張明襯，張改秀

·新進(jìn)展·

青少年先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的研究進(jìn)展

張明襯1，張改秀2*

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥是由于皮質(zhì)激素合成過(guò)程中特定的酶缺乏引起的常染色體隱性遺傳病，臨床表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素缺乏和雄激素過(guò)多的癥狀。青少年患者的內(nèi)分泌紊亂、依從性差，加之治療不規(guī)范，可最終導(dǎo)致身材矮小以及出現(xiàn)生育能力降低、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、骨密度降低等不良臨床特征。骨骺閉合前治療目標(biāo)主要是充分抑制雄激素、控制男性化癥狀、保證正常生長(zhǎng)，骨骺閉合后，其治療目標(biāo)就轉(zhuǎn)變成抑制雄激素，預(yù)防長(zhǎng)期不良臨床特征。

腎上腺皮質(zhì)疾病；青少年；綜述

張明襯，張改秀.青少年先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(18)：2289-2293.[www.chinagp.net]

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先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)是基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)激素合成過(guò)程中酶的缺乏引起的糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素缺乏及雄激素過(guò)多癥狀。21-羥化酶缺乏癥(21-OHD)是其最常見(jiàn)的類型，占90%～95%[1]。根據(jù)酶缺乏程度CAH分為失鹽型CAH、單純男性化型CAH、非經(jīng)典型CAH,前兩者統(tǒng)稱為經(jīng)典型CAH。失鹽型CAH患兒出生后不久即可出現(xiàn)嘔吐、拒食、低血鈉、高血鉀，女?huà)氤Ｒ蛲馍称髂：淮_診；單純男性化型CAH患兒出生時(shí)無(wú)失鹽癥狀,女性患兒表現(xiàn)為外生殖器模糊,男性患兒出

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

由于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)在臨床上較罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)其研究不夠深入，對(duì)青少年CAH患者的研究更是鳳毛麟角。本文系統(tǒng)闡述了CAH患者青春期內(nèi)分泌代謝特點(diǎn)，著重強(qiáng)調(diào)青少年期作為兒童期向成年期過(guò)渡的階段，其治療目標(biāo)根據(jù)骨骺閉合情況及時(shí)調(diào)整。青少年期未充分治療的患者可能產(chǎn)生一些影響其生存質(zhì)量的長(zhǎng)期不良臨床特征，如生育能力降低、代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、骨密度降低等，為臨床醫(yī)生診治青少年CAH患者提供參考。

生6個(gè)月后出現(xiàn)假性性早熟；非經(jīng)典型CAH患者臨床表現(xiàn)各異,發(fā)病年齡不一，在兒童期(0～14歲)或青春期(10～18歲)才出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，治療主要以補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素、抑制雄激素過(guò)多分泌為主[2-3]。青春期患者內(nèi)分泌紊亂、依從性差，尤其需要規(guī)范治療。本文主要對(duì)青少年(14～18歲)CAH患者臨床特征及治療進(jìn)展做一綜述。

1 青少年CAH患者激素變化

經(jīng)典型CAH患者激素變化主要包括皮質(zhì)醇減少、雄激素過(guò)多，而非經(jīng)典型CAH患者僅出現(xiàn)雄激素過(guò)多，皮質(zhì)醇分泌正?；蜉p微減少。青春期下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)，生長(zhǎng)激素(GH)和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)生理性分泌增加可降低11β-羥基類固醇脫氫酶1型活性，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，從而增加皮質(zhì)醇清除率[4]。此外，治療不規(guī)律也會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)醇降低[5]。由于21-羥化酶缺乏可導(dǎo)致皮質(zhì)醇合成受阻，17-羥孕酮和雄烯二酮等前體物質(zhì)堆積，這些前體物質(zhì)通過(guò)旁路途徑轉(zhuǎn)化成雄激素，導(dǎo)致雄激素過(guò)多。研究顯示，CAH患者具有明顯的胰島素抵抗，超生理劑量的糖皮質(zhì)激素常被認(rèn)為是胰島素抵抗的主要原因[6-7]。胰島素抵抗促進(jìn)雄激素分泌，反過(guò)來(lái)，雄激素過(guò)多又促進(jìn)胰島素抵抗，但其具體機(jī)制尚不清楚[8]。此外，青春期胰島素敏感性降低，也可促進(jìn)腎上腺分泌雄激素[9]。

