劉俊芬 劉圣君 趙自剛 牛春雨

(河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所，河北 張家口 075000)

腎素-血管緊張素-醛固醇系統(tǒng)在腎病發(fā)病機(jī)制中的作用

劉俊芬 劉圣君 趙自剛 牛春雨

(河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所，河北 張家口 075000)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；腎病

多種原因?qū)е碌募?、慢性腎病嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量，尋找改善急、慢性腎病的預(yù)后、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間與提高患者生活質(zhì)量的措施，具有重要意義。腎素-血管緊張素-醛固酮(ALD)系統(tǒng)(RAAS)是人體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)水和鹽的代謝，維持血容量和血管張力，并調(diào)節(jié)心臟和腎臟功能，它廣泛存在于與循環(huán)系統(tǒng)相關(guān)的血管、心臟及中樞系統(tǒng)、腎臟、腎上腺等組織器官。研究表明，RAAS有兩條關(guān)鍵軸：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)-血管緊張素(Ang)Ⅱ-Ang Ⅱ-1型受體(AT1R)、ACE2-Ang(1～7)-Mas受體(MasR)，ACE2-Ang(1～7)-MasR作用軸被認(rèn)為是ACE-Ang Ⅱ-AT1R的反向調(diào)節(jié)軸〔1,2〕?，F(xiàn)有大量的確切證據(jù)表明，RAAS通過(guò)旁分泌及自分泌在急、慢性腎臟損傷的發(fā)病學(xué)中發(fā)揮著重要作用。

1 RAAS在慢性腎臟疾病發(fā)病機(jī)制中的作用

慢性腎臟疾病(CKD)在美國(guó)人群中患病率大約為11%；預(yù)計(jì)在未來(lái)十年，隨著糖尿病、肥胖癥和高血壓的患病率增加，CKD患病率將成指數(shù)增長(zhǎng)〔3〕；若不能對(duì)CKD進(jìn)行及時(shí)有效治療，患者最終將發(fā)展為終末期腎臟病(ESRD)，而必須依靠腎臟替代治療(RRT)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量與時(shí)間，也將給社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在腎臟病患者中，腎臟RAAS激活的特點(diǎn)是ACE表達(dá)升高，局部AngⅡ產(chǎn)生增加，加重健存腎單位損害〔4〕。因此，通過(guò)ACE抑制劑(ACEI)或AT1R拮抗劑阻斷AngⅡ的作用，是目前治療CKD的新策略〔5,6〕。

1.1 RAAS與糖尿病腎病(DN) 糖尿病及并發(fā)癥現(xiàn)已成為嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病，其患病率和致殘率不斷升高。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)至2030年，糖尿病患者數(shù)將達(dá)3.7億，其中約1/3患者將發(fā)展為DN。在西方發(fā)達(dá)國(guó)家中，DN是慢性腎功能衰竭(CRF)的首位病因；在我國(guó)，DN已成為CRF的第3位病因。研究報(bào)道，2002年美國(guó)糖尿病患者占新入ESRD進(jìn)行RRT患者的44%，較1990年增加162%〔7〕。因此，關(guān)注DN的防治對(duì)于CKD的治療具有重要意義。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)DN小鼠模型中，血漿及腎組織Ang Ⅱ和ACE水平顯著升高，而血漿及腎組織ACE2及Ang(1～7)水平明顯下降〔8〕；給予ACE2特異性抑制劑MLN-4760時(shí)，DN小鼠血肌酐、尿素水平升高，腎臟病理?yè)p傷更加嚴(yán)重；給予mrACE2或hrACE2，DN小鼠血肌酐、尿素水平顯著降低，且腎臟病理?yè)p傷減輕〔9〕。DN小鼠輸注Ang(1～7)，可降低Ang Ⅱ介導(dǎo)的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAPDH)氧化酶的活性，進(jìn)而減輕腎損傷〔10〕。這些研究表明，RAAS參與了DN的發(fā)生發(fā)展；ACE2-Ang(1～7)-MasR軸發(fā)揮正面調(diào)節(jié)作用，ACE-Ang Ⅱ-AT1R軸發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用?？梢?jiàn)，RAAS活性增強(qiáng)可能在DN的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

