屠曉芳，張洪梅

·新進(jìn)展·

甲狀腺相關(guān)性眼病的評估方法及激素治療進(jìn)展

屠曉芳，張洪梅*

甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)是和甲狀腺疾病相關(guān)的自身免疫性疾病，常引起突眼、眼瞼退縮、眼腫、復(fù)視等癥狀，甚至累及視神經(jīng)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。糖皮質(zhì)激素是其主要的治療手段，療效確切，但仍有相當(dāng)一部分患者治療效果不理想。目前國內(nèi)外研究聚焦于TAO發(fā)病機制的探索、病情評估方法、激素治療方案的優(yōu)化、新的治療藥物的應(yīng)用方面，并且取得了一定進(jìn)展，本文就此做一綜述，以期為個體TAO治療方案選擇提供支持，為制定TAO治療優(yōu)化方案的研究方向提供線索。

Graves眼病；甲狀腺相關(guān)性眼病；糖皮質(zhì)激素類

屠曉芳,張洪梅.甲狀腺相關(guān)性眼病的評估方法及激素治療進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(18)：2294-2298.[www.chinagp.net]

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甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)又稱為Graves眼病(Graves ophthalmopathy，GO)、浸潤性突眼，是和甲狀腺疾病相關(guān)的自身免疫性疾病，男、女性年發(fā)病率分別為2.9/10萬和16.0/10萬，臨床癥狀有突眼、眼瞼閉合不全、眼腫、畏光、流淚、異物感、復(fù)視和視力下降等，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[1]。糖皮質(zhì)激素治療是TAO主要的內(nèi)科治療手段之一，療效最為確切，但仍有約1/3患者對激素不敏感[2]。近年來，隨著對TAO發(fā)病機制研究的深入，

本研究背景及主要內(nèi)容：

甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)的發(fā)病機制不清楚，目前認(rèn)為是自身免疫相關(guān)性疾病，其治療和評估復(fù)雜。盡管有新藥和新的治療方案不斷出現(xiàn)，激素治療仍然是主要的治療手段，并且取得了一定的療效，但仍有相當(dāng)一部分患者療效不佳。對TAO的治療需要眼科、內(nèi)分泌科、外科等綜合考慮患者病情進(jìn)展程度、危險因素、不同治療方案的效果等，進(jìn)行多方面的指導(dǎo)。本文對TAO的評估方案和近幾年的治療方案特別是激素治療方案進(jìn)行綜述，展望TAO治療可能的優(yōu)化方向，以期為個體TAO治療方案選擇提供支持，為制定TAO治療優(yōu)化方案的研究方向提供線索。

各種靶向藥物相繼用于臨床，糖皮質(zhì)激素治療的評估和優(yōu)化也被一些臨床試驗所關(guān)注[3-5]。本文針對TAO的發(fā)病機制、病情評估、激素治療以及其中遇到的問題做一綜述。

1 發(fā)病機制

TAO確切的發(fā)病機制尚不清楚，涉及遺傳、環(huán)境、自身免疫功能紊亂等諸多因素。促甲狀腺激素受體(TSHR)是目前公認(rèn)的致病自身抗原[6]，而胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)也在脂肪形成、透明質(zhì)酸形成、淋巴細(xì)胞浸潤中發(fā)揮一定作用。

在多種致病因素作用下，免疫細(xì)胞和骨髓來源的纖維細(xì)胞聚集到眼部組織[6]，這些纖維細(xì)胞分化成CD34+的成纖維細(xì)胞，并表達(dá)IGF-1R、TSHR、甲狀腺球蛋白等抗原[7]，使受累組織和甲狀腺擁有共同的抗原，從而形成交叉的免疫反應(yīng)。浸潤的免疫細(xì)胞(主要為T淋巴細(xì)胞)和成纖維細(xì)胞通過細(xì)胞表面的相互作用、細(xì)胞因子作用或機體產(chǎn)生的抗TSHR、IGF-1R自身抗體對細(xì)胞受體的刺激等多條路徑使成纖維細(xì)胞活化并分泌各種細(xì)胞因子〔包括干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1β、IL-6 、IL-8 、IL-10等〕，從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞進(jìn)一步聚集和活化。活化的、擁有不同表型的成纖維細(xì)胞增殖、分化，或分化成脂肪細(xì)胞，或分化成肌成纖維細(xì)胞。同時成纖維細(xì)胞增加細(xì)胞外基質(zhì)的分泌[8]，分泌產(chǎn)物主要是帶負(fù)電荷的透明質(zhì)酸，其強大的親水性引起水分子聚積，導(dǎo)致眼外肌的非肌纖維損傷性擴張，最終導(dǎo)致眼球突出、眼內(nèi)壓增高，靜脈回流充血，慢性眼周水腫。除此之外，氧化應(yīng)激和自噬[9]也可能參與TAO的發(fā)生發(fā)展。

