臧婭妮 韓秋菊 張 建

(山東大學(xué)藥學(xué)院免疫藥物學(xué)研究所，濟南250012)

PRR信號通路調(diào)控巨噬細胞極化在免疫相關(guān)疾病中的作用研究進展①

臧婭妮 韓秋菊 張 建

(山東大學(xué)藥學(xué)院免疫藥物學(xué)研究所，濟南250012)

巨噬細胞是參與固有免疫應(yīng)答過程中的重要細胞，具有強大的吞噬能力。巨噬細胞可通過模式識別受體(Pattern recognition receptors，PRRs)識別、殺傷病原微生物，并清除機體損傷和衰老的細胞，構(gòu)成了免疫系統(tǒng)識別“非己”的第一道防線。此外，巨噬細胞還發(fā)揮抗原加工遞呈的作用，啟動特異性免疫應(yīng)答。

成熟的巨噬細胞被誘導(dǎo)后將產(chǎn)生表型、功能及形態(tài)的分化，這一現(xiàn)象稱為巨噬細胞的極化。根據(jù)表型及生物學(xué)功能的不同，巨噬細胞分為經(jīng)典活化的M1型與非經(jīng)典活化的M2型。其中，M2型巨噬細胞又可進一步分為M2a、M2b、M2c等不同亞型。M1型巨噬細胞可由INF- γ、脂多糖(LPS)或與TNF- α協(xié)同誘導(dǎo)分化而來，其特征是產(chǎn)生IL- 1β、IL- 6、IL- 12等多種促炎癥細胞因子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。M2型可由IL- 4或IL- 13誘導(dǎo)活化，其特征是分泌抗炎細胞因子，如IL- 4、IL- 10、IL- 13及TGF- β，在組織修復(fù)與重建“脂類代謝”、過敏反應(yīng)和腫瘤的形成過程中發(fā)揮作用。巨噬細胞的極化失衡是多種免疫相關(guān)疾病如腫瘤、自身免疫病等的關(guān)鍵病理因素，而PRR信號通路對巨噬細胞的極化具有重要的調(diào)控作用。

1 PRR信號通路對巨噬細胞極化的調(diào)控

巨噬細胞表達豐富的模式識別受體PRR，包括Toll樣受體(Toll- like receptors,TLRs)，RIG- I樣受體(RIG- I like receptors,RLRs)，NOD樣受體(nucle- otide- binding oligomerization domain- like receptors,NLRs)以及C型凝集素受體(C- type lectin receptors，CLRs)。巨噬細胞在各種PRR信號通路調(diào)控下，發(fā)生不同的極化現(xiàn)象。

1.1 TLR信號通路調(diào)控巨噬細胞極化 TLRs被認為是機體最重要的模式識別受體，其家族成員均可通過接頭蛋白MyD88依賴或非依賴途徑促使下游轉(zhuǎn)錄因子NF- κB或IRF入核。越來越多的證據(jù)表明，NF- κB是調(diào)節(jié)巨噬細胞極化的關(guān)鍵分子。但是，在疾病的不同進程中，NF- κB信號通路促使巨噬細胞向不同的方向極化。在感染的不同階段，不同的TLR家族成員對巨噬細胞的極化狀態(tài)有不同的調(diào)節(jié)作用，這也反映了宿主免疫應(yīng)答和病原體之間存在著激烈的博弈過程。例如，Shirey等[1]發(fā)現(xiàn)，在呼吸道合胞病毒(RSV)感染早期，RSV活化巨噬細胞TLR2、TLR3、TLR4受體，進一步激活下游NF- κB及IRFs信號通路，導(dǎo)致巨噬細胞向具有促炎、抗病毒功能的M1型極化；同時，為了維持自身持續(xù)感染，RSV也可刺激肺泡巨噬細胞產(chǎn)生IL- 4和IL- 13，通過自分泌或旁分泌方式激活巨噬細胞IL- 4Rα/STAT6及IFN- β依賴的信號通路，促使其向M2型轉(zhuǎn)變。