臨床研究表明，應(yīng)用ACEI可以顯著降低1型糖尿病合并顯性DN患者蛋白尿程度，進(jìn)而延緩腎損傷、降低進(jìn)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率；亦可預(yù)防合并高血壓但尿白蛋白正常的2型糖尿病患者出現(xiàn)微量白蛋白尿；此外，ACEI對(duì)早期DN患者具有心臟保護(hù)效應(yīng)。研究也發(fā)現(xiàn)，AngⅡ受體拮抗劑(ARBs)對(duì)合并有DN或微量白蛋白尿的2型糖尿病患者具有腎臟保護(hù)效應(yīng)，但不具有心臟保護(hù)效應(yīng)。也有研究證實(shí)了ALD拮抗劑和腎素抑制劑在單獨(dú)或與ACEI或ARBs聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的腎臟保護(hù)效應(yīng)。肖婧等〔11〕將大鼠左側(cè)腎臟切除、腹腔注射鏈脲菌60 mg/kg成糖尿病模型，利用螺內(nèi)酯(SPI，20 mg·kg-1·d-1)治療8 w，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與糖尿病組相比：SPI組尿蛋白量明顯降低，腎內(nèi)小動(dòng)脈內(nèi)徑明顯增大，內(nèi)膜增厚指數(shù)顯著減小，腎組織內(nèi)Ang-1 mRNA表達(dá)顯著下降，腎組織Ang-2 mRNA和蛋白表達(dá)均降低；這些結(jié)果表明SPI能有效地降低糖尿病大鼠的蛋白尿，并且抑制糖尿病時(shí)腎臟血管的重建，改善血管形態(tài)和減少血管新生。

1.2 RAAS與高血壓性腎小動(dòng)脈硬化 高血壓與腎臟損害密不可分，互為因果，互相促進(jìn)。一方面，腎臟通過(guò)實(shí)施泌尿功能、分泌前列腺素等體液因子調(diào)節(jié)血壓，一旦這種調(diào)節(jié)失衡將導(dǎo)致高血壓發(fā)生；另一方面，高血壓可引起腎小動(dòng)脈硬化，引起腎損害，因此，腎臟也是高血壓損害的靶器官之一。大量研究充分證明，高血壓是CKD最為重要的危險(xiǎn)因素之一〔12,13〕；也是CKD發(fā)展為ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔14〕。美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRD)的資料表明，高血壓是導(dǎo)致ESRD的第2位原因。不同地區(qū)因高血壓造成ESRD的患病率有所不同：美國(guó)最高(28.5%)，歐洲次之(13%)，日本最低(6%)，中國(guó)為7.1%〔15〕。

RAAS是機(jī)體維持體液容量平衡、鈉平衡和血壓穩(wěn)定的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在高血壓的發(fā)病學(xué)及高血壓導(dǎo)致腎小動(dòng)脈硬化的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。目前，RAAS成為高血壓臨床治療的靶點(diǎn)，包括ACE、AT1R、腎素和ALD受體，并且取得了可觀的療效。但是ACE抑制劑和ARBs并不能完全阻斷RAAS，因此，還需要使用ALD受體阻斷劑拮抗過(guò)量的ALD〔16〕。研究發(fā)現(xiàn)，使用腎素直接抑制劑——阿利吉侖，不但能阻斷腎素形成，并能抑制RAAS級(jí)聯(lián)反應(yīng)；阿利吉侖作用于RAAS的起始步驟達(dá)到降壓目的，其半衰期極長(zhǎng)，并且阿利吉侖對(duì)靶器官起到明顯的保護(hù)作用，可逆轉(zhuǎn)和延緩高血壓引起的心血管和腎臟損害〔17〕。李昌軍〔18〕對(duì)2001～2011年原發(fā)性高血壓的患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與未給予ACEI和ARB類降壓藥物的患者相比，給予ACEI和ARBs類藥物的患者，腎臟血流動(dòng)力學(xué)得到明顯改善，患者的尿蛋白水平、24 h尿白蛋白排泄率及微量蛋白尿都得到顯著改善，ESRD的發(fā)生率明顯下降。