2 青少年CAH患者臨床特征

2.1 身高生長(zhǎng) 青少年CAH患者常表現(xiàn)為雄激素過(guò)多引起的陰莖或陰蒂增大，陰毛、腋毛早現(xiàn)，痤瘡，生長(zhǎng)加速、骨齡提前，最終導(dǎo)致身材矮小。即使長(zhǎng)期密切監(jiān)測(cè)，身高的線性增長(zhǎng)也會(huì)受到影響。另一方面糖皮質(zhì)激素劑量應(yīng)用不當(dāng)會(huì)影響CAH患者嬰兒期、兒童期和青少年期的身高生長(zhǎng)[10]。一項(xiàng)前瞻性的研究顯示GH單獨(dú)或聯(lián)合促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRHa)應(yīng)用可改善青春期患者的最終身高，尤其是那些由于骨齡超前預(yù)測(cè)成年身材矮小者：34例CAH患者中，男性患者、女性患者分別經(jīng)GH平均治療(5.6±1.8)年、(4.5±1.6)年，最終身高平均改善(9.2±6.7)cm和(10.5±3.7)cm[11]。芳香化酶抑制劑最初用于雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者的治療，目前已被用來(lái)提高CAH患者成年身高[12]，但還未經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)證。芳香化酶可促進(jìn)雄性激素轉(zhuǎn)化成雌激素，青春期雌激素可促進(jìn)骨骺閉合，因此，芳香化酶抑制劑在延遲骨齡閉合的同時(shí)形成高睪酮水平直接作用于生長(zhǎng)板進(jìn)而促進(jìn)患者生長(zhǎng)。

2.2 青春期和第二性征 早期確診并規(guī)律治療的大多數(shù)患者，青春期發(fā)育年齡正常，第二性征發(fā)育不受影響；治療不充分者會(huì)出現(xiàn)骨齡提前，導(dǎo)致青春期發(fā)育提前，并可能發(fā)生中樞性性早熟[13]。青春期和成年(18～60歲)非經(jīng)典型CAH女性患者中普遍存在雄激素過(guò)多癥狀，包括多毛癥、痤瘡、脫發(fā)、無(wú)排卵、月經(jīng)失調(diào)等[14]。研究顯示，280例CAH患者(女性占80%)中，平均年齡為21.4歲(14～42歲)的女性患者常見(jiàn)的雄激素過(guò)多癥狀為多囊卵巢綜合征(PCOS)(63%)、無(wú)癥狀(11%)、原發(fā)性閉經(jīng)(7%)、繼發(fā)性閉經(jīng) (6%)、生育能力低下(4%)、腎上腺腺瘤(3%)、痤瘡(2%)和身材矮小(1%)；平均年齡為24.5歲(0.8～52.0歲)的男性患者常見(jiàn)癥狀為無(wú)癥狀(51%)，陰毛早生(29%)，多毛癥/痤瘡(11%)，生育能力低下(2%)，早熟、青春期延遲(4%)，身材高大(2%)[15]。PCOS的發(fā)生可能與治療不充分引起的雄激素過(guò)多以及糖皮質(zhì)激素過(guò)度治療抑制促性腺激素分泌有關(guān)[16]。

3 青少年CAH可能導(dǎo)致的不良臨床特征

3.1 生育能力降低 研究顯示，與年齡匹配的正常對(duì)照組相比，經(jīng)典型CAH女性患者生育率相對(duì)較低，失鹽型CAH患者尤其明顯，非經(jīng)典型CAH患者極少受影響[17-18]。生育能力下降的原因包括無(wú)排卵、月經(jīng)不調(diào)、繼發(fā)性PCOS。此外，關(guān)于經(jīng)典型CAH的研究表明，孕酮水平升高也會(huì)影響月經(jīng)及生育，卵泡期持續(xù)高水平的孕酮和17-羥孕酮可能影響宮頸黏液質(zhì)量，阻礙精子穿透[19]。 但最近的一項(xiàng)關(guān)于評(píng)價(jià)106例CAH女性患者(81例失鹽型CAH和25例單純男性化型CAH)的報(bào)告顯示23例希望生育并積極配合者中，91.3%受孕成功[20]。表明經(jīng)典型CAH女性患者生育能力可能沒(méi)有想象中低。

研究表明經(jīng)充分治療的經(jīng)典型CAH男性患者若青春期發(fā)育正常，則睪丸功能及生育能力正常[21]。男性患者生育能力降低的主要原因是糖皮質(zhì)激素過(guò)度治療抑制促性腺激素分泌以及睪丸功能衰竭和/或睪丸腎上腺殘余腫瘤(TART)的發(fā)生[22]。TART來(lái)源于腎上腺皮質(zhì)殘余細(xì)胞,其實(shí)質(zhì)為促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)持續(xù)增高，刺激殘余腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞增生形成的多發(fā)結(jié)節(jié)。這些良性睪丸腫瘤壓迫睪丸生精小管，導(dǎo)致梗阻性無(wú)精子癥和睪丸不可逆性損害，最終引起不育。最近1項(xiàng)研究表明，2～10歲經(jīng)典型CAH患兒TART的發(fā)生率為21%[23]。青春期后TART的發(fā)生率有所增加，研究顯示在成年患者中TART發(fā)生率高達(dá)70%，無(wú)精癥及少精癥發(fā)生率為42%[24]。