TLR9對巨噬細胞極化的研究結(jié)論尚不十分一致。早期報道稱，TLR4、TLR9可形成異源二聚體，激活NF- κB/MAPK信號通路，放大由LPS引起的炎癥反應(yīng)[2]，進而誘導(dǎo)炎性因子分泌，提示M1型巨噬細胞在這一過程中占主導(dǎo)作用。近年研究顯示，CpG- ODN 可以激活 TLR9- JNK/P38 信號通路，促進巨噬細胞對金黃色葡萄球菌的吞噬作用[3]，提示具有較強吞噬能力的M2型巨噬細胞發(fā)揮主要作用。由于不同實驗?zāi)Ｐ椭兴玫募毎蜃臃N類及來源不同，且不能準確量化，導(dǎo)致TLR9在誘導(dǎo)巨噬細胞極化方向中發(fā)揮多重作用。另外，多種TLR通路之間的相互作用也對巨噬細胞的極化產(chǎn)生影響。因此，TLRs對巨噬細胞極化的分子機制還有待進一步研究探討。

1.2 NLR信號通路調(diào)控巨噬細胞極化 NLR 也是研究較多的模式識別受體家族。識別細菌來源的配體如MDP、細菌RNA以及鞭毛等組分，或者受到胞外某些抗病毒組分的危險信號刺激，NLR信號通路活化并激活下游的信號通路，形成炎癥小體復(fù)合物，進一步對未成熟的caspase- 1進行剪切，促進IL- 1β及IL- 18的釋放，是巨噬細胞產(chǎn)生大量促炎因子的主要機制之一。

與TLR在巨噬細胞極化中的雙重作用不同，NLRs促進巨噬細胞向M1型極化。在炎癥病理狀態(tài)下，三磷酸腺苷(ATP)與非選擇性陽離子門控通道P2X7受體結(jié)合，導(dǎo)致下游NLRP3炎癥信號通路活化，caspase- 1的表達升高，相應(yīng)的炎癥因子如IL- 1β、IL- 18、IL- 6、TNF- α的分泌上調(diào)，進而促進M1型巨噬細胞的極化。盡管炎癥小體活化過程中產(chǎn)生了可誘導(dǎo)M2型的TNF- α，但是可能由于IL- 1β 和IL- 18占主導(dǎo)作用，NLRP3活化對M2型巨噬細胞的極化并沒有明顯影響[4- 6]。除NLRP3以外，巨噬細胞還表達其他炎癥小體如NLRP1、IPAF及AIM2，目前這些炎癥小體對巨噬細胞極化的影響報道較少，相應(yīng)的機制還有待進一步研究。

1.3 RLR信號通路調(diào)控巨噬細胞活化 RLRs家族包括RIG- I(Retinoic acid- inducible gene I)、MDA- 5(Melanoma differentiation- associated gene- 5)和LGP- 2(Laboratory of genetics and physiology- 2)。與NLRs類似，RLRs也存在于胞漿中，主要識別來源于病毒或細菌的RNA成分，引發(fā)抗病毒或抗感染的免疫應(yīng)答反應(yīng)。目前RLR對巨噬細胞極化影響的報道較少。然而，由于RIG- I可識別病毒來源的雙鏈RNA，導(dǎo)致促炎細胞因子和Ⅰ型干擾素的釋放[7]，而Ⅰ型干擾素可進一步誘導(dǎo)M1型巨噬細胞的極化，因此我們推測RLR信號活化誘導(dǎo)釋放大量的IFN- β，可能通過JAK/STAT1信號通路使巨噬細胞向M1型極化。但是，RIG- I及MDA- 5誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎因子及Ⅰ型干擾素的能力低于TLR3[7]，因而RLR信號通路調(diào)控M1極化的能力可能比TLR3信號通路弱，其具體機制尚需深入研究。