1.3 RAAS與肥胖和代謝綜合征性腎病 流行病學(xué)研究表明，肥胖和代謝綜合征與CKD相關(guān)〔19〕。一項(xiàng)對(duì)加利福尼亞州北部320 252名醫(yī)療保險(xiǎn)參加者(15～35歲)進(jìn)行的一個(gè)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)〔20〕，ESRD發(fā)病率的升高與體重指數(shù)(BMI)增加呈正相關(guān)，并且不受年齡、性別和種族的影響。BMI正常(18.5～24.9)的人，ESRD發(fā)生率為1；BMI大于40，ESRD發(fā)生率為10.8?？梢?jiàn)，肥胖不單是CKD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，也是加速CKD發(fā)展為ESRD的危險(xiǎn)因素。Yang等〔21〕在一項(xiàng)有關(guān)代謝綜合征的抽樣調(diào)查與隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)代謝綜合征受試者增加42%；在BMI>27.5的個(gè)體中，有代謝綜合征者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)無(wú)代謝綜合征者增加2.2倍；在BMI<22.6或介于22.6～27.5之中的受試者中，有代謝綜合征者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)綜合征者增加3%或14%；存在代謝綜合征的問(wèn)題越多(血壓、血糖、血脂、腰圍)，發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)越大，說(shuō)明代謝綜合征與CKD在中國(guó)人群中的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。RAAS異?；罨浅搜趸瘧?yīng)激、環(huán)境因素、飲食因素導(dǎo)致肥胖和代謝綜合征性CKD的又一重要因素。交感神經(jīng)刺激、脂肪細(xì)胞因子增加和血流動(dòng)力學(xué)異常等因素引起RAAS激活，其生物活性成分Ang Ⅱ含量增加，直接導(dǎo)致肥胖，進(jìn)一步引起腎灌注量、腎小球?yàn)V過(guò)率、腎小球內(nèi)壓和濾過(guò)分?jǐn)?shù)升高，腎小球高灌注、高濾過(guò)和高內(nèi)壓的后果導(dǎo)致尿白蛋白排泄率增加及腎小球硬化的發(fā)生。缺乏MasR的小鼠腹部脂肪量增加，與脂肪組織血管緊張素原(AGT)表達(dá)升高有關(guān)〔22〕；AGT或AT2R缺乏的小鼠脂肪組織發(fā)育不良，在高脂飲食誘導(dǎo)后并不發(fā)生肥胖，AT1R缺乏的小鼠也不會(huì)出現(xiàn)由飲食因素導(dǎo)致的肥胖〔23〕；RAAS基因敲除小鼠有較高的代謝率〔24〕，使用RAAS拮抗劑可降低脂肪量〔25〕，從而減少肥胖發(fā)生〔26,27〕。這些研究均表明RAAS具有調(diào)節(jié)脂肪組織發(fā)育的作用。 同樣，代謝綜合征患者也普遍存在著RAAS的激活。代謝綜合征時(shí)交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)， RAAS亢進(jìn)，因而既引發(fā)高血壓也促進(jìn)了腎功能損害，加之由于內(nèi)臟脂肪蓄積導(dǎo)致的脂聯(lián)素水平低下，也可引起腎功能損害；另外也有通過(guò)給予RAAS抑制劑減少尿蛋白的報(bào)道〔28〕；因此，RAAS在代謝綜合征參與了腎損害的過(guò)程中發(fā)揮一定的作用。

1.4 RAAS與慢性腎小球腎炎 近年來(lái)，慢性腎小球腎炎發(fā)病率有明顯增高的趨勢(shì)，是引起ESRD的首位病因。一項(xiàng)112例2期、3期慢性腎小球腎炎患者的臨床觀察顯示，血漿ALD水平升高，且與腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)呈負(fù)相關(guān)〔29〕，提示ALD參與腎臟疾病發(fā)展。也有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腎臟局部RAAS的節(jié)律也發(fā)生改變，腎組織腎素活性的谷、峰值出現(xiàn)的時(shí)間與血漿腎素活性相反；血漿Ang Ⅱ峰值時(shí)間在授時(shí)因子時(shí)間(ZT)20時(shí)，對(duì)照組在ZT16時(shí)，但兩組腎臟中Ang Ⅱ峰值時(shí)間則都在ZT4時(shí)〔30〕。因此，RAAS抑制劑已經(jīng)應(yīng)用于慢性腎小球腎炎導(dǎo)致CKD患者的臨床治療。但是，由于目前開(kāi)發(fā)的ALD受體阻斷劑因?yàn)榭梢耘c雌激素受體同時(shí)結(jié)合，出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)；因此，ALD受體拮抗劑應(yīng)用于臨床還有很長(zhǎng)的路需要走。