2 評估方法

最早的對TAO自然病程進(jìn)行描述的是Rundle′s曲線，根據(jù)Rundle′s曲線，TAO早期為進(jìn)展期，反映自身免疫的過程，病情進(jìn)展到一定程度后進(jìn)入平臺期[10]。一般認(rèn)為，在早期活動期使用藥物治療能降低TAO活動度和嚴(yán)重程度[11]。MENCONI等[11]通過對65例TAO患者進(jìn)行回顧性研究，驗證了Rundle′s曲線，活動度指標(biāo)峰值出現(xiàn)在發(fā)生TAO的13～24個月，因此其認(rèn)為應(yīng)當(dāng)在出現(xiàn)TAO癥狀后24個月內(nèi)使用免疫抑制劑，而在36個月后進(jìn)行手術(shù)。雖然這只是在輕度、低活動度患者范圍內(nèi)的驗證，但也反應(yīng)了TAO活動度和嚴(yán)重程度的早期評估在治療方案制定中的重要性。

MOURITS等[12]設(shè)計了10項臨床活動度評分(CAS)，用來預(yù)測免疫抑制劑治療TAO的有效率，結(jié)果顯示：當(dāng)以CAS=4分為切點時，治療有效率陽性預(yù)測值為80%，陰性預(yù)測值64%。CAS的缺點在于其并未給予更嚴(yán)重的并發(fā)癥(如視敏度下降)以更高的權(quán)重，在評估時容易忽略嚴(yán)重癥狀；同時CAS的設(shè)計目的是對治療有效率的預(yù)測，而多個研究把CAS當(dāng)作治療后的主要結(jié)局可能并不合適[13-14]；另外，將每項評分簡單分成有(1分)或無(0分)，不能體現(xiàn)每個項目的陽性程度。盡管如此，CAS還是以其簡便性和較高的預(yù)測價值被廣泛地應(yīng)用于TAO活動度評估[15-16]。在此基礎(chǔ)上2016年歐洲GO專家組(EUGOGO)GO管理指南[17]建議使用10項評分中的前7項，以CAS≥3分來評估TAO活動度，使其更加簡便實用。

WERNER[18]的NOSPECS分級主要用來描述TAO的嚴(yán)重程度，其便于記憶且應(yīng)用廣泛。需要注意的是，將不同癥狀籠統(tǒng)地放在同一個評分系統(tǒng)中并使用總分來描述其嚴(yán)重程度，可能丟失重要癥狀發(fā)展情況的信息，同時NOSPECS分級沒有評估疾病的活動度，因而不能直接而明確地用于指導(dǎo)治療方案選擇。

EUGOGO的GO管理指南[17]延用了2008年專家共識中提供的GO病情嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)，將其分成了極重度GO、中重度GO、輕度GO。這種分級標(biāo)準(zhǔn)和NOSPECS分級相比，其根據(jù)不同疾病處理的需要來分級，對治療有指導(dǎo)意義。但是簡單地將GO分成3類可能會丟失更多的疾病信息，對病情描述過于簡單可能是其不足之處。

VISA評分結(jié)合了CAS和NOSPECS分級，評分分為V(視力改變)、I(炎性反應(yīng))、S(斜視/眼球運動性)、A(外觀改變)；相較于其他評估工具，其比較全面，同時記錄了活動性和嚴(yán)重程度，包括了主觀、客觀評價，疾病的不同方面分開評價，減少了信息的丟失，然而增加了評價過程和結(jié)果的復(fù)雜性[19]。