1.4 CLR信號通路調(diào)控巨噬細胞極化 C型凝集素受體是一種Ca2+依賴的、可識別碳水化合物的跨膜分子。根據(jù)糖識別域(CRD)的一級結(jié)構(gòu)不同，CLRs分為蛋白、Ⅱ型跨膜受體、膠原凝素、選凝素、自然殺傷細胞受體及多CRDⅠ型跨膜受體等6個家族，并且種屬之間差異較大。其中，SIGNR1(Specific ICAM- 3 grabbing nonintegrin- related 1)是目前研究較為詳盡的小鼠CLR成員之一，在小鼠巨噬細胞上廣泛表達。研究發(fā)現(xiàn)將寡聚甘露糖包被的脂質(zhì)體(Oligomannose- coated liposomes,OMLs)注射至小鼠體內(nèi)后，OMLs可以優(yōu)先被小鼠腹腔巨噬細胞吞噬，進而上調(diào)巨噬細胞表面MHC- Ⅱ分子的表達，增強巨噬細胞的抗原遞呈能力，且IL- 12的分泌量增加[8,9]。隨后Kawauchi等[10]發(fā)現(xiàn)SIGNR1可識別OML，阻斷PI3K/AKT及NF- κB通路，并抑制caspase- 1活化，導(dǎo)致LPS誘導(dǎo)的巨噬細胞分泌IL- 6、IL- 12的能力受到抑制[9]，證明SIGNR1具有抑制成熟M1型巨噬細胞釋放促炎細胞因子的作用。但是對于SIGNR1是否可以將LPS刺激的巨噬細胞從M1型轉(zhuǎn)向M2型，尚沒有研究證實。

除甘露糖結(jié)合受體外，最近的研究發(fā)現(xiàn)Dectin- 1與其配體β- Glucan結(jié)合后，可以通過調(diào)節(jié)酪氨酸蛋白激酶Card9/Erk信號通路，使得具有免疫抑制性的M2型巨噬細胞向M1型極化[11]。但是，由于CLR家族成員龐大，各成員下游調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子不盡相同，目前CLRs對巨噬細胞極化的調(diào)控機制還有待進一步深入研究。

2 PRR信號通路調(diào)控巨噬細胞的極化在不同疾病中的意義

在許多疾病的進程中伴隨著大量巨噬細胞的活化。經(jīng)典活化的M1型巨噬細胞會造成并維持炎性環(huán)境，募集其他免疫細胞到達炎癥部位，而M2型巨噬細胞則發(fā)揮抑制炎癥的作用。PRRs信號通路與巨噬細胞M1、M2亞型失衡乃至疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2.1 腫瘤 腫瘤發(fā)生發(fā)展的早期往往伴隨著炎性細胞的浸潤。經(jīng)典活化的M1型巨噬細胞通過分泌大量促炎因子形成炎性環(huán)境；同時，也有報道表明，在腫瘤發(fā)生的早期，M1型巨噬細胞通過釋放殺傷性介質(zhì)對腫瘤細胞具有一定的殺傷能力。但是，隨著腫瘤的進展，在腫瘤微環(huán)境的影響下，腫瘤組織中的巨噬細胞極化為具有免疫調(diào)節(jié)與抑炎功能的巨噬細胞，被稱為腫瘤組織相關(guān)巨噬細胞(Tumor associated macrophage，TAMs)。TAMs對腫瘤細胞的生長、腫瘤組織血管的生成及腫瘤細胞的遷移與侵襲等方面均有促進作用，因此TAMs被認為在腫瘤發(fā)展的后期具有M2型巨噬細胞的特征。PPR家族分子如TLR3、TLR4、TLR9等均參與這一調(diào)控過程。例如，Miura等[12]發(fā)現(xiàn)，在脂肪性肝炎相關(guān)的小鼠肝細胞癌(HCC)模型中，巨噬細胞的TLR4與LPS結(jié)合后，通過激活NF- κB與MAPK等信號通路可以誘導(dǎo)巨噬細胞向M1型極化，在癌癥早期造成炎癥環(huán)境，對HCC有促進作用。然而在肺轉(zhuǎn)移模型中，癌癥發(fā)生發(fā)展的中后期，腫瘤局部微環(huán)境使巨噬細胞向具有免疫抑制能力的M2型分化，將Poly(I:C)和CpG- ODN聯(lián)合使用，可以逆轉(zhuǎn)由TAM引發(fā)的免疫抑制現(xiàn)象[13,14]。因此，可以通過PRR配體調(diào)節(jié)巨噬細胞的極化狀態(tài)，發(fā)揮抗腫瘤的作用。