此外，在慢性腎衰竭尿毒癥期患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有顯著升高的硫酸吲哚酚(IS)，IS是腎臟纖維化最關(guān)鍵的毒素之一，與腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化、腎小管損傷等均呈明顯正相關(guān)，通過(guò)普通透析及高通量透析膜都不能清除此類物質(zhì)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察也發(fā)現(xiàn)，尿毒癥大鼠腎臟的MasR表達(dá)下降，其機(jī)制是IS在近端腎小管細(xì)胞內(nèi)通過(guò)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3/芳香族化合物受體/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(OAT3/AhR/Stat3)通路下調(diào)MasR表達(dá)實(shí)現(xiàn)的〔31〕。

2 RAAS在急性腎損傷(AKI)發(fā)病機(jī)制中的作用

AKI是臨床腎臟病中最具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題，也是醫(yī)院臨床工作中最常見(jiàn)的腎臟疾病，以泌尿功能急劇降低、從而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂的綜合征，常見(jiàn)病因涉及腎缺血與腎毒物兩大方面。研究表明，RAAS在AKI的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

2.1 RAAS與造影劑腎病 隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)展，造影劑在臨床診斷中大量使用，但在臨床實(shí)踐中，發(fā)生了造影劑誘導(dǎo)的AKI(CI-AKI)，又名造影劑腎病。CI-AKI的發(fā)病原因主要是應(yīng)用造影劑的放射性診療過(guò)程，其中最主要的就是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)。CI-AKI可增加敗血癥、出血、呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，病死率高達(dá)35%，兩年生存率僅為18%。因此，對(duì)于CI-AKI的預(yù)防、診斷、治療，成為AKI的一個(gè)重點(diǎn)內(nèi)容。

Caldicott等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)，RAAS在造影劑導(dǎo)致的腎血管收縮、引起腎缺血過(guò)程中起主要作用。造影劑進(jìn)入體內(nèi)后，通過(guò)激活RAAS、增加內(nèi)皮素(ET)-1及活性氧(ROS)等物質(zhì)，導(dǎo)致腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)而導(dǎo)致CI-AKI〔33,34〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，腎素、AngⅡ和ET-1是導(dǎo)致腎血管收縮的潛在介質(zhì)，是引起CI-AKI的主要機(jī)制〔33,34〕。RAAS，尤其是Ang Ⅱ通過(guò)AT1R、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體、Smad及內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)直接導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致血管收縮及重構(gòu)，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞因子、黏附分子及其他纖維蛋白生長(zhǎng)因子上調(diào)，導(dǎo)致AKI〔35〕。由于ACEIs擴(kuò)張出球小動(dòng)脈作用強(qiáng)于對(duì)入球小動(dòng)脈的作用，故能夠降低腎小球?yàn)V過(guò)分?jǐn)?shù)，增加腎髓質(zhì)血漿流量，減輕腎缺血程度；AT2R抑制劑能夠降低血管收縮及ROS產(chǎn)生，增加NO合成及其生物學(xué)活性，故可以增加腎臟的血液灌注量〔36〕；一項(xiàng)對(duì)7 230例接受PCI治療的患者進(jìn)行的大規(guī)模前瞻性研究顯示，應(yīng)用ACEIs能夠使GFR>60 ml/min患者CI-AKI發(fā)生率降低39%〔37〕?？梢?jiàn)，RAAS抑制劑可有效降低CI-AKI的發(fā)生率。但相關(guān)研究，還需要進(jìn)一步深入。

