蔣 明，王鵬雁

·專題研究·

自噬在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機制中的作用及其研究進(jìn)展

蔣 明*，王鵬雁

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是由于氣流受限導(dǎo)致的進(jìn)行性發(fā)展且不能逆轉(zhuǎn)的肺部疾病，在全球范圍內(nèi)也是一種高致殘率、高發(fā)病率的疾病。自噬是依賴溶酶體途徑對胞質(zhì)蛋白和細(xì)胞器進(jìn)行降解的一種過程，主要是清除、降解細(xì)胞內(nèi)受損傷的細(xì)胞結(jié)構(gòu)、衰老的細(xì)胞器以及不再需要的生物大分子等。最近有研究發(fā)現(xiàn)自噬與COPD發(fā)病密切相關(guān)，在COPD患者中發(fā)現(xiàn)自噬活性增強。本文就自噬在氣道、肺血管病變及肺實質(zhì)中的作用及其研究進(jìn)展做一綜述。

肺疾病，慢性阻塞性；自噬

蔣明，王鵬雁.自噬在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機制中的作用及其研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(18)：2183-2187.[www.chinagp.net]

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慢性阻塞性肺疾病(COPD)發(fā)病率、病死率較高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，并給患者帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[1-2]，肺動脈高壓與COPD預(yù)后密切相關(guān)[3]。早期無缺氧的 COPD 患者肺組織已存在明顯的病理性重建，其病理改變主要表現(xiàn)為氣道、肺實質(zhì)及肺血管病變[4]。本文總結(jié)了自噬在COPD中的最新研究進(jìn)展，以幫助臨床醫(yī)生進(jìn)一步了解COPD的發(fā)病機制，為防治COPD提供新思路。

1 自噬的發(fā)現(xiàn)、分類及分子機制

自噬是一種高度保守的代謝過程，通過清除受損的細(xì)胞器和壽命長的蛋白保持動態(tài)平衡。其形態(tài)特征是1950年首次在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的，目前已發(fā)現(xiàn)32個與自噬相關(guān)的基因(Atg)，這些Atg相關(guān)蛋白共同促進(jìn)自噬體的生成[5-9]。自噬主要有三種形式：巨自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。通常所說的自噬是指巨自噬，其最主要的特點是自噬小體的形成。自噬是一個多步驟的過程，其溶酶體的缺失對機體是有害的，同時，過度的自噬對機體同樣也是有害的[10]。因此，自我吞噬的過程在機體整個過程中非常重要，而參與自噬的信號通路復(fù)雜多樣，多個大分子信號復(fù)合物涉及其中：如雷帕霉素靶蛋白(mTOR)作為自噬抑制物，在細(xì)胞營養(yǎng)充足的情況下可以防止Atg復(fù)合物的形成，關(guān)閉自噬。Ⅰ型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)主要通過調(diào)節(jié)活化TOR激酶來抑制自噬。而Ⅲ型PI3K和定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的重要的自噬誘導(dǎo)因子Beclin-1，通過Beclinl-Ⅲ型PI3K-UVRAG復(fù)合物催化多肽磷酯酰肌醇(PtdIns)生成Ptdlns(3)P進(jìn)而促進(jìn)自噬體的核化過程,誘導(dǎo)自噬[11-13]。此外，環(huán)腺苷酸(AMP)依賴的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)可以通過磷酸化阻斷TOR信號，也可以通過激活TSC從而抑制TOR信號，誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生[14-15]。目前對于氨基酸信號介導(dǎo)的自噬抑制機制尚不十分清楚，有待進(jìn)一步研究。

2 自噬與氣道重塑

氣道重塑是COPD發(fā)展的一個重要特征，病理表現(xiàn)為支氣管黏膜假復(fù)層纖毛柱狀上皮鱗狀細(xì)胞化生，纖毛減少、缺失和運動功能障礙，杯狀細(xì)胞增多，平滑肌和纖維結(jié)締組織增生并伴炎性細(xì)胞浸潤；隨著病情的進(jìn)展，后期可出現(xiàn)細(xì)小支氣管管壁膠原化，終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端異常擴張而形成肺氣腫。氣道重塑是一種動態(tài)的氣管結(jié)構(gòu)和形態(tài)變化，細(xì)胞的增殖、適應(yīng)、遷移、凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解均參與其中。氣道重塑涉及氣道各層細(xì)胞的病理改變，而氣道各層細(xì)胞的變化均與自噬相關(guān)。