2.2 自身免疫疾病 巨噬細胞的過度活化是造成機體自身免疫性疾病的重要誘因之一，M1/M2型巨噬細胞的相互轉(zhuǎn)換對炎癥相關(guān)的自身免疫性疾病的進程有很大的影響[15]。例如，巨噬細胞中NLRP3被內(nèi)源或外源性配體激活后，通過釋放IL- 1β和IL- 18等促炎因子，參與多種免疫代謝紊亂性疾病的進程，包括痛風、動脈粥樣硬化、炎癥性腸病等[16,17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞TLR2、TLR4活化后，M1型巨噬細胞占主導(dǎo)作用，其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在類風濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中起決定性促進作用[18]。PRR調(diào)控巨噬細胞極化在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中研究較少，然而已有研究發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞可通過MyD88依賴的TLR通路促進系統(tǒng)性紅斑狼瘡的進程[19]，這提示我們巨噬細胞有可能在多種TLR通路調(diào)控下，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)揮促進作用。

2.3 纖維化 產(chǎn)生纖維化的主要原因是機體組織細胞受到損傷后，炎癥導(dǎo)致組織內(nèi)實質(zhì)細胞發(fā)生壞死，細胞外基質(zhì)異常增多和過度沉積。在纖維化發(fā)生發(fā)展的過程中，M1、M2型巨噬細胞扮演著重要的角色。其中，M1型巨噬細胞主要通過產(chǎn)生活性氧、活性氮和相關(guān)蛋白激酶清除入侵的病原體，進而抑制纖維化；而M2型巨噬細胞既能分泌生長因子如TGF- β、PDGF等，作用于上皮細胞和成纖維細胞，促進Ⅰ型膠原和纖連蛋白的產(chǎn)生，也能促進Th2及Treg細胞對組織的修復(fù)。不僅如此，M2型巨噬細胞分泌的MMPs、TIMPs、CSF1、IGF- 1以及免疫調(diào)節(jié)分子如IL- 10、Arg- 1等，對纖維化的形成也有一定的促進作用[20]。目前，PRR與纖維化的報道主要集中在TLR4、TLR5、TLR7等的促進纖維化的進程，并且這一過程與巨噬細胞極化密切相關(guān)。但是，PRR分子如何通過調(diào)控巨噬細胞極化狀態(tài)進而抑制纖維化過程尚沒有文獻報道[21- 23]。

2.4 感染性疾病 不同極化方向的巨噬細胞在感染性疾病模型中的影響報道較多。有研究發(fā)現(xiàn)，感染柯薩奇病毒B3(CVB3)的雄性小鼠心肌巨噬細胞向M1型極化，此時若通過體外誘導(dǎo)增加小鼠心肌細胞中M2型巨噬細胞比例，可以下調(diào)局部炎性細胞因子，從而顯著緩解心肌炎癥狀。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在CVB3誘導(dǎo)的小鼠心肌炎模型中，沉默miRNA- 155可以增加M2型巨噬細胞的比例，而miRNA- 155的上游受TLR4調(diào)節(jié)[24]。另外，在結(jié)核桿菌感染的患者中，肺部巨噬細胞的極化也受PRR的調(diào)控。在早期及活動期結(jié)核患者體內(nèi)，肺部巨噬細胞亞型主要為M1型，提示M1型巨噬細胞有利于控制結(jié)核感染。在結(jié)核慢性過程中，結(jié)核病灶浸潤的巨噬細胞則呈現(xiàn)為M2型，通過抑制免疫應(yīng)答在一定程度上促進了結(jié)核的慢性感染。在這一過程中，TLR2、TLR9、NOD2參與并影響了巨噬細胞對結(jié)核桿菌的敏感性[15,25,26]。