此外，近年來隨著對TAO發(fā)病機制研究的深入，研究者開始更多地關(guān)注用來評價活動度和預(yù)測藥物治療效果的輔助手段[20-22]：有學(xué)者利用核醫(yī)學(xué)、MRI影像學(xué)技術(shù)來預(yù)測TAO惡化的風(fēng)險[20]，將隱鈣素(calsequestrin)抗體檢測作為Graves病患者發(fā)生眼病和眼肌受累的標(biāo)志物，或者對TAO患者眼淚蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)行分析[21]、對細(xì)胞因子改變進(jìn)行研究[22]。但這些標(biāo)志物或預(yù)測結(jié)果不穩(wěn)定，或需要增加更多的檢查和花費，因此其應(yīng)用還需要更進(jìn)一步考慮；同時在應(yīng)用這些指標(biāo)時要注意種族差異。TAO具有遺傳易感性，很多基因如人類白細(xì)胞抗原(HLA)-DR3、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)、IL-1、TSHR、IL-23R等的多態(tài)性均與其有關(guān)，但是尚未見公認(rèn)的與TAO發(fā)生高度相關(guān)并且適合作為臨床治療依據(jù)和預(yù)測指標(biāo)的基因[23]。

3 治療方案

3.1 減少危險因素 吸煙影響GO的發(fā)病和治療效果，這可能與激活了脂肪形成和炎性反應(yīng)相關(guān)的路徑有關(guān)[24]，因此Graves病患者和TAO患者均應(yīng)戒煙。良好的甲狀腺功能有益于TAO治療，然而放射性碘治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥可能加重TAO進(jìn)展，激素的預(yù)防性使用能極大減少這種風(fēng)險。SHIBER等[25]對8項研究進(jìn)行meta分析后，認(rèn)為應(yīng)對行放射性碘治療的合并輕中度眼病的甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者預(yù)防性使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的潑尼松(0.4～0.5 mg/kg，3個月內(nèi)逐漸減量)，對于輕度眼病患者或沒有TAO但是有TAO高風(fēng)險患者預(yù)防性使用低劑量的潑尼松(0.2～0.3 mg/kg，4～6周內(nèi)逐漸減量)，對于沒有危險因素及TAO的患者不需要預(yù)防性用藥。然而也有學(xué)者認(rèn)為，基于目前只有部分TAO患者激素治療有效果，很多患者最終還是需要接受手術(shù)治療，所以對于沒有TAO和危險因素的患者，是否預(yù)防性使用激素還需要討論[26]。

3.2 輕度TAO治療 在危險因素解除以后，大多數(shù)輕度TAO患者會自行好轉(zhuǎn)[11]。因此可以給予輕度TAO患者局部治療，如抬高枕頭以減少水腫充血、使用軟膏或潤滑劑減少干澀、使用墨鏡等。另外，應(yīng)用6個月亞硒酸鈉(200 μg/d)對輕度TAO患者可能有效[27]。

3.3 中重度TAO治療 目前中重度TAO主要的治療手段有藥物治療(糖皮質(zhì)激素為主)、眼部放療和手術(shù)治療。如前所述，手術(shù)治療主要用于非活動期的治療，而眼部放療和激素治療用于活動期。單純使用眼部放療的效果和使用哪種放療方案尚有爭議[28]。

對中重度TAO進(jìn)行藥物治療的主要目的是減少活動度、炎性反應(yīng)，從而降低眼外肌的受累情況，減少視神經(jīng)壓迫，降低后續(xù)手術(shù)的概率。激素在TAO中的使用已經(jīng)有很長的歷史，但直到2008年才有RCT試驗證明了靜脈注射激素在TAO中的療效[29]。因為靜脈注射激素治療比口服激素治療在降低炎性反應(yīng)方面有更好的效果[3]，且有更少的不良反應(yīng)，因此靜脈注射給藥可作為推薦的給藥方式。當(dāng)患者不能進(jìn)行全身激素治療時，也可以考慮激素結(jié)膜下注射[30]。

3.3.1 單純靜脈應(yīng)用激素治療的用藥方案 一項隨機雙盲對照臨床試驗比較了3種不同累積劑量(2.25、4.98、7.47 g)甲基潑尼松龍(靜脈注射)治療TAO的療效和安全性，在12周治療結(jié)束時，高累積劑量7.47 g組在生活質(zhì)量改善、眼球活動度和CAS改善方面更有優(yōu)勢，但同時主要不良反應(yīng)事件發(fā)生率也增加，故其推薦中間累積劑量4.98 g作為大多數(shù)TAO患者的治療劑量，而對嚴(yán)重的TAO患者才推薦更高的劑量[4]。另一項隨機對照試驗使用不同給藥方案〔每周方案(1次/周，0.5 g/次，持續(xù)6周；1次/周，0.25 g/次，持續(xù)6周)、每日方案(0.5 g/d，連續(xù)使用3 d；1次/周，持續(xù)2周；0.25 g/d，連續(xù)使用3 d；1次/周，持續(xù)2周；逐漸口服減量)〕相同劑量(4.5 g)甲基潑尼松龍(靜脈注射)治療TAO患者發(fā)現(xiàn)，每周方案效果更好，不良反應(yīng)更少[5]。另外，每周方案對于腎上腺功能儲備也是安全的[31]。除了劑量和給藥時間，還有學(xué)者比較了不同激素(甲基潑尼松龍和地塞米松)的療效和安全性，但是由于樣本量較小，需要更多的證據(jù)支持[32]。

