕霉素（rapamycin）的靶分子，屬于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）相關(guān)激酶家族。mTOR包含兩個(gè)不同的多蛋白復(fù)合物mTOR復(fù)合物1（mTORC1）和mTOR復(fù)合物2（mTORC2）。mTORC1包括Raptor、S6K1和4EBP1，對(duì)雷帕霉素敏感，其激活促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，脂肪代謝，能量代謝，并抑制細(xì)胞自噬和溶酶體的生物合成；mTORC2包括Rictor，對(duì)雷帕霉素不敏感，mTORC2被生長(zhǎng)因子激活調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞生存/代謝[40，41]。PI3K/Akt/mTOR是經(jīng)典的生物物質(zhì)合成通路。Akt可直接磷酸化mTOR的Ser2448位點(diǎn)，激活mTOR及其下游途徑，控制細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化所需蛋白質(zhì)的翻譯。IGF-1可通過(guò)激活PI3K/Akt/mTOR通路，增加蛋白質(zhì)的合成，提示IGF-1的表達(dá)能在一定程度上對(duì)抗肌萎縮[42]。

Pellegrinelli[43]通過(guò)共同培養(yǎng)人骨骼肌和內(nèi)臟脂肪組織的脂肪細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪細(xì)胞導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞炎癥，并通過(guò)降低收縮蛋白（如肌鈣蛋白、肌聯(lián)蛋白）和肌球蛋白重鏈合成導(dǎo)致肌萎縮。體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了IL-6的暴露導(dǎo)致了循環(huán)系統(tǒng)中IGF-1/IGFBP3含量的降低，提示糖尿病中IL-6慢性升高通過(guò)抑制IGF-1的表達(dá)間接影響骨骼肌合成[44]。Zhang[38]的研究發(fā)現(xiàn)高脂膳食聯(lián)合STZ注射誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠中，IGF-1顯著降低，Akt/mTOR通路受到抑制（Akt、mTOR、S6K1的磷酸化水平降低），蛋白質(zhì)合成受阻。

2型糖尿病中伴隨的肌萎縮表現(xiàn)為慢肌和快肌的質(zhì)量和體積都出現(xiàn)下降，但是快肌萎縮更加明顯，這是由于快肌纖維比慢肌纖維更容易受到FoxOs、TGF-β和IκB家族的攻擊；而PGC-1α在氧化型肌纖維中表達(dá)較多對(duì)萎縮起到了保護(hù)作用[45]；而肌纖維類型轉(zhuǎn)化又促使快肌比例增加[28，32]。最終導(dǎo)致2型糖尿病患者的骨骼肌纖維質(zhì)量與體積降低、處理葡糖糖能力強(qiáng)的慢肌纖維比例降低以及整體肌力的下降[46]。

2.3 2型糖尿病萎縮肌肉的代謝變化

2型糖尿病患者骨骼肌主要表現(xiàn)為糖脂代謝障礙，線粒體作為真核生物氧化代謝的主要細(xì)胞器，其功能障礙與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。糖脂代謝障礙主要是由肌萎縮及肌纖維類型轉(zhuǎn)化引起的線粒體密度下降和線粒體氧化能力降低所導(dǎo)致。

He[47]通過(guò)股外側(cè)肌活檢發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，2型糖尿病和肥胖受試者所有類型肌纖維的琥珀酸脫氫酶（Succinatedehydrogenase，SDH）活性均顯著降低。Mensink[48]比較肥胖伴2型糖尿病和單純肥胖受試者的線粒體功能時(shí)同樣發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者胰島素敏感性和SDH活性均下降，8周羅格列酮治療后出現(xiàn)顯著改善。Oberbach[32]等的研究發(fā)現(xiàn)，與BMI健康人相比，雖然2型糖尿病患者的慢縮氧化型肌纖維減少、氧化能力降低，但2型糖尿病患者Ⅱa和Ⅱb型肌纖維氧化酶活性和酵解酶活性都明顯增加。Oberbach認(rèn)為2型糖尿病患者的Ⅱa和Ⅱb肌纖維中糖酵解酶和氧化酶活性的增加與長(zhǎng)期血糖控制和全身胰島素抵抗密切相關(guān)，可以作為葡萄糖代謝改變時(shí)骨骼肌功能的一種代償機(jī)制。

總的來(lái)說(shuō)，2型糖尿病患者慢肌纖維減少以及慢肌纖維中氧化酶活性降低共同導(dǎo)致骨骼肌整體氧化酶活性下降，這是2型糖尿病患者骨骼肌代謝障礙的重要原因。

3 總結(jié)

隨著年齡的增長(zhǎng)和某些特定惡病質(zhì)等代謝疾病的發(fā)生，骨骼肌出現(xiàn)進(jìn)行性萎縮，導(dǎo)致骨骼肌容量下降、外周處理血糖能力降低、增加了2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；而在2型糖尿病的發(fā)病進(jìn)程中，脂質(zhì)堆積和慢性炎癥環(huán)境導(dǎo)致肌衛(wèi)星細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞活力降低、細(xì)胞凋亡、收縮蛋白合成和降解失衡，進(jìn)一步加劇肌萎縮，導(dǎo)致萎縮肌肉的代謝障礙。闡述肌萎縮對(duì)2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響及2型糖尿病中骨骼肌萎縮的機(jī)制，可為運(yùn)動(dòng)改善肌萎縮→2型糖尿病→肌萎縮的惡性循環(huán)，進(jìn)而改善2型糖尿病相關(guān)的糖脂代謝障礙提供理論依據(jù)，為運(yùn)動(dòng)預(yù)防、控制和治療2型糖尿病提供新思路。

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2016.09.02

中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助

第1作者：王繼，Email：bsuwangji@yeah.net；

周越，Email：chowyue@163.com