2.1 支氣管上皮細(xì)胞與自噬 支氣管上皮細(xì)胞是覆蓋在支氣管黏膜的一層假復(fù)層纖毛柱狀上皮，借助其纖毛規(guī)律擺動可將與杯狀細(xì)胞分泌的黏液相結(jié)合的細(xì)菌、灰塵等異物排至喉部，借助咳嗽排出體外。以吸煙和環(huán)境因素(PM 2.5為例)為主的長期慢性刺激使得支氣管上皮細(xì)胞發(fā)生適應(yīng)性變化和凋亡，而自噬參與其中。吸煙是導(dǎo)致COPD的主要病因，煙草中的某些成分一方面可以使支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性或外源性活性氧而受損傷[16-17]；另一方面可以影響酶體和抗蛋白酶體的失衡而促進(jìn)COPD的進(jìn)展[18]。在小鼠體內(nèi)肺組織和體外培養(yǎng)的支氣管上皮細(xì)胞實驗中，活性氧可以通過時間依賴方式增加肺組織和上皮細(xì)胞自噬標(biāo)志物自噬微管相關(guān)蛋白輕鏈β3抗體(LC3B)水平、LC3BⅠ向LC3BⅡ的轉(zhuǎn)換及自噬小體的形成，LC3B水平的增加受c-jun 氨基端激酶(JNK)信號通路的調(diào)控，活性氧通過使JNK磷酸化而激活LC3B，而活性氧抑制劑MitoTEMPO可抑制LC3B的表達(dá)[17]。抑制JNK磷酸化，減少LC3B的產(chǎn)生和LC3BⅠ向LC3BⅡ的轉(zhuǎn)換，為防治COPD提供了一個新的思路。中心粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)是一種絲氨酸蛋白水解酶，可以消化連接組織和蛋白聚糖；在煙霧暴露下NE分泌增加，過多的NE會損傷支氣管上皮細(xì)胞，減少纖毛擺動，刺激黏液分泌進(jìn)而促進(jìn)COPD的進(jìn)展[18]。研究發(fā)現(xiàn)NE通過轉(zhuǎn)錄因子Egr-1增加胎盤生長因子(PGF)水平，用PGF刺激人支氣管上皮細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)自噬小體形成增加，應(yīng)用fms樣酪氨酸激酶1(FLT-1)受體抑制劑CBO-P11或FLT-1的抗體阻斷PGF信號通路，自噬小體形成減少[18-20]。以上研究表明NE通過增加PGF水平而誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。COPD患者的血清PGF水平高且易于檢測，使得阻斷PGF誘導(dǎo)的自噬可能成為治療COPD的新靶點。近年來隨著工業(yè)的發(fā)展，環(huán)境因素成為制約人類身體健康的重要問題。研究表明COPD的發(fā)生與大氣中的微粒、粉塵等關(guān)系密切[21-23]。PM 2.5是指存在于空氣中直徑≤2.5 μm、可隨氣流運行進(jìn)入人呼吸道的顆粒物[21]。新近研究表明將人支氣管上皮細(xì)胞(Beas-2B)暴露在PM 2.5下培養(yǎng)，一方面發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)明顯上調(diào)；另一方面在一定范圍內(nèi)，自噬相關(guān)蛋白LC3B和BECN1的水平、LC3BⅡ/LC3BⅠ及自噬小體的形成與PM 2.5的濃度呈時間劑量關(guān)系[21]。3-MA是一種自噬抑制劑，可以阻斷自噬小體的形成。用3-MA預(yù)處理Beas-2B，與單純使用PM 2.5刺激相比，自噬相關(guān)標(biāo)志物L(fēng)C3B、BECN1、VEGFA水平明顯降低；同時VEGFA水平的增加受Src激酶(SRC)-STAT3信號通路的調(diào)控[23]。以上研究表明自噬在PM 2.5誘導(dǎo)的VEGFA水平增加中扮演著重要角色，而VEGFA與氣道慢性炎癥和肺血管重塑密切相關(guān)，阻斷SRC-STAT3信號通路可為控制氣道炎癥和延緩肺血管重塑提供較好的方向。支氣管上皮中的杯狀細(xì)胞是夾雜在上皮細(xì)胞間能分泌黏液蛋白的一類細(xì)胞，有研究表明杯狀細(xì)胞的黏液分泌與自噬關(guān)系密切[24]；白介素13(IL-13)是一種Th2型細(xì)胞因子，用IL-13處理人氣管-支氣管上皮細(xì)胞，與空白對照組相比，上清液中的黏蛋白MUC5AC、LC3B水平升高，LC3BⅡ/LC3BⅠ增加；基因沉默ATG5的表達(dá)，可以削減IL-13對人氣管-支氣管上皮細(xì)胞黏蛋白MUC5AC的分泌作用[24]。以上研究表明Th2型細(xì)胞因子IL-13可以通過誘導(dǎo)自噬調(diào)節(jié)氣道杯狀細(xì)胞的合成和分泌。