3.3.2 聯(lián)合治療 研究顯示，口服激素聯(lián)合眼部放療方案較單獨應(yīng)用激素方案有更好的治療效果[28]。眼部放療聯(lián)合靜脈注射激素治療比眼部放療聯(lián)合口服激素治療更有效，CAS改善更明顯，不良反應(yīng)發(fā)生率更低[33]，這些結(jié)論還需要更多的證據(jù)支持，但是聯(lián)合治療依然為更有效地治療TAO提供了一個新思路。

3.3.3 甲狀腺相關(guān)眼病視神經(jīng)病變(DON) 具有視力威脅的TAO癥狀包括DON和角膜破裂，需要馬上干預(yù)。大劑量靜脈注射激素治療是DON的一線治療手段。但有報道稱，即使使用大劑量甲基潑尼松龍靜脈沖擊(500～1 000 mg/d，連續(xù)3 d，1周后重復(fù)1次，然后口服或減量靜脈激素)治療，仍有60% DON患者效果不理想；視神經(jīng)盤水腫或者第1次激素沖擊治療后第2周仍顯示疾病活動可能預(yù)示著大劑量激素治療效果不佳，因此開始使用激素后，如果2周內(nèi)沒有好轉(zhuǎn)，要馬上進(jìn)行減壓手術(shù)[34]。

3.3.4 首次使用糖皮質(zhì)激素失效的選擇 研究顯示，以累積劑量7.5 g靜脈注射甲基潑尼松龍為治療方案時，發(fā)現(xiàn)有70%患者在6～8周獲得緩解，進(jìn)入非活動期，只有10%患者在12～16周才對治療有反應(yīng)，并且這種反應(yīng)和糖皮質(zhì)激素受體的多態(tài)性無關(guān)，因此筆者建議對6～8周后(如12周)治療還沒有反應(yīng)的患者，應(yīng)轉(zhuǎn)換另一種治療方法，或者激素聯(lián)合其他方法治療[2]。BARTALENA[35]也提供了自己的經(jīng)驗：首先確保沒有視力威脅的癥狀。其次，如果患者已經(jīng)口服過激素，推薦3個月的靜脈注射甲基潑尼松龍治療，累積劑量4.5 g；如果已經(jīng)使用過靜脈注射激素治療，重新進(jìn)行第2個療程的靜脈激素治療(原來的治療方案或者更低的劑量)，或者口服激素聯(lián)合放射性治療。另外可供選擇的是，口服或者靜脈注射激素治療聯(lián)合環(huán)孢霉素(起始劑量5 mg/kg，維持劑量2～3 mg/kg)3～6個月。

3.4 新的藥物 近年來隨著對TAO發(fā)病機制研究的推進(jìn)，新的靶點藥物也逐漸應(yīng)用于臨床[36-37]。環(huán)孢霉素作為免疫抑制劑抑制免疫反應(yīng)。單用環(huán)孢霉素治療TAO效果可能不如激素治療，然而RCT試驗證明，激素聯(lián)合環(huán)孢霉素雖然可能面臨更多的不良反應(yīng)，但其效果優(yōu)于單用激素，特別是在減少復(fù)發(fā)上效果顯著[36]。生長激素抑制素類似物(奧曲肽、蘭瑞肽)的使用尚缺乏大樣本的臨床試驗，基于其不確切的效果和更昂貴的價格，暫不推薦[37]。其他還有TNF-α抑制劑(依那西普)、托珠單抗、阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、靜脈注射免疫球蛋白等應(yīng)用的報道，但是也還未得到臨床認(rèn)可[15-16,38]。此外，硒在改善TAO患者生活質(zhì)量和減緩TAO進(jìn)展上的作用也越來越被重視[27]。