2.2 RAAS與缺血再灌注性AKI 由于腎臟具有豐富RAAS，故常為機(jī)體缺血后發(fā)生缺血性損傷的首要器官；不恰當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇帶來(lái)的缺血再灌注(I/R)，常導(dǎo)致I/R性AKI，如果得不到及時(shí)救治，可導(dǎo)致AKI進(jìn)一步加重，也可發(fā)展為CKD〔38〕。在I/R損傷的大鼠模型中，腎組織Ang Ⅱ水平升高，說(shuō)明存在RAAS的激活;阻斷Ang Ⅱ可以減輕I/R引起的AKI〔39〕。這些研究提供了Ang Ⅱ介導(dǎo)了某些形式的AKI的證據(jù)。

Fang等〔40〕應(yīng)用野生型(WT)和ACE2基因敲除(ACE2 KO)的8 w齡的C57BL/6J雄性小鼠，用小血管夾結(jié)扎雙側(cè)腎動(dòng)脈25 min恢復(fù)再通的方法建立腎臟I/R模型，術(shù)后48 h發(fā)現(xiàn)，WT小鼠相比ACE2 KO小鼠的促炎細(xì)胞因子水平、細(xì)胞凋亡數(shù)量和氧化應(yīng)激程度、Ang Ⅱ水平都顯著降低，盡管兩組間的腎體比值、腎小管損傷評(píng)分值、血漿尿素和肌酐水平?jīng)]有顯著差異，但它們的腎體比值、腎小管損傷評(píng)分值均明顯升高；這些數(shù)據(jù)首次證明升高的Ang Ⅱ濃度在AKI中發(fā)揮了作用，ACE2對(duì)AKI具有潛在的保護(hù)作用。Lopez-Ruiz等〔41〕通過(guò)雌激素受體誘導(dǎo)Ang(1～7)表達(dá)增高，減輕I/R引起的AKI；Ang(1～7)濃度可影響AngⅡ?qū)ε囵B(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞的損傷作用〔42,43〕。這些研究結(jié)果均表明，RAAS在I/R導(dǎo)致的AKI中具有重要作用，以RAAS為治療靶點(diǎn)，可有效防治AKI。

2.3 RAAS與膿毒癥性AKI 研究表明，膿毒癥時(shí)，RAAS激活，其中發(fā)揮關(guān)鍵作用的是Ang Ⅱ，其水平與膿毒癥時(shí)器官衰竭死亡率密切相關(guān)。既往研究觀察到在膿毒癥和AKI患者均存在Ang Ⅱ表達(dá)升高，且其與患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)〔44〕；賴添順等〔45〕通過(guò)盲腸結(jié)扎穿孔所致膿毒癥大鼠腎損傷的研究顯示膿毒癥動(dòng)物血Ang Ⅱ水平也明顯升高，這提示Ang Ⅱ在膿毒癥及導(dǎo)致的其他臟器功能障礙的發(fā)病過(guò)程中起著一定的作用。也有研究表明，使用RAAS拮抗劑可降低內(nèi)皮損傷，從而減輕器官衰竭程度、降低死亡率〔46〕。可見(jiàn)，Ang Ⅱ可能與膿毒癥所致的AKI乃至多臟器功能障礙有關(guān)。然而，RAAS拮抗劑的給藥時(shí)機(jī)及其作用機(jī)制尚未完全闡明。

綜上，RAAS活化在多種原因?qū)е翪KD、AKI的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，以RAAS為靶點(diǎn)，選用多種RAAS抑制劑，在不同程度上可減輕急、慢性腎功能障礙與結(jié)構(gòu)損傷，這為臨床腎臟病的防治具有重要的啟示作用。相信，隨著人們對(duì)RAAS與腎病關(guān)系認(rèn)識(shí)的逐步深入，對(duì)RAAS新型抑制劑的研發(fā)，均將為多種原因?qū)е录薄⒙阅I病的防治帶來(lái)了新的希望。

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〔2016-07-08修回〕

(編輯 滕欣航)

河北省自然科學(xué)基金(No.H2017405017)

趙自剛(1974-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事創(chuàng)傷休克研究。 牛春雨(1967-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事創(chuàng)傷休克研究。

劉俊芬(1987-)，女，碩士，主要從事創(chuàng)傷休克及腎病治療研究。

R363.2；R256.5

A

1005-9202(2017)09-2327-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.114