2.2 支氣管平滑肌與自噬 氣道管壁增厚是COPD氣道重塑的一個重要表現(xiàn)，氣道平滑肌細(xì)胞(ASMC)的增生和肥大是管壁增厚的主要原因[25]；ASMC增殖在氣道重塑中扮演著重要角色。STAMATIOU等[26]發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿奇霉素除對慢性氣道疾病具有抗感染和抗菌作用外，尚可呈劑量依賴方式誘導(dǎo)ASMC自噬、抑制細(xì)胞增殖，從而改善氣道重塑。移除阿奇霉素或使用3-MA，細(xì)胞的增殖能力得到恢復(fù)。以上研究從側(cè)面表明支氣管平滑肌細(xì)胞自噬在COPD氣道重塑中發(fā)揮了重要作用。

2.3 成纖維細(xì)胞與自噬 吸煙最先損害的是支氣管上皮細(xì)胞，細(xì)胞外囊泡(EVs)如外泌體、微囊、microRNAs (miRNAs)等作為一種新的細(xì)胞間信號傳遞調(diào)節(jié)器在維持體內(nèi)生理平衡和疾病發(fā)病機制中扮演著重要角色[27]。研究表明，煙草提取物(CSE)可以誘導(dǎo)人支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生EVs，將人成纖維細(xì)胞置于含或不含EVs中培養(yǎng)，與不含EVs組比較，EVs組人成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原纖維、α-SMA水平明顯增加[27]。由此可見，EVs在促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化中發(fā)揮著重要作用；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者成纖維細(xì)胞組織勻漿中自噬相關(guān)蛋白7(ATG7)、LC3BⅡ水平明顯低于不吸煙人群或少量吸煙人群，且ATG7水平與EVs miR-210呈負(fù)相關(guān)；基因沉默ATG7的表達(dá)，成纖維細(xì)胞的Ⅰ型膠原纖維、α-SMA水平增加；轉(zhuǎn)染pre-miR-210與pre-miR-NC相比，ATG7明顯下調(diào)而Ⅰ型膠原纖維、α-SMA水平明顯增加[27]。由此可見支氣管上皮細(xì)胞EVs miR-210可通過直接靶向抑制ATG7表達(dá)而調(diào)控成纖維細(xì)胞的自噬和細(xì)胞分化。減少支氣管上皮細(xì)胞EVs的形成或干預(yù)EVs對成纖維細(xì)胞的自噬及向肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，為COPD氣道重塑提供了一個較好的研究方向。

3 自噬與血管重塑

COPD早期血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、管壁增厚，隨著疾病進(jìn)展血管平滑肌細(xì)胞增厚和膠原纖維增多伴炎性細(xì)胞浸潤；近年來發(fā)現(xiàn)自噬與血管重塑亦關(guān)系密切[28-31]，以下將著重從血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞方面探討其與自噬的相關(guān)性。

3.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞與自噬 血管內(nèi)皮細(xì)胞是襯覆在血管腔面上的單層扁平上皮，完整的血管內(nèi)皮細(xì)胞對維持血流正常運行發(fā)揮著重要作用。生理狀態(tài)下血管內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌的一氧化氮(NO)具有抗血小板黏附、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等作用，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙時NO合成釋放紊亂，而NO系統(tǒng)的異常與血管重塑關(guān)系密切。血流動力學(xué)的改變是造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的一個常見原因，GUO等[28]模擬血流動力學(xué)改變使用體外細(xì)胞灌注系統(tǒng)給予血管內(nèi)皮細(xì)胞一定的層流剪切力，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬相關(guān)標(biāo)志物L(fēng)C3B、BECN1、內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(eNOS)水平明顯升高，使用3-MA處理血管內(nèi)皮細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)LC3B、BECN1、eNOS水平明顯下調(diào)。以上研究表明一定程度的血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬對層流剪切力造成的血管內(nèi)皮沖擊具有保護(hù)作用，但過度的自噬是否會導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙尚需進(jìn)一步研究證實。