4 小結(jié)及展望

TAO因其發(fā)病機制不明確和治療的復(fù)雜性，更需要眼科、內(nèi)分泌科、外科等多專業(yè)多方面合作管理。TAO藥物治療的進(jìn)一步優(yōu)化，可能依賴于現(xiàn)有藥物特別是激素使用的優(yōu)化和個體化，也依賴于新藥在臨床治療TAO方面的研究，包括激素與這些新藥的聯(lián)合使用效果和產(chǎn)生的不良反應(yīng)的平衡；同時更依賴于TAO發(fā)病機制的進(jìn)一步探索，特別是最初發(fā)病機制的揭秘。也許更好的動物模型的建立對TAO的研究大有裨益。

筆者認(rèn)為，基于TAO是自身免疫相關(guān)疾病這一假設(shè)，免疫干擾類藥物的開發(fā)使用可能仍然是治療TAO的主要趨勢，而對TAO患者免疫反應(yīng)進(jìn)程的正確評估則是這些藥物治療有效的重要前提?；蛟S可以從治療效果的影響因素入手，如患者的年齡、病程、吸煙情況、炎性反應(yīng)的強度、甲狀腺功能控制情況、基因多態(tài)性、血清學(xué)和淚液檢查結(jié)果等，找到藥物治療的主要影響因素。一方面，將有效的影響因素加入TAO評估的條目，能更好地預(yù)測治療結(jié)局及不必要的免疫抑制劑治療，減少其不良反應(yīng)；另一方面，對不同情況的TAO患者進(jìn)行進(jìn)不同的優(yōu)化方案的研究，或許更符合TAO這一疾病的復(fù)雜性。另外，基于TAO病理機制研究的深入和眼眶-甲狀腺交叉免疫反應(yīng)這一假說，眼眶浸潤的炎性細(xì)胞產(chǎn)生的炎性因子、浸潤的成纖維細(xì)胞表面的特殊抗原或許能成為新的靶點，對TAO進(jìn)行針對性免疫治療。

作者貢獻(xiàn)：屠曉芳進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文，論文的修訂；屠曉芳、張洪梅進(jìn)行英文的修訂；張洪梅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

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“用藥指導(dǎo)”欄目征稿

古人云：“是藥三分毒?！蔽覈钤绲尼t(yī)學(xué)專著《內(nèi)經(jīng)》對如何用藥十分講究，將藥分為大毒、常毒、小毒、無毒?？梢娮怨糯疳t(yī)者對用藥是十分講究的。如何合理用藥，在提高治療效果的同時不增加不良反應(yīng)，如何獲得良好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，是目前臨床醫(yī)生十分關(guān)注的話題。為此本刊特開設(shè)“用藥指導(dǎo)”欄目，包括針對心、腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、糖尿病、呼吸系統(tǒng)疾病、流行病、感染性疾病、精神分裂癥、傳染病等社區(qū)常見病、多發(fā)病的新藥介紹,藥物不良反應(yīng),配伍禁忌,藥物相互作用,老藥新用,用藥原則,藥物的選擇和比較,用藥注意事項等，旨在為臨床醫(yī)生提供借鑒。

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Assessment Method of Thyroid Associated Ophthalmopathy and Its Steroid Treatment Process

TUXiao-fang,ZHANGHong-mei*

DepartmentofEndocrinology,XinHuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China

*Correspondingauthor:ZHANGHong-mei,Associatechiefphysician;E-mail:zhanghongmei1975@sjtu.edu.cn

Thyroid associated ophthalmopathy(TAO) is an autoimmune eye disease that associated with thyroid disease.It often causes symptoms such as exophthalmos,eyelid retraction,eye swelling,and diplopia,and even affects the optic nerve,and seriously affects the quality of life of patients.With definite curative effect,glucocorticoid is the main treatment means of TAO.However,its therapeutic outcome is unsatisfactory in a considerable number of patients.Currently domestic and foreign scholars focus on the exploration of pathogenesis,severity assessment method and optimization of steroid treatment plan and the application of novel drugs and have achieved some progresses.The review on the above aspects in this paper aims to provide support for the individual selection of therapeutic programs of TAO,and provide clues for the research direction of optimization programs of the treatment of TAO.

Graves ophthalmopathy;Thyroid-associated ophthalmopathy;Glucocorticoids

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項目(81300642)

R 771.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.04.y13

2016-10-18；

2017-03-03)

200092 上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院內(nèi)分泌科

*通信作者：張洪梅，副主任醫(yī)師；

E-mail：zhanghongmei1975@sjtu.edu.cn