2.5 脂肪代謝與胰島素抵抗 巨噬細胞在脂肪代謝與胰島素抵抗中的作用是近十年的研究熱點之一。肥胖被認為是一種慢性炎癥狀態(tài)，在脂肪組織中發(fā)現(xiàn)有巨噬細胞的浸潤。Lee[27]課題組發(fā)現(xiàn)，小鼠高脂飲食后，脂肪組織中會累積中性粒細胞及 M1型巨噬細胞，引起胰島素抵抗。此外，高脂飲食還可導(dǎo)致脂肪組織中巨噬細胞由M2型向M1型轉(zhuǎn)化[28]。通過對肥胖小鼠進行運動訓(xùn)練，大大降低小鼠的M1/M2巨噬細胞比率[29]，而這一過程或許與運動可以誘導(dǎo)產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素有關(guān)[30]。同時，由IL- 4誘導(dǎo)的M2巨噬細胞高表達PPARγ及PPARδ，而PPAR (Peroxisome proliferator- activated receptor)與脂類代謝、氧化反應(yīng)、改善胰島素抵抗等密切相關(guān)，說明脂肪組織中巨噬細胞極化可能受PPAR的調(diào)控[31]。除了肥胖癥及糖尿病患者外，在動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)患者斑塊組織中，也發(fā)現(xiàn)M1、M2兩種亞型巨噬細胞的浸潤。隨著AS的發(fā)展，斑塊組織內(nèi)巨噬細胞浸潤程度增高。在AS晚期，患者血漿中出現(xiàn)Th2型細胞因子，斑塊組織中M2型巨噬細胞比例上調(diào)，在這一過程中，甘露糖結(jié)合受體發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[32]。這些研究提示，脂肪組織中巨噬細胞的極化方向?qū)χ敬x及胰島素抵抗具有重要意義，模式識別受體可能參與該過程，但具體的作用機制尚不明確。靶向脂肪組織中巨噬細胞，誘導(dǎo)其向M2極化可能成為治療肥胖及胰島素抵抗的策略。

3 總結(jié)與展望

近年來PRR一直是天然免疫領(lǐng)域的熱點之一，新的PRR分子也在不斷被發(fā)現(xiàn)。在疾病的不同階段，PRR信號通路調(diào)控巨噬細胞極化是多方面的，這成為PRR激動劑在疾病治療研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化過程中面臨的嚴峻挑戰(zhàn)之一。TLR3、TLR4、TLR9等已經(jīng)成為臨床疾病治療的良好靶點，在抗腫瘤、抗感染方面表現(xiàn)出良好的治療潛力。例如，TLR4激動劑MPL(單磷酰脂質(zhì)A)已批準用于人乳頭瘤病毒、HBV等感染性疾病的預(yù)防；TLR9 激動劑CpG- ODN作為疫苗佐劑用于治療癌癥、感染性疾病及過敏性疾病現(xiàn)已進入臨床試驗階段；TLR3激動劑Poly(I:C)(聚肌胞)作為佐劑在抗病毒、抗腫瘤中有較好的應(yīng)用前景[33- 35]。然而，有觀察發(fā)現(xiàn)CpG- ODN等在動物模型中可誘發(fā)自身免疫疾病[36]，這一過程是否與巨噬細胞的極化有關(guān)尚不清楚。鑒于此，明確PRR信號通路對人體免疫細胞包括巨噬細胞極化的精細調(diào)控機制，將為PRR激動劑在腫瘤、自身免疫病及某些慢性感染疾病的精準化治療提供了新的切入點。

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[收稿2017- 01- 13 修回2017- 03- 02]

(編輯 倪 鵬)

10.3969/j.issn.1000- 484X.2017.08.029

①本文為國家自然科學(xué)基金(81373222，31200651)資助項目。

臧婭妮(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事免疫藥理與免疫治療方向的研究，E- mail:zynzyy@163.com。

及指導(dǎo)教師：張 建(1965年-)，女，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事免疫藥理與免疫治療學(xué)研究，E- mail:zhangj65@sdu.edu.cn。

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