3.2 代謝、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn) 代謝綜合征及心血管疾病發(fā)生與肥胖、高血壓、胰島素抵抗、血脂增高密切相關(guān)。CAH患者長(zhǎng)期的激素治療，再加上雄激素增多癥可能導(dǎo)致代謝障礙。KIM等[25]研究發(fā)現(xiàn)，青少年及年輕成年(18～40歲)經(jīng)典型CAH患者發(fā)生肥胖的概率增加，且腹型肥胖(內(nèi)臟脂肪組織增加)與炎性反應(yīng)相關(guān)。經(jīng)典型CAH患者中血脂異常者很少，研究顯示青少年CAH患者血脂譜正常，同時(shí)青少年CAH患者糖皮質(zhì)激素過(guò)量或不足均會(huì)降低胰島素敏感性[2]。40例5～20歲CAH患者的動(dòng)脈粥樣硬化的替代標(biāo)志物中頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度增厚[26]。糖皮質(zhì)激素劑量，代謝參數(shù)如脂質(zhì)狀態(tài)、葡萄糖或胰島素等變化已經(jīng)可以在兒童和青少年CAH患者中檢測(cè)出[27-28]，然而，這些變化對(duì)患者未來(lái)心血管健康的影響仍不清楚。

3.3 骨密度降低 糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期過(guò)度治療會(huì)導(dǎo)致骨量減少及骨質(zhì)疏松癥。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨丟失是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的常見(jiàn)形式。然而，糖皮質(zhì)激素替代治療對(duì)CAH患者骨密度的影響目前還不清楚。研究顯示CAH患者的骨密度下降[29-30]，而有的研究表明CAH患者骨密度增加或正常[31]。這種研究結(jié)果的差別可能是年齡、性別以及治療方案不同造成的。近幾年對(duì)兒童、青少年CAH患者研究均顯示骨密度降低，且51.9%的患兒維生素D缺乏(平均14.8 ng/ml)[32]。

4 CAH患者青少年期治療

4.1 經(jīng)典型CAH患者青少年期治療 經(jīng)典型CAH患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案為終身使用糖皮質(zhì)激素,首選藥物為氫化可的松[2]。青春期激素應(yīng)用劑量應(yīng)為能夠保證正常生長(zhǎng)發(fā)育的最小有效劑量，一般每日10～15 mg/m2，分2～3次服用[33]。青春期時(shí)皮質(zhì)醇代謝率增強(qiáng)，故也有人建議代謝旺盛的青春期患者應(yīng)用氫化可的松治療(4次/d)[34]。而骨骺閉合后，治療目標(biāo)就轉(zhuǎn)變成預(yù)防長(zhǎng)期不良臨床特征。因青少年患者依從性差，停止生長(zhǎng)后，大多數(shù)經(jīng)典型CAH患者改為長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素治療。一項(xiàng)英國(guó)和美國(guó)的橫斷面研究顯示成年糖皮質(zhì)激素治療方案因人而異，約1/3的成年患者(18～60歲)服用氫化可的松，2/3服用長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素如地塞米松[35]。通常睡前小劑量地塞米松(0.25～0.50 mg)就能夠抑制成年非經(jīng)典型CAH患者雄激素過(guò)多分泌[36]，然而過(guò)量的糖皮質(zhì)激素可以導(dǎo)致庫(kù)欣綜合征與體質(zhì)量增加，故應(yīng)避免過(guò)度治療[37-38]。然而目前沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估這些不同方案的優(yōu)劣性。青少年期通常要繼續(xù)鹽皮質(zhì)激素替代治療，劑量較嬰兒期少，同時(shí)監(jiān)測(cè)血漿腎素活性和血壓，保證氟氫可的松劑量能夠維持血漿腎素活性在正常高限[39]。由于目前糖皮質(zhì)激素治療無(wú)法模擬正常皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律，需研究CAH患者糖皮質(zhì)激素治療的新模式。連續(xù)皮下注射氫化可的松灌注泵技術(shù)已成功應(yīng)用于患有糖尿病的CAH患者[19]。 最近研究顯示，早期出現(xiàn)的TART，通過(guò)高劑量糖皮質(zhì)激素(30 mg/m2)治療后縮小甚至消失[40]。由于睪丸超聲不能識(shí)別<2 cm的TART，推薦兒童期每2年篩查1次TART，青春期每年篩查1次[40]。青春期女性口服避孕藥可能有助于降低雄激素水平。GANESH等[41]研究證明兒童(0～13歲)CAH患者骨密度降低，隨著年齡的增長(zhǎng)骨密度更低甚至發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)，因此推薦及時(shí)補(bǔ)充維生素D和鈣以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。