3.2 血管平滑肌細(xì)胞與自噬 近年來研究發(fā)現(xiàn)骨形成蛋白受體Ⅱ(BMPRⅡ)在肺動脈高壓(PAH)發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，特發(fā)性PAH組肺動脈平滑肌細(xì)胞(PASMC)中BMPRⅡ水平明顯低于正常對照組[29-30]。野百合堿常作為PAH動物模型的誘導(dǎo)劑，研究表明，與正常對照組相比，野百合堿處理組大鼠LC3BⅡ水平明顯升高、PASMC明顯增殖，而BMPRⅡ水平明顯下降[31]。BMPRⅡ的降解與溶酶體密切相關(guān)，氯喹是溶酶體的抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)氯喹作用于肺組織和PASMC后，LC3BⅡ、ATG5、自噬底物P62水平均升高；自噬底物P62的過量蓄積、溶酶體的功能抑制最終導(dǎo)致PASMC增殖能力下降以及BMPRⅡ水平升高；此外，基因沉默ATG5，PASMC的增殖能力亦下降[31]，可見阻斷PASMC的自噬對防治PAH具有重要的臨床意義，而氯喹具有良好的應(yīng)用價值。

上述研究說明了血管重塑與自噬之間關(guān)系密切，但國內(nèi)外尚未見COPD肺血管重塑與自噬的研究報道，需要進(jìn)一步探索，也許自噬將為防治COPD肺血管重塑提供新的思路。

4 自噬與肺氣腫

肺實質(zhì)是指肺內(nèi)各級支氣管及其終端的肺泡結(jié)構(gòu)，肺氣腫是肺實質(zhì)病理改變的一種表現(xiàn)形式。吸煙是導(dǎo)致肺氣腫最常見的病因，MIZUMURA等[32]研究發(fā)現(xiàn)香煙暴露可以通過增加肺上皮細(xì)胞內(nèi)線粒體活性氧(mt-ROS)的產(chǎn)生，誘導(dǎo)自噬調(diào)節(jié)蛋白PIN1K水平增加和促進(jìn)相關(guān)蛋白-1(Drp-1)磷酸化，使線粒體膜電位降低，從而誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。自噬加重線粒體的損傷和去極化，誘導(dǎo)受體相互作用蛋白3(RIP3)水平增加，導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞凋亡。其次，蛋白酶-抗蛋白酶不平衡也是導(dǎo)致肺氣腫發(fā)病的一個重要機制，在COPD患者中α1-抗胰蛋白酶缺乏，彈性蛋白酶水平升高[33]。有研究在α1-抗胰蛋白酶缺乏的肺氣腫患者肺組織中發(fā)現(xiàn)自噬標(biāo)志分子LC3BⅡ/LC3BⅠ升高，說明蛋白酶-抗蛋白酶失衡與自噬有關(guān)[10,34]。HOU等[19]研究發(fā)現(xiàn)COPD患者PGF水平高于正常人，又在體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)肺上皮細(xì)胞中胰蛋白酶(PPE)誘導(dǎo)PGF的表達(dá)與分泌，主要通過AMPK8/JNK1和AMPK14/p38alpha MAPK信號通路上調(diào)MAP1LC3B/LC3B和介導(dǎo)mTOR的失活(減少TSC2磷酸化，TSC2的去磷酸化又可以減少TSC1-TSC2對mTOR的抑制作用，從而PGF減弱mTOR磷酸化)，促進(jìn)自噬體的形成。說明過量PPE誘導(dǎo)PGF的分泌，促進(jìn)自噬的發(fā)生。上述研究說明蛋白酶-抗蛋白酶失衡通過誘導(dǎo)自噬的發(fā)生從而導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)展。此外，近年來發(fā)現(xiàn)在肺氣腫的發(fā)生發(fā)展中TLR4、神經(jīng)酰胺與自噬關(guān)系也甚為密切：在COPD標(biāo)本中TLR4、LC3B、細(xì)胞凋亡因子半胱天冬酶(caspase-3)水平均高于正常人，分離培養(yǎng)TLR4基因缺陷小鼠和野生型小鼠的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，經(jīng)香煙提取物處理后發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，TLR4基因缺陷組Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的LC3B、caspase-3水平增高[35]。說明TLR4與自噬呈負(fù)相關(guān)，TLR4可以通過抑制過度的自噬及肺泡上皮細(xì)胞凋亡來阻止肺氣腫的發(fā)展。BODAS等[36-38]發(fā)現(xiàn)肺氣腫患者乳糖神經(jīng)酰胺水平高于正常人，乳糖神經(jīng)酰胺與自噬標(biāo)志分子P62、LC3B有相關(guān)性，P62、LC3B水平隨乳糖神經(jīng)酰胺水平的增加而增加，予乳糖神經(jīng)酰胺抑制劑處理后，P62、LC3b水平相對降低，因此乳糖神經(jīng)酰胺主要通過誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，從而激活還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶及NF-κB信號通路，促進(jìn)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肺氣腫。故阻斷乳糖神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的自噬，為治療肺氣腫提供了有力的依據(jù)。

5 miRNAs對自噬的調(diào)控

自噬的調(diào)控機制非常復(fù)雜，參與的信號通路眾多，miRNAs通過調(diào)控自噬相關(guān)Atg的表達(dá)，從而發(fā)揮對自噬的調(diào)節(jié)作用[39-40]。已有研究證實，miRNAs在調(diào)控自噬的發(fā)生過程中，大多為抑制自噬發(fā)生，也有少部分miRNAs能激活自噬[41-42]。研究表明，低濃度CSE(1%)在不影響支氣管上皮細(xì)胞衰老或凋亡的情況下誘導(dǎo)其分泌EVs，其成分包括miRNAs、外泌體、微囊，經(jīng)檢測包括let-7a、let-7b、let-7c、let-7f、let-7g、let-7i、miR-100和miR-210在內(nèi)的8個miRNAs水平升高，EVs成分以旁分泌形式進(jìn)行細(xì)胞間信號傳遞，影響成纖維細(xì)胞分化[27]。針對性分析miR-210的作用發(fā)現(xiàn)，miR-210可通過直接靶向抑制ATG7的表達(dá)而下調(diào)成纖維細(xì)胞的自噬水平，同時誘導(dǎo)其表型轉(zhuǎn)化[27]。

6 展望

綜上所述，COPD是一種進(jìn)展性的慢性疾病。氣道重塑、肺血管重塑及肺實質(zhì)病變是COPD主要的病理改變，但目前其病理改變機制仍不明確，臨床上缺乏有效的防治手段。近年來研究發(fā)現(xiàn)自噬與COPD的氣道重塑、肺實質(zhì)改變等發(fā)病機制密切相關(guān)[28-31]，但COPD肺血管重塑與自噬的關(guān)系國內(nèi)文獻(xiàn)尚未見報道，故自噬存在潛在的研究價值，將為臨床上治療COPD提供新靶點。

作者貢獻(xiàn)：蔣明、王鵬雁進(jìn)行資料收集整理；蔣明撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔莎)

Recent Developments in Autophagy in the Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

JIANGMing*,WANGPeng-yan

DepartmentofRespiration,AffiliatedHospitalofGuilinMedicalUniversity,Guilin541004,China

*Correspondingauthor:JIANGMing,Associatechiefphysician;E-mail:57925124@qq.com

Chronic obstructive pulmonary disease(COPD) is a progressive and irreversible lung disease due to airflow limitation with high disability and morbidity rates.Autophagy is a degradation process of cytoplasmic proteins and organelles through lysosomal pathway,in which the damaged cell structure,aging organelles and no longer needed biomacromolecules are cleaned out.Recently,it has been found that autophagy is closely related to the pathogenesis of COPD,and the autophagy activity is enhanced in COPD patients.In this paper,the recent developments in the role of autophagy in airway,pulmonary vascular disease and lung parenchyma is reviewed.

Pulmonary disease,chronic obstructive;Autophagy

國家自然科學(xué)基金資助項目(81360010)；廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳重點科研基金資助項目(重2012004)

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.04.y08

2017-01-11；

2017-04-12)

541004廣西桂林市，桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

*通信作者：蔣明，副主任醫(yī)師；E-mail：57925124@qq.com