4.2 非經(jīng)典型CAH患者青少年期治療 大多數(shù)非經(jīng)典型CAH患者皮質(zhì)醇輕微缺乏不需要治療,但1/3的患者促腎上腺皮質(zhì)激素激發(fā)試驗(yàn)后，血漿皮質(zhì)醇水平仍低于400 nmol/L，60%的患者低于500 nmol/L[42]，因此有人建議，促腎上腺皮質(zhì)激素激發(fā)試驗(yàn)后皮質(zhì)醇水平仍不超過(guò)500 nmol/L者可每天補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素[43]。兒童期發(fā)生性早熟且被確診為非經(jīng)典型CAH者及時(shí)采用氫化可的松治療，能夠抑制腎上腺分泌過(guò)多雄激素和防止骨齡提前，這可能會(huì)扭轉(zhuǎn)成年后的身高[42]。停止藥物治療后，應(yīng)激狀態(tài)下可額外補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，未經(jīng)治療的非經(jīng)典型CAH患者在應(yīng)激狀態(tài)下不需要給予糖皮質(zhì)激素治療。1例病例報(bào)告顯示大劑量糖皮質(zhì)激素可以逆轉(zhuǎn)少精癥，但一項(xiàng)關(guān)于非經(jīng)典型CAH患者的隊(duì)列研究并不支持這種說(shuō)法[44-45]。睪丸保留手術(shù)可作為提高生育能力的最后手段，術(shù)后生育能力顯著提高[46]。兒童期(0～14歲)未予治療的非經(jīng)典型CAH女性患者可不需要糖皮質(zhì)激素治療，口服避孕藥聯(lián)合或不聯(lián)合抗雄激素(如螺內(nèi)酯)以對(duì)抗男性化體征。

5 小結(jié)

CAH為常染色體隱性遺傳病，由基因突變導(dǎo)致皮質(zhì)激素合成過(guò)程中相關(guān)酶缺乏引起。需要長(zhǎng)期甚至終身糖皮質(zhì)激素替代治療。青少年CAH患者更因其特殊生理、心理特點(diǎn)，給治療帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)性。能否使青少年患者規(guī)律有效地依從治療，關(guān)系到患者未來(lái)的生存質(zhì)量。此期家長(zhǎng)應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理、監(jiān)控，按時(shí)復(fù)診及時(shí)調(diào)整藥物劑量，保證患者的正常生長(zhǎng)發(fā)育，同時(shí)盡可能避免長(zhǎng)期不良臨床特征出現(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：張明襯進(jìn)行文章的設(shè)計(jì)、資料收集整理、撰寫(xiě)論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；張改秀負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

本文不足：

由于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患病率相對(duì)較低，仍需探索符合青少年生理特點(diǎn)的治療方案，并進(jìn)一步加大樣本深入研究未充分治療的患者是否確定存在這些長(zhǎng)期不良臨床特征，以便提出更有針對(duì)性的防治措施。

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(本文編輯：崔莎)

Recent Advances in the Management of Adolescents with Congenital Adrenal Hyperplasia

ZHANGMing-chen1，ZHANGGai-xiu2*

1.GraduateSchool,ShanxiMedicalCollege，Taiyuan030001,China2.DepartmentofEndocrinology,ShanxiChildren′sHospital,Taiyuan030001,China

*Correspondingauthor:ZHANGGai-xiu，Associatechiefphysician;E-mail:zgx660927@aliyun.com

Congenital adrenal hyperplasia is a kind of autosomal recessive disease due to the lack of specific enzyme in the synthesis of corticosteroids.Its symptoms result from reduced glucocorticoid and mineralocorticoid and excess androgen.Adolescents with endocrine disturbance,poor treatmentcompliance,and non-standardized treatment,can develop short stature,decreased fertility,cardiovascular disease risk,decreased bone density and other adverse clinical features.Before epiphyseal closure,the therapy goal is focus on ensuring the normal growth by fully inhibiting thesecretion of male hormone and controlling the development of masculine features.When the growth is completed,the goal of treatment is transformed into suppression of androgen production and prevention of long-term adverse outcomes.

Adrenal cortex diseases；Adolescent；Review

R 586.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.18.026

2016-12-15；

2017-04-15)

1.030001山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)研究生院

2.030001山西省太原市，山西省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科

*通信作者：張改秀， 副主任醫(yī)師；

E-mail:zgx660927@aliyun.com